PRESCRIPCIÓN BASADA EN LA EVIDENCIA Y LA PRESENCIA DE LOS PRODUCTOS “MILAGRO”

LAS CIENCIAS EN LA UNAMTERCER SIMPOSIUM

CONFERENCIA MAGISTRALFACULTAD DE MEDICINA DE LA UNAM, MIÉRCOLES 19 DE ENERO DE 2011

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

EVIDENCE-BASED MEDICINE

– COCHRANE A, 1972Cochcrane controlled trials register, 1974

– WENNBERG JE, 1973Small area variation in health care delivery. Sci Am 1973;182:1102

– EDDY DM, 1982 The quality of medical evidence: implications for quality of care. Health Aff 1988;7:19

– EVIDENCE-BASED MEDICINE WORKING GROUP, 1992

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA (PRUEBAS)

Guyatt G. Evidence based medicine. New approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992; 268: 2420

– UN “NUEVO” PARADIGMA EN LA ENSEÑANZA Y EN LA PRÁCTICA DE LA MEDICINA

– LA ACTIVIDAD MÉDICA COTIDIANA DEBE FUNDAMENTARSE EN DATOS CIENTÍFICOS Y NO EN SUPOSICIONES O EN CREENCIAS

– LAS DECISIONES CLÍNICAS DEBEN TENER COMO FUNDAMENTO LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS ???

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

MÉTODO Y PROCESO PARA LA TOMA DE DECISIONES CLÍNICAS:

– FORMULACIÓN DE UNA PREGUNTA

– BÚSQUEDA, HALLAZGO, EVALUACIÓN, E INTERPRETACIÓN DE LA INFORMACIÓN BIOMÉDICA PERTINENTE

– LA INFORMACIÓN CIENTÍFICA COMO FUNDAMENTO DE LAS DECISIONES MÉDICAS ????

Guyatt G, 1992

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

CONCEPTO QUE IMPLICA LA INTEGRACIÓN DEL “EXPERTIS” CLÍNICO INDIVIDUAL CON LA MEJOR EVIDENCIA DERIVADA DE LA INVESTIGACIÓN SISTEMÁTICA

SIEMPRE QUE SEA POSIBLE, LA SELECCIÓN DE LA PRUEBA DIAGNÓSTICA, LA MEDIDA PREVENTIVA Y EL TRATAMIENTO DEBEN ESTAR BASADOS EN LA MEJOR EVIDENCIA DISPONIBLE

Sackett DL, 1996

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

CON RELACIÓN A LA TERAPÉUTICA

– IMPLICA QUE LA PRESCRIPCIÓN DEBE ESTAR RESPALDADA POR LAS FUENTES DE INFORMACIÓN MÁS SERIAS Y PRESTIGIADAS; NO EN SUPOSICIONES, CREENCIAS, O ANÉCDOTAS

– CONCEPTO: PRESCRIPCIÓN BASADA EN LA EVIDENCIA √(CIENTÍFICA)

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

PRESCRIPCIÓN BASADA EN LA EVIDENCIA

– CONCEPTO QUE PRETENDE:

MEJORAR LA CALIDAD DE LA PRESCRIPCIÓN

FAVORECER EL USO DE LOS TRATAMIENTOS BIEN PROBADOS

LA EVALUACIÓN FORMAL DE LOS TRATAMIENTOS CUANDO HAY UN GRADO RAZONABLE DE INCERTIDUMBRE ACERCA DE SUS MÉRITOS

ELIMINAR LOS TRATAMIENTOS INEFECTIVOS O PELIGROSOS

PRESCRIPCIÓN BASADA EN LA EVIDENCIA

¿CUÁL ES LA EVIDENCIA QUE FUNDAMENTA EL USO DE SUBSTANCIAS QUÍMICAS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES?

