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Una molécula objetivo polifuncional: núcleo 18-epi-tricíclico de Garsubelina
A sintetizada por Shibasaki
Garsubelina A
Org. Lett. 2002, 859
Modelo de la Garsubelina A Org. Lett. 2002, 859
Aplicando la relación 6 FG: 15 posibles pares de FG Las relaciones 1,3-difuncionales juegan un papel importante (crucial)
a3 a1
d2 d2
Posición menos ácida
Posición mas ácida
Y todavía una tercera posición
El análisis retrosintético se basa en las siguientes desconexiones
Acoplamiento de Stille
d2 + a1
d1 + a1
d2 + a2
d2 + a1
d2 + a3
d0 + a3
Control cinético del enolato resultante, evita los problemas de regioselectividad
La estrategia marca el camino, pero la táctica explica el éxito: regiocontrol en la
formación de enolato
Región más accesible para la desprotonación con el
hexametildisilamiduro de potasio (KHDMS) base
voluminosa
más estable pero no se forma por impedimento
estérico
Pasos finales
Tarea mecanismos
reacciones (f), (g), (h) e (i)
Procesos catalizados con metales de transición
Reacciones de entrecruzamiento
Heck Fuente de Pd (0) + Base
Suzuki Fuente de Pd (0) + Base
Stille Fuente de Pd (0)
Hiyama Fuente de Pd (0) + Bu4NF
Sonogashira Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base
(alquiniluro de cobre)
Buchwald-Hartwig Fuente de Pd (0) + Base
Reacciones catalizadas con Pd (0) (X = OTf ó Hal. Ar = Arilo. Y = O ó NH. L-Grupo saliente)
Tsuji-Trost sustitución p-alilica Fuente de Pd (0) + Nu-H LG grupo saliente
Wacker Fuente de Pd (0) + H2O
Reacciones catalizadas con Pd (0) (X = OTf ó Hal. Ar = Arilo. Y = O ó NH. L-Grupo saliente)
Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R Grubs catalizador (Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo
Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2
Reacciones Co-catalizadas
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO
Estas reacciones tienen los mismos pasos clave: 1) Adición oxidativa (O). 2) Inserción (I) 3) b-eliminación (BE)
4) Eliminación reductiva (RE) 5) Transmetalación (T)
Heck Fuente de Pd (0) + Base
Suzuki Fuente de Pd (0) + Base
Stille Fuente de Pd (0)
Hiyama Fuente de Pd (0) + Bu4NF
Sonogashira Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base
(alquiniluro de cobre)
Buchwald-Hartwig Fuente de Pd (0) + Base
Orden mecanístico: 1) O; 2) I; 3) Rotación Interna ; 4) sin-BE; 5) RE
Orden mecanístico: 1) O; 2) T; 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE
Orden mecanístico: 1) O; 2) T; 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE
Orden mecanístico: 1) O; 2) T (de Si «ato»); 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE
Orden mecanístico: 1) O; 2) T (con alquino-Cu); 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE
Orden mecanístico: 1) O; 2) Intercambio de ligando (cf I) 3) RE
Tsuji-Trost sustitución p-alilica Fuente de Pd (0) + Nu-H
Wacker Fuente de Pd (0) + H2O
Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R catalizador Grubs (Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo
Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2
LG grupo saliente
Orden mecanístico: Doble desplazamiento a través de un intermediario h3-Pd
Orden mecanístico: 1) I con ataque nucleofílico concertado por H2O; 2) BE: 3) tautomería ceto-enólica
Orden mecanístico: 1) [2 + 2]; 2) retro [2 + 2] 3) [2 + 2]; 4) retro [2 + 2]
Orden mecanístico: 1) Retro [2 + 2]; 2) [2 + 2] 3) retro [2 + 2]
Reacciones Co-catalizadas
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO
Orden mecanístico: 1) Intercambio de ligando x 2 (coordinación alquino) ; 2) O 3) I (alqueno) ; 4) I (CO); 5) migración; 6) RE
Fuhrhop y Li identifican al siguiente intermediario como un sintón a1:
Reactivo borónico u otro reactivo organometálico
Eliminación reductiva Adición oxidativa
i.e.
