Presentación de PowerPoint - Genotipia...- Heredabilidad en sentido amplio (H2): se basa en la varianza genotípica (V G), y, por tanto, mide en qué medida la varianza fenotípica

Enfermedades complejas

Carmen Torres Fernández

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1. Definición y conceptos básicos.2. Genética de las enfermedades complejas.3. Epigenética.4. Medicina personalizada.5. Conclusiones.


Índice

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Enfermedades complejas (y rasgos complejos):Son aquellas resultantes de la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales.

Muestran agregación familiar pero no siguen los patrones de la herencia mendeliana pura.

Son comunes, con una importante morbimortalidad, entre ellas enfermedades cardiovasculares,diabetes, Alzheimer, Parkinson, Crohn, esquizofrenia, enfermedades autoinmunes, asma, obesidad,etc.


Definición y conceptos básicos

Genes AmbienteEnfermedades

complejas

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Heredabilidad: proporción de la varianza fenotípica (VP) explicada por factores genéticosheredados, es decir, mide la importancia relativa de la varianza genética como determinantede la varianza fenotípica.



- Heredabilidad en sentido amplio (H2): se basa en la varianza genotípica (VG), y, por tanto, mide en quémedida la varianza fenotípica está determinada por la varianza genotípica; es decir, incluye los efectos dela varianza por dominancia y de la varianza epistática.

H2 = VG/VP, donde VP = VGa (aditiva) + VGd (dominancia) + VGi (interacciones) + VE (ambiental)

- Heredabilidad en sentido estricto (h2): mide la proporción de la varianza fenotípica total que estádeterminada por la varianza genética aditiva.

h2 = VA/VP

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Penetrancia: Probabilidad de enfermedad dado el genotipo de una persona. Ejemplo: Hemocromatosis, gen HFE.

HFE: p.Cys282Tyr/p.His63Asp; Penetrancia: 0.5-2.0%



Rowe et Tenesa, Current Genomics, 2012, Vol. 13, No. 3

Penetrancia, probabilidad de una enfermedad dada la carga

genética, para enfermedades con la misma prevalencia (0.1) y

diferente heredabilidad (h2).

Penetrancia: Una función de la carga genética total donde cada variante es pesada según el riesgo que confiere.



Expresividad: variabilidad con la cual se modifican los fenotipos expresados por un mismogenotipo. Ejemplo: Neurofibromatosis tipo I, gen NF1.

Manchas café con leche.

Neurofibromas.

Nódulos de Lisch

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Pleiotropía: efectos múltiples de un solo gen. Ejemplo: Anemia falciforme, gen HBB.





Epistasia: interacción génica. Ejemplo: Albinismo.


Genética de las enfermedades complejas

Identificación de las causas genéticas.

Estudios de ligamiento.

Estudios de asociación de genes candidatos.

GWAS (genome-wide association studies) (2005-2006).

Tan et al. Ann Transl Med. 2014 Dec;2(12):124.

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Abarcan cualquier estudio de la variación genética a lo largo del genoma humano completo, que es diseñado paraidentificar asociaciones genéticas con rasgos observables o la presencia o ausencia de una enfermedad o condición.

Los estudios de asociación del genoma completo: GWAS (genome-wide associationstudies).


Genética de las enfermedades complejasIdentificación de variantes genéticas que contribuyen a las enfermedades complejas. Aproximaciones genómicas.

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Heredabilidad perdida (Missing heritability) (Manolio et al. 2009).La mayoría de las variantes identificadas mediante GWAS confieren relativamente pequeños incrementos en el riesgo y explican solouna pequeña proporción de la agregación familiar. ¿Cómo puede ser explicada la heredabilidad perdida restante?



Manolio et al. Nature. 2009 October 8; 461(7265): 747–753

Hipótesis “enfermedad común, variante común” (CDCV, common disease, common variant): las enfermedades comunes sonatribuibles en parte a variantes alélicas presentes en más del 1-5% de la población.

Proporción de heredabilidad explicada



J. Kriebel 2015

Diabetes tipo II (T2D)

Contribución de los factores genéticos y ambientales al desarrollo de T2D y heredabiliadad perdida.

Loci de susceptibilidad a T2D identificados divididos por año de descubrimiento

h2

explicada

Heredabilidad

perdidaAmbiente

Heredabilidad estimada

0% 5-10%

15-85% 100%



Manolio et al. Nature. 2009 October 8; 461(7265): 747–753

Factibilidad de identificar variantes genéticas por frecuencia alélica de riesgo y fuerza del efecto genético

Variantes de las enfermedadesmendelianas

Variantesindetectables

Variantescomunes asociadas a

enfermedad detectablespor GWAS

Variantes pocoprobablemente asociadas

con enfermedades comunes

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Los Modelos

Las variantes comunes están entre la principalfuente de varianza genética para la susceptibilidada la enfermedad y los rasgos continuos, dondecientos o miles de loci contribuyen en cada caso.



