INMUNIDAD INNATA

INNATA ADAPTATIVA

PMAP/RRP Epitopes/TCR

y BCR

Línea

Germinal

Reordenamien

tos

No Expansión

Clonal

Expansión

Clonal

Fase

Temprana

Fase Tardía

No Memoria Memoria

No recirculan Recirculan

INMUNIDAD INNATA-INMUNIDAD ADAPTATIVA

Redundancia y especialización en la

respuesta inmune innata anti-infecciosa

Protección contra la infección

Adherencia al

epitelio

Penetración sub-

epitelial

Infección local de

tejidos

Flora Normal

Factores químicos

locales (ácidos grasos

antibacterianos, lisozima,

transferrina, lactoferrina,

defensinas, etc)

Factores físicos

(descamación,

secreciones,

oscilaciones ciliares,

movimiento

peristáltico, etc)

Fagocitos

(especialmente a

nivel alveolar)

Péptidos y proteínas

antibacterianas

Fagocitos

Células T

Células fagocíticas

(neutrófilos,

macrófagos,

dendríticas)

Mastocitos

Células NK

Complemento

Inicio de un proceso infeccioso

Activan linfocitos T naive poniendo en marcha la inmunidad adaptativa

Decodifican las propiedades del patógeno, definiendo el perfil de activación T: Th1, Th2 , Th17, Treg

Las CD emigran de

la piel por los

vasos linfáticos

aferentes.

Las CD

maduras

estimulan

a los linfocitos T.

Las CD

ingresan al ganglio

y

completan su

maduración

Las CD

capturan el Ag

y lo procesan

Linfocitos y linfa

retornan a la sangre

vía el ducto torácico

Linfocitos nativos

ingresan a los

ganglios linfáticos

desde la sangre

Ganglio

linfático

Tejido

periférico infectado

Corazón

Los antígenos llegan a los ganglios

linfáticos desde los sitios de infección

vía vasos linfáticos aferentes

Linfocitos y linfa

retornan a la sangre

vía el ducto torácico

Linfocitos nativos

ingresan a los

ganglios linfáticos

desde la sangre

Ganglio

linfático

Tejido

periférico infectado

Corazón

Los antígenos llegan a los ganglios

linfáticos desde los sitios de infección

vía vasos linfáticos aferentes

Respuesta Inflamatoria Aguda frente a la infección bacteriana

Células

EpitelialesQueratinocitosEndotelialesMastocitosMacrófagos NeutrófilosCélulas dendríticas

Mediadores solubles

Factores quimiotácticosFactores anafilácticosOpsoninasCitoquinasProteínas de fase aguda

Frente a una infección Viral

Interferones de tipo I

Células NK

Células dendríticas plamacitoides

Células dendríticas

¿Cómo es reconocida la presencia de un virus?

¿Cómo los detectamos?Mediante dos sistemas de receptores

TLRsTLR3, TLR7, TLR8, TLR9

RLRs (helicasas)RIG-1, MDA5

Fundamentalmente a través de la detección de sus ácidos nucleicos

Producción de interferones

Célula infectada

Interferón-

FUNCIONES

Células vecinas refractarias a la infección viral

Activan a células NK

Incrementan la expresión de moléculas de

histocompatibilidad (CMH) de clase I

Incrementan la presentación antigénica a través de moléculas

CMH Clase I

Son producidos en respuesta a la infección viral por diferentes

tipos celulares: epiteliales, fibroblastos, células parenquimatosas,

algunas células del sistema inmune, etc.

• Sus acciones biológicas son mediadas a través de un receptor,

común para los interferones y

Células Dendríticas Plasmacitoides

Componen el 0.2-0.8% de las células

mononucleares de sangre periférica

Expresan TLR 7 y 9 a través de los cuales

reconocen DNA y RNA virales

Expresan una extraordinaria capacidad para

producir interferones de tipo I

Se ubican en sangre periférica, órganos

linfáticos secundarios y también en tejidos

periféricos (puertas de entrada)

Relevantes en etapas tempranas de infecciones virales

Células dendríticas plasmacitoides

La interacción de los interferones y con su

receptor resulta en la transcripción de más

300 genes diferentes (ISGs), responsables de

inducir un “estado antiviral” en las células

infectadas y en células vecinas

Efectos anti-virales de los interferones

COMPLEMENTO

INFLAMACION OPSONIZACION

CITOTOXICIDAD POTENCIACION DE LA

RESPUESTA B

C3b

C5-C9C3bi y

productos

degradación

C3a

C5a

Infección bacteriana

VIA CLASICA VIA LECTINAS VIA ALTERNA

Complejo Ag-AC Unión de la lectina de unión a manosa a carbohidratos ricos en manosa de microorganismos

SUP. MICROORGANISMO

MEDIADORES INFLAMACIÓN,

RECLUTAMIENTO FAGOCITOS

Remoción complejos iunes.