• Los compuestos organolitiados se forman por la reacción
de haluros de alquilo con el metal de litio.
• Los disolventes típicos son éter dietílico anhidro pero
normalmente pentano o hexano también se pueden
utilizar.
• El grupo alquilo puede ser primario , secundario o
terciario.
• Reactividad del haluro : I> Br > Cl
• R puede ser alquilo , vinilo o arilo
• Se pueden utilizar otros metales del Grupo I (Na, K) en
lugar de Li
• Los compuestos organomagnesio se forman por la
reacción de haluros de alquilo con magnesio metálico.
• Los disolventes típicos son normalmente éter dietílico
anhidro o tetrahidrofurano.
• El grupo alquilo puede ser primario, secundario o terciario.
Reactividad de haluro : I> Br > Cl
• R puede ser alquilo, vinilo o arilo.
En presencia de ácidos débiles (como los alcoholes), RLi y RMgX se
protonan dando el hidrocarburo .correspondiente (ácido conjugado)
Preparación de Reactivos de organocobre
• Los reactivos de organocobre más útiles son los
dialquilcupratos de litio, R2CuLi
• Los dialquilcupratos de litio se forman por la reacción de 2
equivalentes de un organolitio con un haluro de cobre (I).
• Los disolventes típicos son normalmente éter dietílico
anhidro o tetrahidrofurano.
• El grupo alquilo es generalmente primario. Con los grupos
Secundarios y terciarios son propensos a la
descomposición.
• Reactividad de haluro: I> Br > Cl
• R puede ser alquilo, vinilo o arilo.
1936 Henry Gilman preparó metilcobre 1941 Kharash descubrió la reacción de un reactivo de Grignard con ciclohexenona en presencia de Cu(I) (adición-1,4 en lugar de una adición-1,2 1952 Gilman investigó por primera vez los dialquilcupratos
Preparación de Reactivos de organozinc
• Reactivos organometálicos de cinc, RZnX, se preparan
de una manera análoga a la de los reactivos de
organomagnesio RMgX.
• Son mucho menos reactivos que RLi o RMgX a aldehídos
y cetonas.
• La aplicación más común de reactivos organometálicos
de cinc está en la reacción de Simmons -Smith
• Reactivos de Grignard, haluro de acetilén magnesio
(RC≡CMgX)
• Son preparados por una reacción ácido-base del acetileno
terminal con un segundo reactivo de Grignard.
• Los reactivos de haluro de acetilén magnesio reaccionan
de una manera similar a otros reactivos de Grignard.
1. Sustitución nucleofílica
2. Adición nucleofílica
3. Sustitución nucleofílica sobre el grupo acilo
Aplicación organometálica
R2CuLi con haluros de alquilo o tosilatos para dar alcanos
RLi o RMgX con aldehídos o cetomas para dar alcoholes 2os. ó 3os.
RLi o RMgX con ésteres para dar a través de una SNAC y una adición alcoholes 3os
Limitaciones:
1) Compuestos de organolitio, RLi , y de organomagnesio, RMgX
a) Sustitución nucleofílica alifática
Los reactivos son típicamente demasiado básicos para ser utilizado en
reacciones de sustitución nucleófila con haluros de alquilo o tosilatos donde
tienden a causar reacciones de eliminación u otras reacciones secundarias.
b) Reacciones de adición con compuestos carbonílicos, epóxidos.
b) Sustitución nucleofílica de acilo se observa con mayor frecuencia con
ésteres.
2) Organocupratos , R2CuLi,
a) Sustitución nucleofílica alifática
Los R2CuLi, reaccionan con haluros de alquilo o tosilatos para dar alcanos sin
eliminación.
b) Reacciones de adición.