ORIGEN DE LA EVIDENCIA

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS

– *COMPLEJO

– *MUY PROLONGADO 5 A 10 AÑOS

– *MUY COSTOSO $ 800,000,000.00 US

*Sólo aplica a producto innovadores

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ECA)

CAPTOPRIL INNOVADOR– BENAZEPRIL– CILAZAPRIL– ENALAPRIL– ENALAPRILAT– FOSINOPRIL– IMIDAPRIL– LISINOPRIL– MOEXIPRIL– PERINDOPRIL– QUINAPRIL– RAMIPRIL– ESPIRAPRIL– TRANDOLAPRIL

Costo de tratamiento por día: Innovador: $Análogos: $$-$$$

ORIGEN DE LA EVIDENCIA

PROCESO DE DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS

– IMPLICA:

INVESTIGACIÓN QUÍMICA

INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA

INVESTIGACIÓN CLÍNICA

1. INVESTIGACIÓN QUÍMICA

– SÍNTESIS DE ESTRUCTURAS QUÍMICAS ORIGINALES

– MODIFICACIÓN DE MOLÉCULAS CONOCIDAS √

– SÍNTESIS DE MOLÉCULAS SEMEJANTES A LOS PRODUCTOS ENDÓGENOS

– PRODUCTOS NATURALES

2. FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA

OBJETIVOS:

– IDENTIFICACIÓN DE LOS EFECTOS PRODUCIDOS POR UNA MOLÉCULA EN ANIMALES DE LABORATORIO

– CARACTERIZACIÓN DE SUS EFECTOS BIOLÓGICOS POTENCIALMENTE ÚTILES EN LA TERAPÉUTICA

– DETERMINACIÓN DE SUS EFECTOS TÓXICOS

– ESTIMACIÓN DEL RIESGO POTENCIAL DE SU USO CLÍNICO

FASES DE LA FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA

CERNIMIENTO CONFIRMACIÓN DE ACTIVIDAD BIOLÓGICABIOENSAYOEFECTOS BIOLÓGICOS GENERALESFARMACOCINÉTICAESTUDIOS ESPECIALIZADOSTOXICOLOGÍA AGUDA, SUBAGUDA, CRÓNICA_________________________________________________________

Animales de laboratorio:ratón, rata, cobayo, gato, perro, primates

Modelos experimentales de diversas patologías:dolor, hipertensión arterial, diabetes mellitus, etc.

MODELOS EXPERIMENTALES

ANIMAL ÍNTEGRO

ÓRGANO AISLADO

FRAGMENTOS DE TEJIDO

D amour et al., 1941

Rodríguez et al., 1968López-Muñoz et al., 1993

Renny et al.,1987

Rodríguez et al., 1986

ESTUDIOS DE TOXICIDAD. REGLAMENTARIOS

TOXICIDAD AGUDA– EFECTOS ADVERSOS QUE SE PRESENTAN DESPUÉS DE LA

ADMINISTRACIÓN DEL FÁRMACO (UNA O VARIAS VECES EN 24 HORAS)

TOXICIDAD SUBAGUDA– EFECTOS ADVERSOS QUE SE PRESENTAN DESPUÉS DE LA

ADMINISTRACIÓN REPETIDA (VARIOS DÍAS HASTA UN MÁXIMO DE TRES MESES) DE UN FÁRMACO

TOXICIDAD CRÓNICA– EFECTOS ADVERSOS QUE SE PRESENTAN DESPUÉS DE LA

ADMINISTRACIÓN REPETIDA (SUPERIOR A TRES MESES) DE UN FÁRMACO

ESTUDIOS DE TOXICIDAD. ESPECIALES

TERATOGÉNICOS– ESTUDIO DE LOS EFECTOS PRODUCIDOS POR UN FÁRMACO

SOBRE UN ORGANISMO EN DESARROLLO (PERIODO EMBRIONARIO)

MUTAGÉNICOS– ESTUDIO DE LOS RIESGOS POTENCIALES DE LAS

SUBSTANCIAS QUE INTERACTÚAN CON LOS ÁCIDOS NUCLÉICOS (ALTERACIONES GENÉTICAS)

INMUNOLÓGICOS– ESTUDIOS DE LOS EFECTOS DEL FÁRMACO SOBRE EL SISTEMA

INMUNE

AUTORIZACIÓN PARA ESTUDIOS EN SERES HUMANOS

RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y SOLICITUD (IND)

REVISIÓN, ANÁLISIS Y DICTAMEN DE EXPERTOS

SÓLO SE AUTORIZAN LAS SUBSTANCIAS QUÍMICAS QUE EN LOS ANIMALES DE LABORATORIO MOSTRARON ALGÚN EFECTO POTENCIALMENTE ÚTIL EN LA TERAPÉUTICA Y QUE NO MOSTRARON EFECTOS POTENCIALMENTE DAÑINOS PARA EL HOMBRE

