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La visión de un bioquímico: Dinámica de los virus, desde el
individuo infectado a la epidemia
Esteban Domingo
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”(CSIC-UAM),
Cantoblanco (Madrid)
[email protected]
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades
Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona
Centro de Astrobiología (CSIC-INTA),Torrejón de Ardoz
(Madrid)
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¿Qué son los virus?
Partículas infecciosas transmisibles compuestas por una o más
moléculas de ácido nucleico (el material genético), rodeadas de
proteína y a veces, además, de lípidos y azúcaresSolamente se
multiplican dentro de una célulaTienen dos de las propiedades
características de la vida: replicación y capacidad de evolución.
Las otras son metabolismo y compartimentación
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RV
Ebola
20 nm
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Domingo, E. Virus as Populations, 2nd ed. Elsevier, 2020
An infected organism may contain 1010 to 1012
infectiousparticles at any given time
108 virus particles in 1 ml sea water
1031 – 1032 virus particles in the biosphere (200 million tons
of C)
10 times more virus particles than cells
1023 infections per second; 1-10 min to copy a viral genome
Virus diversity and abundance
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CELL INTERIOR
VIRUSGENOME
REPLICATION
VIRUS GENEEXPRESSION
PROGENYGENOMES
VIRUSSTRUCTURAL
PROTEINS
INFECTINGVIRUS
ASSEMBLY
RELEASEOF GENOME
RECEPTORS,CORECEPTORS
PROGENYVIRUS
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CONSENSUS
MUTANTSPECTRUM
**
* ** *
** *
**
*
* **
* *
**
*
*
*
*
* ** *
~10-4 mut / nt copied
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A seemingly randomdistribution of genomesmay hide
subpopulationsdiscernible bybioinformaticprocedures
[partitionanalysis of quasispecies(PAQ); quasispeciesevolution,
network-basedtransmision inference(QUENTIN)]
Baccam et al. Bioinformatics 17: 16-22, 2001Skums et al.
Bioinformatics 34:163-170, 2018
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Page and Nowak, J.Theor. Biol. 219:93-98,2002Domingo and
Schuster, Curr. Top. Mcrobiol. Immunol. Vol. 392, 2016
Emphasis inmutation
Error Threshold
No mutationinvolved
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El tratamiento matemático de las infecciones víricas tiene dos
niveles principales:
Infección individual con énfasis en mutación
Transmisión y expansión epidémica, con participación de
parámetros poblacionales
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Intra-host heterogeneity
Experimental evolution
Molecular cloning-Sanger sequencing20-100 seq. per genomic
región
Deep sequencing10,000-50,000 seq. per genomic region
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Cell culture system: Jc1 (J6, JFH-1 chimera, genotype
2a)-Huh-7.5 (human hepatoma cell line)
Long-term HCV evolution in a constant environment
p0 p1 p2…
1 passage ~ 3-4 days
C GlucNS2 NS3 4A 4B 5A 5BHCVcc (Genotype 2a)
E1 p7E25’UTR 3’UTR
GDDJ6 JFH-1GNN (Control -) GNN
From Charles Rice
… … … p15 p30 p45 … p60 … p80 … p100
HCVcc p0
… … … p15 p30 p45
… p60 … p80 … p100GNN p0
… … … …
… … … …
p125 p150 p175 p200
p125 p150 p175 p200
HCVcc GNN
105
104
103
102
10
106
107108
… … … p15 p30 p45 … p60 … p80 … p100
HCVcc
0 10 20 30 40 50 60 70 9080 100
p0
… … … p15 p30 p45
… p60 … p80 … p100GNN p0
Vira
l tite
r (TC
ID50
/ml)
110 120 130 140 150 160 170 190180 200
… … … …
… … … …
p125 p150 p175 p200
p125 p150 p175 p200
Passage number
Fitness gain
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HCV adapted to the cellular environment
Moreno et al. J. Virol. 91(10): e02505-16, 2017
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Moreno et al. J. Virol. 91(10): e02505-16, 2017
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Quasispecies theory emphasizes that any possible equilibriumis
metastable because it is continuously perturbed bymutational input.
