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+ESTUDIOS GENÉTICOS
MÁS ALLÁ DE BRCA
Y GENES DE
MODERADA PENETRANCIA
Papel de los alelos de bajo riesgo o
modificadores de riesgo en cáncer
de mama
Miguel de la Hoya
Laboratorio de Oncología Molecular
6 marzo 2019 Madrid
V Jornada
en
Cáncer de
Mama
Hereditari
o
+
den
sit
y i
n t
he p
op
ula
tio
n (
f)
La densidad de población en función del riesgo de desarrollar cáncer de
mama sigue una distribución continua, alcanzando un máximo de
densidad en torno a un riesgo absoluto del 10%
Absolute risk of developing breast cancer ages 30 to 80y (%)
Adapted from Maas et al, 2016
+
NICE guidelines 22/01/2018
¿Cómo alcanzamos el nivel de estratificación deseado?
¿Nivel de estratificación del riesgo clínicamente accionable?
Estratificación del Riesgo en la Población
+ La distribución de riesgo en la población es el resultado de combinar una serie de
factores genéticos y no genéticos (antropométricos, estilo de vida,
hormonales, reproductivos) que modulan el riesgo.
Near population risk Moderate risk High risk
Adapted from Maas et al, 2016
+ La contribución de los factores genéticos en ningún caso es despreciable…
Near population risk Moderate risk High risk
CGHFBC , 2001
Mucci et al, 2016
Adapted from Maas et al, 2016
+ factores genéticos (arquitectura genética subyacente)
+ Diversos estudios GWAS (estudios pan-genómicos de asociación) han
identificado ≈160 regiones del genoma donde se localizan variantes SNP
comunes (MAF>.01) asociadas con riesgos bajos o muy bajos (RR<1.3) de
desarrollar CM.
f
OR
10-
2-
Clínicamente
Irrelevantes
Incompatibles
con la
epidemiología
del CM
4-
......... ..
.. .... ... ... .... .. ...... ... ≈160 SNPs
.10.01
122.977 casos
105.974 controles
Michailidou et al, 2017
+
SNPs pleiotrópicos
SNPs asociados con CM/CO/CP
SNPs asociados con CM/CO
SNPs asociados con CM
SNPs asociados con CM RE+
SNPs asociados con CM RE-
SNPs asociados con CMTN
f
OR
10-
2-
Clínicamente
Irrelevantes
Incompatibles
con la
epidemiología
del CM
4-
......... ..
.. .... ... ... .... .. ...... ... ≈160 SNPs
.10.01
Diversos estudios GWAS (estudios pan-genómicos de asociación) han
identificado ≈160 regiones del genoma donde se localizan variantes SNP
comunes (MAF>.01) asociadas con riesgos bajos o muy bajos (RR<1.3) de
desarrollar CM.
+ No se han identificado interacciones significativas entre regiones
RR CM ≈ (RR SNPn1) x (RR SNPn2 ) x...(RR SNPN)
Polygenic Risk Score (PRS)
Pharoah et al, 2007Yang et al, 2018
+
Mavaddat et al, 2019
NICE alto riesgo
NICE riesgo intermedio
Mavaddat et al, 2019
Un PRS basado en 313 SNPs permite una estratificación del riesgo de utilidad
clínica de acuerdo a NICE. Un PRS basado en 3820 SNPs no mejora la
estratificación.
+
PRS SNP
Un estudio GWAS no puede
diferenciar entre una
variante causal y una
variante no causal pero
estrechamente asociada en
el mismo bloque de
desequilibro de ligamiento.
Muy probablemente, ninguno de los 313 SNPs que definen el PRS en CM es una
variante causal (funcionalmente relacionada con la modulación del riesgo).
+
(Milne et al, 2017)
Diferente algoritmos permiten
ordenar las CRVs en función de
su probabilidad de ser causales
(INQUISIT)
160 SNPs ≈ 4453 CRVs
variantes causales: numerosos estudios en marcha pretender identificarlas
+ variantes causales: identificarlas tiene interés científico
(Michailidou et al, 2017)
La mayoría de variantes probablemente
causales no afectan a la secuencia
codificante de genes, pero regulan su
expresión.
Existe un solapamiento
estadísticamente significativo con genes
descritos previamente como drivers en
carcinogénesis mamaria
+
VC SNP (G)
RR real = RR atribuido
SNP (A)
VC SNP (G) SNP (G)
90% 10%
RR real > RR atribuido
SNP (A)
RR real < RR atribuido
variantes causales: identificarlas tiene interés clínico. Permitirá refinar las
estimaciones de riesgo
+
Zheng et al, 2015
VC SNP VC SNP
El hallazgo de un SNP en
desequilibrio de ligamiento con un
variante causal en una población
no es necesariamente
generalizable a cualquier
población
variantes causales: identificarlas tiene interés clínico. El PRS tal y como se
define actualmente es población específico!!.
+
Near population risk Moderate risk High risk
¿Como podemos trasladar la información epidemiológica a estimaciones de riesgo
personalizadas?
+ The Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier
Estimation Algorithm (BOADICEA)
+
+ BOADICEA: Mujer representativa de la población general (no seleccionada)
≥30%≥17%0-17%
Lee et al, 2019
+
≥30%≥17%0-17%
Lee et al, 2019
1%
mujeres
15%
mujeres
BOADICEA: Mujer representativa de la población general (no seleccionada)
+
≥30%≥17%0-17%
Lee et al, 2019
BOADICEA: Mujer representativa de la población general con variante patogénica
en CHEK2.