3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

JUSTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA

EXTRAPOLACIÓN LIMITADA DE LOS ESTUDIOS PRECLÍNICOS

NECESIDAD DE MEDICAMENTOS MÁS EFICACES Y SEGUROS

ESTUDIOS MÁS PRECISOS SOBRE EFICACIA Y TOXICIDAD DE LOS MEDICAMENTOS (TRATAMIENTOS) DISPONIBLES

3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

OBJETIVOS:

– DETERMINAR LA SUSCEPTIBILIDAD (TOLERANCIA) DE LOS SERES HUMANOS A UN NUEVO FÁRMACO

– IDENTIFICAR LOS EFECTOS BIOLÓGICOS POTENCIALMENTE ÚTILES EN LA TERAPÉUTICA

– VALIDAR EL USO DE UN NUEVO FÁRMACO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ESPECÍFICAS

– ESTABLECER SU ÍNDICE TERAPÉUTICO

3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

ETAPAS

– FASE I

– FASE II

– FASE III

– FASE IV

3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA. ESTUDIOS DE FASE I

PARTICIPANTES– VOLUNTARIOS SANOS

PROPÓSITOS– IDENTIFICAR LOS EFECTOS QUE PRODUCE UNA NUEVA

MOLÉCULA EN LA ESPECIE HUMANA– DETERMINAR LA SUSCEPTIBILIDAD DE LOS SERES HUMANOS AL

FÁRMACO– OBTENER INFORMACIÓN ÚTIL SOBRE LA FARMACOCINÉTICA DEL

FÁRMACO EN ESTUDIO

PROCEDIMIENTOS– ENSAYO ABIERTO

3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA. ESTUDIOS DE FASE II

PARTICIPANTES– PACIENTES CON EL PADECIMIENTO PARA EL CUAL FUE

DESARROLLADO EL FÁRMACO

PROPÓSITOS– EVALUAR POR PRIMERA VEZ EN ENFERMOS LA EFICACIA Y

SEGURIDAD DEL NUEVO FÁRMACO– ENCONTRAR LA DOSIS Y EL ESQUEMA TERAPÉUTICO

APROPIADOS

PROCEDIMIENTOS– ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO (DISEÑO EXPERIMENTAL)– VARIOS NIVELES DE DOSIS EN DIFERENTES GRUPOS DE

PACIENTES

3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA. ESTUDIOS DE FASE III

PARTICIPANTES– PACIENTES CON EL PADECIMIENTO PARA EL CUAL FUE

DESARROLLADO EL NUEVO FÁRMACO

PROPÓSITOS– CONFIRMAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD OBSERVADAS EN LA

FASE II– ESTABLECER LA EFICACIA Y SEGURIDAD RELATIVAS– ENCONTRAR LOS ESQUEMAS ÓPTIMOS DE DOSIFICACIÓN

PROCEDIMIENTOS– ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO (DISEÑO EXPERIMENTAL)– MULTICÉNTRICO

AUTORIZACIÓN PARA PRODUCCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y SU USO MÉDICO

RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS

REVISIÓN, ANÁLISIS Y DICTAMEN DE EXPERTOS

SÓLO SE AUTORIZAN LOS PRODUCTOS QUE EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS MOSTRARON EFICACIA Y SEGURIDAD ACEPTABLES

EVIDENCIA DISPONIBLE

ARTÍCULOS ORIGINALES EN REVISTAS ESPECIALIZADAS

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

META-ANÁLISIS

LIBROS

BANCOS DE INFORMACIÓN

CAPTOPRIL. EVIDENCIA

Brunner, HP et al. Long-term treatment of hypertension in man by an orally active angiotensin-converting enzyme inhibitor. Ann Intern Med 1979;90:19-23

– TOTAL: 11,876ANIMALES: 4,841HUMANOS: 7,035

1-18 AÑOS (10%) 19-44 AÑOS (40%)> 65 AÑOS (29%)

– TEMAS DE ESTUDIO:EFICACIATOXICOLOGÍAFARMACOCINÉTICAMECANISMO DE ACCIÓNINTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

NAPROXENO. EVIDENCIA

Roszkowski, AP et al. Anti-inflammatory and analgetic properties of d-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid (naproxen). J Pharmacol Exp Ther. 1971;179:114

– TOTAL: 4,590ANIMALES: 1,027HUMANOS: 3,064

1-18 AÑOS (16%)18-65 AÑOS (40%) > 65 AÑOS (26%)