The mutant distribution itself is part of theenvironment, and it
changes constantly. This molecularmechanism renders evolution
unpredictable, it precludes studyof viruses in the absence of
selection, and it provides apermanent level of heterogeneity. The
mechanisms to maintaininternal instability may have evolved to
ensure preparedness toconfront environmental changesThese results
reinforce the need to apply multi-epitopicvaccines and broad
(combined) antiviral treatments, in linewith Paul Ehrlich (1913)
and David Ho (1995): “Hit early andhard”
INTERPRETATION OF ABSENCEOF POPULATION EQUILIBRIUM
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High mutation rates10-3 to 10-5 subst./nt
~106-fold higher than for cellular DNA
Rapid genome replication and high virus turnoverin infected
hosts
Principles of Darwinian evolutionReproduction with genetic
variationCompetitionSelection
Intra-population interactions: complementationand
interference
Bottleneck events
Basis of quasispecies dynamics of RNA viruses
Extensions:Cellular communities (tumor cells, eukaryotic
parasites, bacteria)and prions
Domingo, Sheldon, and Perales, 2012 MMBR 76:159-216
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La teoría de cuasiespecies aplicada a virus tiene como
característica principal que la mutación (el cambio genético en
general) es inherente al propio proceso de replicación
Una de las implicaciones de la dinámica de cuasiespecies es la
vulnerabilidad frente a aumentos de la tasa de error: la transición
hacia la “catástrofe de error” o violación del “umbral de
error”
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Domingo, E., Sheldon, J., Perales, C., MMBR, 2012
Lethal defection: interference by RNA replication-competent
defectivegenomes is involved in virus extinction
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Extinction of HCV
Decrease of specificinfectivity precedes extinction. A virus
isconsidered extinctwhen no intracellular and
extracellularinfectivity and viral RNA are detected, including
after blindpassages in absenceof drug
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Base pairing behavior of nucleotide analogues
Domingo, E. Virus as Populations, 2nd ed. Academic Press,
Elsevier, 2020
5-Fluorouracil
Favipiravir
Ribavirin
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Favipiravir.svghttps://commons.wikimedia.org/wiki/File:Favipiravir.svg
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Los espectros de mutantes que conforman las cuasiespecies
víricas representan la primera fase en el proceso de
diversificación de virus en la naturaleza
La multiplicación de los virus en varios hospedadores
susceptibles (originando brotes de enfermedad, epidemias y
pandemias) se trata en un segundo grupo de ecuaciones que describen
la dinámica de transmisión y expansión, con puntos de solape con
otros agentes patógenos
Hay conexiones entre cuasiespecies y dinámica de propagación de
los virus
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Two phases of virus evolution
SHORT-TERMINTRA-HOST
QUASISPECIES
LONG-TERMINTER-HOST
PHYLODYNAMICS
Geoghegan J.L. and Holmes E.C. Genetics 210: 1151–1162, 2018
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Basic model of infection dynamics(Anderson, R.M., May, R.M., and
Nowak, M.A.)