Los R2CuLi, son menos reactivos y no reaccionan con aldehídos,
c) Sustitución nucleofílica sobre el grupo acilo.
Los R2CuLi no la presentan, aún con ésteres
Revisión reactivo de Grignard
R’ = alquilo, vinilo, arilo
Mg / éter
ó medio ácido
Procesamiento final típico para estas reacciones:
1) Diluir con ácido acuoso o
2) Cloruro de amonio acuoso
Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en éter o THF, seguido de un tratamiento final con H3O+
Reacciones de RLi y RMgX con Aldehídos y cetonas
• Los compuestos de organolitio o de Grignard reaccionan
con el grupo carbonilo, C = O, de aldehídos o cetonas
para dar alcoholes.
• Los sustituyentes en el carbonilo determinan la
naturaleza del producto alcohol.
• Solo el formaldehído da alcoholes primarios. Cualquier
otro aldehído da alcoholes secundarios.
• Las cetonas dan alcoholes terciarios.
• El tratamiento ácido convierte una sal de alcóxido de
metal, en el alcohol deseado mediante una reacción
ácido-base simple.
Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en éter , seguido de un tratamiento final con H3O+
• Los reactivos acetiluro con el grupo
carbonilo,
C=O, de aldehídos o cetonas para dar
alcoholes.
• Los sustituyentes en el carbonilo dictan la
naturaleza del alcohol producto. Solo el
formaldehído da alcoholes primarios. Los
otros aldehídos dan alcoholes secundarios.
Las cetonas dan alcoholes terciarios.
• El tratamiento ácido convierte una sal de
alcóxido de metal en el alcohol deseado
mediante una reacción ácido-base simple.
Aplicaciones Sintéticas nucleofilo
Sólo la reacción con el anión acetiluro
ofrece los medios para hacer un nuevo
enlace CC y una molécula más grande .
Se necesita un alquino terminal.
Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en éter , seguido de un tratamiento final con H3O+
• Ésteres carboxílicos, R'CO2R’' , reaccionan con 2
equivalentes de organolitio o reactivos de Grignard para
dar alcoholes terciarios.
• El alcohol terciario contiene 2 grupos alquilo iguales (R)
• .
• La reacción transcurre a través de una cetona
intermedia que luego reacciona con el segundo
equivalente del reactivo organometálico.
• Dado que la cetona es más reactiva que el éster, la
reacción no se puede utilizar para preparar cetonas.
Un reactivo de Grignard tiene un carbanión reactivo. Con el anillo de
oxirano
Resultado netos
El tamaño del grupo alquilo se incrementa por 3 carbonos
R-OH R-X R-Mg-X R-CH2-CH2-OH.
El grupo funcional (OH) permanece en el extremo de la cadena. Se podría repetir
la secuencia
Con un oxirano sustituído
El ataque es bajo condiciones SN2
Nuevo enlace formado
Nuevo enlace formado
Bromuro de n-butilmagnesio Alcóxido de magnesio 1-hexanol
Ejemplo de síntesis
OH
CH2CH=CH2
Análisis Retrosintético
La reacción de un nucleófilo con un
oxirano da un patrón:
HO-C-C-Nu. El ataque bajo condiciones
SN2 da una apertura anti.
La geometría Trans sugiere probar con
un oxirano. ¿Cual podría ser el
nucleófilo?
El grupo alilo deberá ser el nucleófilo
(usar un Grignard (o Gilman).
O
CH2=CH - CH2MgBr
OH
• Los Organo cupratos de litio, R2CuLi , reaccionan
con haluros de alquilo para formar un nuevo C-C ,
dando alcanos
• Los Yoduros de alquilo primarios son los mejores
sustratos, de otro modo la eliminación puede ser un
problema.
• El grupo R del cuprato puede ser arilo o vinilo.
• El grupo R ' en el haluro también puede ser arilo o
vinilo.