– TEMAS DE ESTUDIO:EFICACIATOXICOLOGÍAFARMACOCINÉTICAMECANISMO DE ACCIÓNINTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

OMEPRAZOL. EVIDENCIA

Fellenius E, et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (H+ + K+)ATPase. Nature 1981;12:159

– TOTAL: 9,255ANIMALES: 1681HUMANOS: 7508

1-18 AÑOS (14%)19-44 AÑOS (45%)> 65 AÑOS (30%)

– TEMAS DE ESTUDIO:EFICACIATOXICOLOGÍAFARMACOCINÉTICAMECANISMO DE ACCIÓNINTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

PRODUCTOS “MILAGRO”

PRODUCTOS “MILAGROSOS”

PRODUCTOS “FRONTERA”

PRODUCTOS MILAGRO

¿SU AUTORIZACIÓN DEPENDE DE UNA EVIDENCIA EQUIVALENTE?

¿DÓNDE ESTÁN DE LAS PRUEBAS DE EFICACIA Y SEGURIDAD?

¿DÓNDE ESTÁ LA EVIDENCIA QUE FUNDAMENTA SU USO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS?

¿QUIÉN LOS PRODUCE? ¿TIENEN CONTROL DE CALIDAD?

¿QUÉ SE REQUIERE PARA SU AUTORIZACIÓN? ¿CÓMO SE REGULA SU PROMOCIÓN?

¿REQUIEREN DE FARMACOVIGILANCIA?

¿CUÁLES SON LOS RIESGOS DE LA POBLACIÓN QUE LOS CONSUME?

¿CUÁL ES EL DAÑO A LA MEDICINA GENERAL Y LA ESPECIALIZADA?

¿CUÁL ES EL PAPEL DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA Y DE LAS INSTITUCIONES EDUCATIVAS EN ESTE FENÓMENO?

LOS PRODUCTOS “MILAGRO”

Se caracterizan por exaltar, en su publicidad, una o varias cualidades terapéuticas, preventivas, rehabilitatorias o curativas, que van desde cuestiones estéticas hasta solución de problemas graves de salud.

Se elaboran a base de plantas o sustancias de origen natural o sintético, o son preparados con diversos nutrientes; se presentan en pastillas, soluciones, geles, cremas, parches, inyecciones, jabones, bebidas, etc.

FDA

NDA : NEW DRUG APPLICATION, PRESENTADA Y, LUEGO, APROBADA

IND: INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION

3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES EN LA INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA EN SERES HUMANOS

– PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA Y LIBERTAD DE ABANDONAR EL ESTUDIO

– DEBEN BASARSE EN LA EFICACIA Y SEGURIDAD PRECLÍNICA

– DEBE EVITARSE TODO DAÑO INNECESARIO O GRAVE

– ASEGURAR PROTECCIÓN INTEGRA AL VOLUNTARIO

– EL ESTUDIO DEBE LLEVARSE A CABO SÓLO POR PERSONAL CIENTÍFICA Y MORALMENTE CAPACITADO

– CONSENTIMIENTO INFORMADO

FARMACOLOGÍA CLÍNICA. ESTUDIOS DE FASE IV

CUANDO LOS RESULTADOS DE LA FASE III SON SATISFACTORIOS, LAS OFICINAS DEL GOBIERNO (FDA) APRUEBAN LA VENTA Y USO DEL NUEVO FÁRMACO

– UNA VEZ QUE EL NUEVO FÁRMACO ESTÁ DISPONIBLE EN EL MERCADO, LOS ESTUDIOS DE FASE IV SE REFIEREN A LA REVISIÓN Y ANÁLISIS DE LOS REPORTES DE REACCIONES ADVERSAS (FARMACOVIGILANCIA)