+
≥30%≥17%0-17% ≥30%≥17%0-17%
Lee et al, 2019
BOADICEA: Mujer con variante patogénica en CHEK2.
La presencia de antecedentes familiares es relevante.
+ Variante de Riesgo Intermedio: CHEK2, ATM, BRCA1 (p.Arg1699Gln)
¿Una mujer sana portadora es una mujer de riesgo intermedio?
¿Una mujer sana no portadora es una mujer de riesgo poblacional?
MUT+MUT+ WT
No confundir una mujer portadora de una variante de riesgo intermedio con una mujer
de riesgo intermedio!
No confundir una mujer no portadora con una mujer de riesgo poblacional!
+
≥30%≥17%0-17%
BOADICEA: Mujer representativa de la población general con variante patogénica
en PALB2
+ Variante Genética de Riesgo Elevado: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM (p.Val2424Gly)
¿Mujer sana portadora riesgo elevado? ¿Mujer sana no portadora riesgo poblacional?
MUT+MUT+ WT
Una mujer portadora de una variante genética de riesgo elevado no es necesariamente una
mujer de riesgo elevado, pero en la mayoría de los casos si lo será (aproximación
razonable).
No confundir una mujer no portadora con una mujer de riesgo poblacional!
+
B1 R1699Q + risk PRS
ATM + risk PRS
CHEK2 + risk PRS
PALB2+average PRS
BRCA1/2+average PRS
High risk PRS (1%)
Hay muchas formas distintas de llegar a un mismo nivel de riesgo………
Near population risk Moderate risk High riskLow risk
+
CHEK2+ average PRS
ATM + average PRS
B1 R1699Q+ aver PRS
PALB2+very protective PRS
BRCA1/2+very protect PRS
Risk PRS (10%)
B1 R1699Q + risk PRS
ATM + risk PRS
CHEK2 + risk PRS
PALB2+average PRS
BRCA1/2+average PRS
High risk PRS (1%)
Hay muchas formas distintas de llegar a un mismo nivel de riesgo………
Near population risk Moderate risk High riskLow risk
+
CHEK2+ average PRS
ATM + average PRS
B1 R1699Q+ aver PRS
PALB2+very protect PRS
Risk PRS (10%)
B1 R1699Q + risk PRS
ATM + risk PRS
CHEK2 + risk PRS
PALB2+average PRS
BRCA1/2+average PRS
High risk PRS (1%)
Hay muchas formas distintas de llegar a un mismo nivel de riesgo………
Near population risk Moderate risk High riskLow risk
CHEK2+ protective PRS
ATM + protective PRS
B1 R1699Q+ pro PRS
Average PRS
+ Hay muchas formas distintas de llegar a un mismo nivel de riesgo………
¿Cómo manejar mujeres con riesgos bajos/muy bajos?
Near population risk Moderate risk High riskLow risk
CHEK2+ very pro PRS
ATM + very pro PRS
B1 R1699Q+ very pro PRS
Protective PRS (10%)
+
MUCHAS GRACIAS
“Ningún sistema de
salud sabe aprovechar
la información sobre
riesgo genético”Per Hall
Coordinador proyecto COGS
Karolinska Institute
+ Hasta donde sabemos, la mayoría de enfermedades complejas adultas tienen una misma arquitectura genética
Miles de variantes desde muy comunes a muy raras, y de riesgos muy bajas a riesgo muy altos. Sólo están prohibidas las
variantes comunes riesgo alto.
Lógicamente, es más probable que existan variantes con efectos pequeños (comunes y raras) que variantes con riesgos más
elevados, y es mucho más raro que existan variantes con riesgos ,uy elevados, de hecho, puede que para muchas patologías
no existen, y si existen su presencia en la población se manifiesta en forma de síndrome hereditario
Esto es lo que existe o puede existir. Como lo identificamos: curiosamente (o no) , lo más excepcional, lo que no siempre
existe, se puede identificar mediante la técnica de análisis genético más clásica y mejor establecida (análisis de ligamiento y
clonaje posiciona). Muy importante., se detectan directamente los genes/variantes causales
Todo aquello que no se detecta por ligamiento, la única estrategia alternativa que tenemos son estudios caso control (en
múltiples versiones, pero estudios caso control)
Variantes raras/riesgo intermedio han demostrado ser muy difíciles de identificar mediante estudios caso/control, y no hay un
método analítico claro, más allá de realizar estudios caso/control…desde análisis de exomas e incluso genomas, hasta
estudiar genes candidatos, pero permiten la identificación directa de los genes/variantes causales
Para identificar variantes comunes/riesgo bajo, la metodología de referencia son los estudios GWAS. Los primeros dieron
resultados decepcionantes, y mucha gente pensó que ese supuesto componente de la arquitectura genética no tenía interés,
pero otros subieron leer información “oculta” en los GWAS, y concluyeron que era una cuestión de aumentar el tamaño
muestras. Eso ocurrió en algunas enfermedades cardiacas, diabetes y cáncer en particular de mama (también ovario y
próstata) per curiosamente no en CCR. Estos estudios han identificado del orden de cientos de variantes asociadas, que se
manejan de forma colectiva como un PRS. A diferencia de lo dio para las otras variantes, estos GWAS nos demuestran que las
variantes existen, pero no las identifican directamente.
Hasta donde sabemos, la mayoríade variantes son independientes, no solo el PRS y por tanto los riesgos se multiplican
La utilidad de lo que conocemos actualmente depende de si la estratificación del riesgo en la población la podemos
asociar a medidas concretas para reducir el riesgo o la mortalidad (accionables) o no