• No obstante que el mecanismo se ve como un SN2 ,
es más compleja y actualmente no se entiende bien.
Reacciones del Reactivo de Gilman
Reacción de acoplamiento: se usa para formar nuevos enlaces C – C.
Resultado global: R-X + R’-X R – R’
Detalles necesarios
R-X
Li
R-Li
CuI
R2CuLiFormación del
reactivo de Gilman
Siguiente paso: R2CuLi
R'-XR - R'
Restricciones en el proceso
El grupo R del reactivo de Gilman puede ser CH3, 1o (de
preferencia no 2o o 3o), alílico, vinílico (poco usual),
arilo
Alquilo (no 3o), vinílico
nucleófilo
electrófilo
Reactivo de Gilman: particularmente útil en la reacción con haluros de vinilo para formar alquenos
Se retiene la estereoquímica del alqueno
trans
Dietil éter
O THF
En general son: • Solubles • Térmicamente inestables • Es usual generarlos in situ • Con frecuencia la "receta " que se utiliza para hacer
el reactivo y / o llevar a cabo la reacción con el sustrato es crítica para el buen éxito
• Se han descubierto su reactividad en forma empírica
• Se pueden utilizar y para transferir prácticamente cualquier carbono con hibridación sp2 o sp3
REACTIVOS DE GILMAN
Debido a su baja basicidad, los diorganocupratos pueden llevar
a cabo reacciones de alquilación con una gran variedad de
electrófilos; generalmente con altos niveles de inversión y poca
eliminación
Reaccionan normalmente reaccionan por un mecanismo SN2 ', si es posible
primario > secundario > > terciario
yoduro > bromuro > cloruro
haluros de alquenilo y triflatos funcionan tan bien, con retención de la configuración (
cis , trans)
RCOCl > aldehídos > tosilatos ~ epóxidos > yoduros > cetonas > ésteres > nitrilos
ORDEN DE REACTIVIDAD
Algunos ejemplos
• Cetonas – son las más reactivas, la rapidez se puede ver
ligeramente disminuída con sustitución en la posición α o β.
• Aldehídos – hay competencia con adición-1,2
• Ésteres – son menos reactivos que las cetonas, la rapidez se ve
disminuída en forma dramática con sustitución en las posiciones α o
β
• Sulfonas - son sustratos competentes
• Ácidos carboxílicos - no reaccionan
• Derivados de ácidos carboxílicos - Amidas y anhídridos tienen un
uso limitado
• Ésteres – son menos reactivos que las cetonas, la rapidez disminuye
en forma dramática con sustitución en posiciones α o β
• La adición de ligandos de fosfina con frecuencia acelera a las
reacciones que presentan problemas de reactividad
Presentan reacciones de adición electrófilos conjugados α,β-insaturados; el
enolato intermedio puede ser atrapado con una gran variedad de electrófilos
REACTIVOS DE GILMAN
Algunos ejemplos
Gilman y oxiranos
R es el reactivo de Gilman y es el nucleofilo (organometálico).
Debido al medio básico (el ácido destruye al reactivo de Gilman) el oxirano
no puede ser protonado. El ataque ocurre bajo condiciones SN2
O
1. R2CuLi HO
R
2. H2O, HCl
Análisis Sintético
O
1. R2CuLi HO
R
2. H2O, HCl
Enlace recién formado. Es importante su
posición relativa a la OH
Similar al análisis del
reactivo de Grignard
Ejemplo de análisis retrosintético
Ph
OH
Diseño de una síntesis usando oxiranos
El anillo de oxirano puede
estar en cualquier lado del
OH. Analizar las dos
posibilidades
Ph
OH
o
Ph
OH
O
(PhCH2)2CuLi
A la derecha, localizado aquí
La apertura del oxirano por
este lado.