– AQUI TAMBIÉN SE INCLUYEN LOS ESTUDIOS DE CARÁCTER CONFIRMATORIO Y PROMOCIONAL

FARMACOLOGÍA CLÍNICA. DISEÑO EXPERIMENTAL

ESTUDIO ABIERTO– LOS VOLUNTARIOS Y EL PERSONAL MÉDICO CONOCEN EL

TRATAMIENTO APLICADO. ENSAYOS NO CONTROLADOS

ESTUDIO CIEGO– LOS VOLUNTARIOS DESCONOCEN EL TRATAMIENTO

APLICADO

ESTUDIO DOBLE CIEGO– LOS VOLUNTARIOS Y EL PERSONAL MÉDICO QUE

PARTICIPA EN EL ESTUDIO DESCONOCEN EL TRATAMIENTO APLICADO

ESTUDIO TRIPLE CIEGO– LOS VOLUNTARIOS, EL PERSONAL MÉDICO Y EL

EVALUADOR DEL ESTUDIO DESCONOCEN EN TRATAMIENTO APLICADO

FARMACOLOGÍA CLÍNICA. DISEÑO EXPERIMENTAL

PLACEBO– SUBSTANCIA INERTE QUE SE UTILIZA EN LOS ESTUDIOS

CLÍNICOS CONTROLADOS

EFECTO PLACEBO– ALIVIO DE UN SÍNTOMA O DE UNA ENFERMEDAD

LOGRADO POR UN PRODUCTO QUE CARECE DE ACTIVIDAD ESPECÍFICA PARA LA CONDICIÓN BAJO TRATAMIENTO

FARMACOLOGÍA CLÍNICA. DISEÑO EXPERIMENTAL

RAZONES PARA EL EMPLEO DE ESTUDIOS CIEGOS– EVITAR QUE EL PERSONAL QUE PARTICIPA EN EL

ESTUDIO IDENTIFIQUE EL FÁRMACO Y/O EL PLACEBO

– EVITAR PREJUICIOS DEL VOLUNTARIO, Y/O DEL PERSONAL MÉDICO, Y/O DEL EVALUADOR SOBRE LOS RESULTADOS

– COMPARAR OBJETIVAMENTE LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN LOS DISTINTOS GRUPOS INCLUIDOS EN LA INVESTIGACIÓN

– DERIVAR CONCLUSIONES VÁLIDAS ACERCA DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DEL FÁRMACO EN ESTUDIO

CERNIMIENTO

CONFIRMACIÓN DE ACTIVIDAD TOXICOLOGÍA AGUDA

BIOENSAYO TOXICOLOGÍA SUBAGUDA

EFECTOS BIOLÓGICOS GENERALES

FARMACOCINÉTICA

ESTUDIOS ESPECIALES TOXICOLOGÍA CRÓNICA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

FASES DE LA FARMACOLOGIA PRECLÍNICA

CUADRO 3. GRUPOS DE MEDICAMENTOS QUE APARECIERON EN LA SEGUNDA MITAD DEL SIGLO XX

ANSIOLITICOSANTIDEPRESIVOSANTIEPILÉPTICOS (ÁCIDO VALPROICO, CARBAMAZEPINA) ANTIHIPERTENSIVOS

1. VOLUMEN DE INFORMACIÓN

INFORMACIÓN VASTA, EN CONTÍNUO CRECIMIENTO, Y MUYCOMPLEJA

– PUBLICACIONES EN REVISTAS ESPECIALIZADAS (12, 500/MES)

– EL GOODMAN Y GILMAN

PRIMERA EDICIÓN (1941)– NÚMERO DE PÁGINAS: 1,383– NÚMERO DE MEDICAMENTOS: 461– PESO: 1.9 Kg

ONCEAVA EDICIÓN (2007)– NÚMERO DE PÁGINAS: 2,021– NÚMERO DE MEDICAMENTOS: 1,347 – PESO: 3.7 Kg

OSELTAMIVIR. EVIDENCIA

Mendel DB et al. Oral administration of a prodrug of the influenza virus neuramidase inhibitor GS 4071 protects mice and ferrets against influenza infection. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:640-6

Hayden FG, et al., Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized controlled trials for prevention and treatment. JAMA 1999; 282:1240-6

– TOTAL: 1,677ANIMALES 397HUMANOS: 1,270

1-18 AÑOS (32%)19-44 AÑOS (27%)> 65 AÑOS (14%)

– TEMASTOXICOLOGÍAFARMACOCINÉTICAMECANISMO DE ACCIÓNINTERACCIONESMETAANALISIS

NÚMERO DE MEDICAMENTOS REGISTRADOS (1900-2000)

20 40 6000

0

1

2

3

4

5

6

7

2000

5995

100

AÑO

NÚ

MER

O X

1,0

00

REEKIE AND WEBER, 1979

FDA Approved New Molecular Entities

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

0

10

20

30

40

50

60

Source: FDA

Year

Num

ber