Modelo infinitesimal: muchas variantes comunes de pequeño efecto.

El término infinitesimal viene de la formulacióninicial de la teoría genética cuantitativa de Fisheren 1930.

Gibson 2012, Nat Rev Genet. ; 13(2): 135–145

Distribución esperada de los alelos de riesgo

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Los Modelos



Modelo del alelo raro: muchos alelos raros de gran efecto.

Gibson 2012, Nat Rev Genet. ; 13(2): 135–145

Distribución esperada de los alelos de riesgo

La mayoría de la varianza para ciertas enfermedad complejas es debidaa variantes raras relativamente altamente penetrantes, cuyafrecuencia alélica es típicamente <1%.

La expresividad puede ser modificada por otros loci o el ambiente peroel genotipo raro de susceptibilidad es en gran medida el responsablede la enfermedad.

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Variantes comunes

¿Qué hemos aprendido de GWAS?



Yang et al., Nat Genet. 2010 Jul;42(7):565-9. doi: 10.1038/ng.608

El 54% de la varianza puede ser explicada considerando todos los SNPs genotipados (294.831) simultáneamente.Por la tanto, la mayoría de la heredabilidad no está perdida pero no fue detectada previamente porque losefectos individuales son demasiado pequeños para pasar estudios estadísticos restrictivos.

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Variantes comunes¿Qué hemos aprendido de GWAS?



- Los SNPs comunes tienen una elevada contribución a laheredabilidad de todos los rasgos estudiados.

- Identifican loci que explican una cantidad significativa de laheredabilidad en múltiples rasgos (pleitropía).

Shi et al., Am J Hum Genet. 2016 Jul 7;99(1):139-53

Fracción total de la heredabilidad a la que contribuye cada uno de los 36 loci pleiotrópicos.

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Variantes raras¿Qué hemos aprendido de GWAS?



Nature. 2017 Feb 9;542(7640):186-190

- Identifican 83 variantes codificantes asociadas con la alturacon MAF bajas (0,1-4,8%) y efectos de hasta 2 cm por alelo(IHH, STC2, AR, CRISPLD2), diez veces mayor que la mediadel efecto de las variantes comunes.

- Estas 83 variantes solapan genes que están mutados entrastornos monogénicos del crecimiento y tambiénseñalan nuevos candidatos biológicos (ADAMTS3, IL11RA yNOX4) y rutas (síntesis de proteoglicanos yglicosaminoglicanos) implicados en el crecimiento.

Las variantes con un mayor efecto en la altura tienden a ser más raras.

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Variantes raras¿Qué hemos aprendido de GWAS?



Para muchas enfermedades, los alelos raros es poco probable que contribuyan a una gran fracción de la variaciónheredable. Sin embargo, para aquellas enfermedades que tienen un impacto directo sobre el estado físico, lasmutaciones raras fuertemente deletéreas probablemente sí tiene un papel importante.

Simons et al., Nat Genet. 2014 Mar;46(3):220-4ng.2896

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Los rasgos complejos son principalemente producidos por variantes no codificantes que presumiblementeafectan la regulación génica.




Farh at el., Nature. 2015 Feb 19;518(7539):337-43.

~90% de las variantes causales no son codificantes, ~60% mapean en enhancers de célulasinmunitarias.

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Las variantes causales mapean en regiones deunión de factores de transcripción.

El SNP rs17293632 asociado a la enfermedad deCrohn en el intrón 3 de SMAD3, altera un sitioconsenso AP-1 conservado.



Farh at el., Nature. 2015 Feb 19;518(7539):337-43.

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La heredabilidad de los rasgos y las enfermedades complejas se expande ampliamente a lo largo del genoma(poligenicidad).




Loh et al., Nat Genet. 2015 Dec;47(12):1385-92

Extrema poligenicidad de la esquizofrenia en comparación de otras enfermedades complejas

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La heredabilidad tiende a estar enriquecida en regiones que son transcripcionalmente activas en tejidosrelevantes.




Boyle et al. Cell 169, June 15, 2017

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Esencialmente, cualquier gen con variantes reguladoras en al menosun tejido que contribuya a la patogénesis de la enfermedad esprobable que tenga algún efecto en el riesgo de esa enfermedad.



Modelo omnigénico(Boyle et al. 2017).

Boyle et al. Cell 169, June 15, 2017

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Más de una década de estudios de GWAS.