dx
dt= k – ux – βxy
dy
dt= y (βx – u – v)
R0 = β
u + v•
k
u
R0 = Basic reproductive ratio
+ +
k
u u + v u + v u + v
β
x y y y
-
x
x
R0 ( ) > R0 ( ) x
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• Low probability of epidemiological isolation
• Isolation should be almost absolute to be effective
Permanent (sympatric species) or transient overlaps
Reservoir, potentially susceptible, and known spillover
populations
Preferred habitats can feed the boundary and overlapping
habitats
Number and duration of encounters affect Ro• General models can
be applied to specific
viruses by including experimental parameter values
• Models calculate probabilities of emergence but emergences are
unpredictable
Allen et al. J. Theor. Biol 260: 510 (2009); Kubiak et al. PLoS
Comput. Biol. 6:1000947, 2010
Separate habitats, spatial heterogeneity
Overlapping habitats
Multi-component habitats
Vector-mediated virus trafficHost movements
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La dinámica de virus y sus vectores (animales, insectos),
conjuntamente con factores sociológicos, ecológicos y ambientales,
determinan la periódica emergencia y reemergencia de virus en la
naturaleza. Durante las últimas décadas ha emergido en promedio un
nuevo virus humano por año
Se considera que la gran mayoría de nuevos virus humanos tienen
un origen zoonótico (notablemente primates, murciélagos, roedores,
aves e insectos)
La emergencia de nuevos virus tiene aspectos de complejidad
biológica, en el sentido de que es resultado de varios factores
pero que no puede explicarse meramente por la “suma” de los
factores
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Domingo, E. Virus as Populations, 2nd. ed. Academic Press,
Elsevier, 2020
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VIRUS ADAPTABILITY
DEMOGRAPHIC CHANGES OF VIRAL HOSTS AND VECTORS
EMERGENCE
SOCIOLOGIC, ECOLOGIC,ENVIRONMENTAL FACTORS
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ADEQUATE USE OF ANTIBIOTICSAND ANTIVIRAL AGENTS, MULTIVALENT
VACCINES
NEW ANTIVIRAL STRATEGIES
INFECTIOUS DISEASE CONTROL
GLOBAL SURVEILLANCE AND INFORMATION.APPLICATION OF NEW
SEQUENCING TECHNIQUES,
BIOINFORMATICS TOOLS , AND THEORETICAL MODELS.STRONG POLITICAL
ACTION TO SOLVE THE ORIGINS OF
POVERTY, SOCIAL UNREST AND ENVIRONMENTAL DETERIORATION
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La persistencia de los virus en la biosfera se debe en buena
parte a su poder de adaptación a ambientes cambiantes (a distintos
hospedadores, a distintos tejidos y órganos dentro del mismo
organismo, etc.). La adaptación se asocia a cambios genéticos
continuos que son inherentes a su maquinaria de replicación
La teoría de cuasiespecies consideró por vez primera el error de
copia como parte de la replicación, ha ayudado al entendimiento de
los mecanismos de adaptación de los virus y ha inspirado nuevos
abordajes para combatirlos, como es la mutagénesis letal
RESUMEN (I)
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La generación de diversidad genética en una población de virus
durante su replicación se describe mediante la ecuación de
producción de copias erróneas (cuasiespecies)
La existencia de un umbral de error es la base de la mutagenesis
letal como estrategia antiviral
La expansión de virus a nivel epidemiológico tiene un
tratamiento matemático en el que intervienen parámetros
poblacionales y factores de transmisión
Queda mucho por investigar a nivel teórico y experimental en la
conexión entre cuasiespecies y epidemiología de virus
RESUMEN (II)
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Julie SheldonElena MorenoI. de la Higuera
Carlos Briones Jordi Gómez Josep QuerJosep GregoriMaría E. Soria
Nuria VerdaguerCristina Ferrer-Orta
Pablo GastaminzaVictoria CastroAurora SánchezAntonio
MadejónJavier García-Samaniego
Celia Perales, Ana Isabel de Ávila, Isabel GallegoCarlos
García-CrespoBrenda Martínez -GonzálezPatricia
Martínez-BarragánSoumaya Khalfaoui
Estela Escribano-RomeroJuan Carlos Sáiz
Belén BorregoAlejandro Brun
Número de diapositiva 1Número de diapositiva 2Número de
diapositiva 3Número de diapositiva 4Número de diapositiva 5Número
de diapositiva 6Número de diapositiva 7Número de diapositiva
8Número de diapositiva 9Número de diapositiva 10Número de
diapositiva 11Número de diapositiva 12Número de diapositiva
13Número de diapositiva 14Número de diapositiva 15Número de
diapositiva 16Número de diapositiva 17Número de diapositiva
18Número de diapositiva 19Número de diapositiva 20Número de
diapositiva 21Número de diapositiva 22Basic model of infection
dynamics �(Anderson, R.M., May, R.M., and Nowak, M.A.)Número de
diapositiva 24Número de diapositiva 25Número de diapositiva
26Número de diapositiva 27Número de diapositiva 28Número de
diapositiva 29Número de diapositiva 30Número de diapositiva
31Número de diapositiva 32