El Nucleofilo forma este enlace
Ph
O
LiCu(CH2CH3)2
2 rutas sintéticas
posibles
El Nucleofilo puede venir
en una sola posición del
anillo del oxirano, en la que
el C no debe estar unido al
OH
A la izquierda, localizado aquí.
Apertura del oxirano por aquí
El Nucleofilo forma este enlace
Rendimiento altos, adición-1,4 con >99 % Tiempos de reacción cortos (< 1h)
M = Li, MgBr o Cu
Ejemplo de Síntesis Proponga como llevar a cabo la siguiente transformación,
empleando tantos pasos como sean necesarios
Br O
OCH3
O
OCH3
OH
OCH3
O
BrTGT ó MO
La oxidación
de un alcohol
2o forma una
cetona
La relación de
un nucleofilo
(OCH3) luego
C-C y al final
OH. Usar un
oxirano
Los oxiranos
provienen de
alquenos
con
perácidos
Alquenos: a
partir de
haluros a
través de una
E2.
• Esta es la reacción más importante que implica un
reactivo orgánico de zinc.
• Se conoce como la reacción de Simmons–Smith.
• El yoduro de yodometil zinc se prepara generalmente
con Zn activado y Cu.
• El yoduro de yodometil zinc reacciona con un alqueno
para dar un ciclopropano.
• La reacción es estereoespecífica con respecto a al
alqueno (mecanismo concertado)
Los sustituyentes que se encuentran trans en el alqueno se
encuentran trans en el ciclopropano (y lo mismo para el alqueno
cis)
Carbenos, :CH2
1.
2.
carbeno
Preparación de carbenos simples
Mecanismo de la a-eliminación
diclorocarbeno
diclorocarbeno
Reacciones de Carbenos, :CH2 (no para síntesis)
Adición a dobles
enlaces
Inserción en un enlace
C-H
Formación del iluro
liquid
Reacción de Simmons Smith (para síntesis, adición a alquenos para formar ciclopropanos)
CH2I2 + Zn(Cu) ICH2ZnI
Carbenoide,
propiedades similares
a los carbenos
Metilénciclopentano Espiro[4.2]heptano
Dietil éter
Plantilla para reacciones
H
OH
H
CH2I2
Zn(Cu)
H
OH
H
stereospecific as shown
H
H OH
ICH2ZnI
¿Por que razón es
estereoespecífica,
al estar el anillo
del mismo lado
que el grupo OH?
Interacción con el metal mantiene al carbenoide
en la parte superior
estereoespecífica,
Estructura Electrónica carbeno
Electrones apareados, singulete
Estructura del orbital de CH2 (metileno)
Orbital p vacío: semejante a un
carbocatión
Par de electrones libre en un orbital sp2, semejante a un carbocatión
Metileno Triplete y singulete Forma dominante
en disolución
La rotación puede ocurrir alrededor
de este enlace
Forma dominante
en fase gaseosa
CH2N2
singlet carbene
stereospecific
addition
pi electrons
CH2
diradical
+
non-stereospecific
triplet carbeneCarbeno
singulete
Electrones p
Adición
estereoespecífica diradical Adición no
estereoespecífica
Carbeno
triplete
• En general, la transformación C=C a H-C-C-OH
• Este es un método alternativo para la hidratación de alquenos para dar
alcoholes
• Los reactivos típicos son el acetato de mercurio, Hg(OAc)2 en THF
acuoso
• Problema: la toxicidad tan alta de los compuestos de mercurio
• Regioselectividad de acuerdo a la regla de Markovnikov (el producto es
el alcohol más sustituido) .
• La reacción no es estereoselectiva
La reacción procede a traves de la
formacion del ion mercurinio
Bibliografía ozonidos: Ozonation in organic chemistry. Philip S Bailey. Academic Press.Inc., NY. 1978
Oxidations in Organic Chemistry/Reductions in Organic Chemistry: Volume 1: Oxidations in Organic Chemistry by Milos Hudlicky. ISBN-13: 9780841217805 American Chemical Society, 1990