- 25 GWASs de asma entre 2007-2016.

- Se han identificado asociaciones reproducibles entre SNPs comunes y asma.

- En europeos, estos SNPs explican el ~2,5% de la variación genética responsable de la enfermedad.

- Estos SNPs son el punto de partida de estudios funcionales que ayuden a entender como la variacióngenéticaen estos loci afecta la expresión génica, la función celular y la fisiopatología de la enfermedad.

- Descubrimiento de posibles nuevas dianas terapéuticas.

Vicente at el., Clin Transl Immunology. 2017 Dec 15;6(12):e165.



Vicente at el., Clin Transl Immunology. 2017 Dec 15;6(12):e165.

IL6R, rs4129267C alelo protector

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1. ¿Qué variante o variantes son causales?,2. ¿cuales son las funciones moleculares de las variantes causales?,3. ¿qué genes son afectados por las variantes causales? y4. ¿cómo los cambios en la función o regulación de los genes causales conduce a un riesgo alterado

de enfermedad?

La era post-GWAS: de la asociación a la función.



The American Journal of Human Genetics 102, 717–730, May 3, 2018

GenómicaEpigenómica

Transcriptómica

Proteómica

Metabolómica

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La era post-GWAS: de la asociación a la función.



Adaptado de The American Journal of Human Genetics 102, 717–730, May 3, 2018

Estudios funcionales post-GWAS

Publicación Rasgo Locus Mecanismo variante causal Mecanismo gen diana

Gallagher et al. Fronto-temporaldementia

TMEM106B Altered TF binding,chromatin architecture, &

cisregulationof TMEM106B

Altered TMEM106B levelsaffect lysosomal phenotypes

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Epigenética.


PLoS Med. 2010 Oct 26;7(10):e1000356

Epigenética (del griego epi, en o sobre, -genética).Regulación de la expresión génica sin alteración de la secuencia del ADN, mediante:

Metilación del ADN.Modificación de las histonas.MicroARNs.

Los cambios epigenéticos no son estáticos y son heredables. El epigenoma puede ser influenciado por factores ambientales.

Estudios de asociación del epigenoma (EWASs, Epigenome-wideassociation studies).

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Epigenética.


La epigenética y las enfermedades complejas.

Factores

ambientales:-dieta

-tabaco, alcohol

-contaminantes

atmosféricos

-estrés

-microbiota

Cambios

epigenéticos

Alteración

expresión

génica

RIESGO enfermedades complejasGenes

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Epigenética.


Roadmap Epigenomics Consortium et al. Nature 518, 317-330 (2015) doi:10.1038/nature14248

NIH Roadmap Epigenomics Consortium ha generado la mayor colección de epigenomashumanos en células primarias y tejidos humanos.

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Epigenética.


Enriquecimientosepigenómicos de

variantes genéticasasociadas con

diversos rasgos.

Roadmap Epigenomics Consortium et al. Nature 518, 317-330 (2015) doi:10.1038/nature14248

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Epigenética.


Microbiota

https://miradorsalud.com/comunicacion-microbiota-intestino-cerebro-parte-i/

Devaraj et al. Acta Bioquím Clín Latinoam 2013; 47 (2): 421-34

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Interacción genes-ambiente.

Epigenética.


Lamarckismo y neolamarckismo.

-Cambio adaptativo.

-Herencia de los rasgos adquiridos durante la vida del individuo.

¿Epigenética?

Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829)

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Medicina personalizada.


El estudio de las enfermedades complejas tiene una importante repercusión en la medicina de

precisión.

Traslación de los descubrimientos de GWAS

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Medicina personalizada.


Dainis, A.M. et al. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2018;3:313-313

Medicina de precisión cardiovascular

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Conclusiones


• Las enfermedades complejas (rasgos complejos) se deben a la interacción de múltiples factoresgenéticos y ambientales.

• Muchas de ellas son enfermedades comunes, por lo que su estudio tiene una gran repercusión enmedicina.

• Determinar su componente genético (en el que hay una gran cantidad de genes implicados) esrealmente difícil. Los estudios de GWAS han aportado una información muy valiosa identificando SNPsasociados a diversos trastornos y rasgos.

• Para trasladar los descubrimientos de GWAS a la investigación y práctica clínica son necesarios estudiospara determinar la función del gen diana y su papel en la patofisiología.

• Los cambios epigenéticos muy probablemente contribuyen a las enfermedades complejas mediando lasinteracciones entre los genes y el ambiente.

¡Muchas gracias!


Instituto de Medicina Genómica, S.L.

Agustín Escardino 9,

Parc Científic de la Universitat de València

46980 Paterna (Valencia, España)

+34 963 212 340

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