MBP

C3a,C5a

B,D,PC3

C3b

ComponentesTerminales

C5b, C6, C7,C8 y C9

OPSONIZACION

REMOCION DEL MICROORGANISMO

COMPLEJO ATAQUE LITICO

VIAS DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA COMPLEMENTO

Inhibidores del sistema Complemento

Componente Mecanismo de acción

Solubles

C1 INH Disocia a C1r y C1s del complejo C1 activado e inhibe C1s

C4BP Une C4b y bloquea la formación de la C3 convertasa de la vía clásica. Permite la escisión e inactivación de C4b por Factor I

Factor H Une C3b y bloquea la forma formación de la C3 convertasa de la vía alterna. Permite la escisión e inactivación de C3b por Factor I

Factor I Escinde e inactiva a C3b y C4b

Inactivador de anafilotoxinas

Escinde residuos aminoterminales de C3a y C5a, generando fragmentos con una actividad tres órdenes de magnitud menores

Asociados a membrana

CR1 Se une a C3b y C4b e inhibe la formación de la C3 convertasa de ambas vías. Acelera la disociación de ambas C3 convertasas. Permite al Factor I inactivar a C3b y C4b

DAF Se une a C4b y C3b depositado sobre células propias inhibiendo la interacción de C4b con C2 y la de C3b con el factor B

MCP Se une a C4b y C3b depositado sobre células propias y las torna susceptibles de inactivación por el factor I

CD59 Inhibe el ensamblado del complejo de ataque lítico

Asociación de algunas deficiencias de Complemento y enfermedad

• Deficiencia absoluta de C3:– infecciones severas recurrentes con riesgo de vida

con microorganismos encapsulados; – enfermedades vasculares del colágeno por

depuración deficiente de complejos inmunes

• Deficiencias de C1-C4: infecciones recurrentes por Streptococcus pneumoniae, inadecuadas respuestas humorales, enfermedades autoinmunes.

• Deficiencias de C5-C9: Susceptibilidad marcadamente incrementada a infecciones con N. meningitidis.

• Deficiencia en MBL (lectina unión a manosa) susceptibilidad incrementada a infecciones con S. cerevisiae y bacterias encapsuladas como N. meningitides y S pneumoniae

Cómo las células de la inmunidad innata reconocen a los

microorganismos invasores?

Mecanismos de reconocimiento de la inmunidad innata

RFc

RRP

Rc para componentes

del complemento

Receptores de reconocimiento de patrones: reconocen motivos moleculares conservados (PAMP)

Receptores para el fragmento Fc de la IgG

Receptores para complemento

Estructura de la pared bacteriana

Gram negativas Gram positivas

PMAPs característicos de bacterias

PMAPs reconocidos en virus

ARNdc ARNsc ADN

Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones) reconocen PMAP (patrones moleculares asociados a patógenos)

Características de los PMAP

son patrimonio de los patógenos pero

no de sus huéspedes

son esenciales para la sobrevida o

patogenicidad del microorganismo

son estructuras invariantes

compartidas por clases enteras de

patógenos (conservadas

evolutivamente)

Ejemplos de PMAP

LPS

Peptidoglicano

Acido lipoteicoico

manosa de oligosacáridos microbianos

DNA conteniendo motivos CpG no metilados

ARN doble cadena

etc

Cuáles son los receptores responsables del

reconocimiento de los PAMPs?

Familia de Receptores de tipo

Toll - TLR

Reconocimiento de

microorganismos opsonizados con

Ac a través de RFc

Fagocitosis y destrucción de

microorganismos por células fagocíticas

Fagocitosis y destrucción de

microorganismos

Función desempeñada mayoritariamente

por los neutrófilos

Mecanismos microbicidas que no involucran al oxígeno (oxígeno-independientes)

Mecanismos microbicidas que involucran la producción de intermediarios reactivos del oxígeno (oxígeno-dependientes)

Mecanismos de destrucción de microorganismos fagocitados

Mecanismos microbicidas independientes del oxígeno

Péptidos antimicrobianos(defensinas, cathelicidinas)

• Son péptidos catiónicos (en gral. 29-35 amino acidos)

• Interactúan fuertemente con fosfolípidos acídicos desestabilizando osmóticamente a los microorganismos

Mecanismos independientes del oxígeno

Mecanismos microbicidas dependientes del oxígeno

Síntesis de intermediarios reactivos del oxígeno (IRO)

NOD

Helicasas

CITOCINAS Y QUEMOCINAS PRODUCIDAS

POR EL MACRÒFAGO ACTIVADO

Rol del macrófago en el desarrollo

de la respuesta inflamatoria

El macrófago activado por los microorganismos

secreta citoquinas y quimioatractantes

Citoquinas Quimioatractantes

IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-8 LTB4

• Aumento de expresión de moléculas

de adhesión

Extravasación leucocitaria

• Aumento de la permeabilidad vascular

Incrementado ingreso de componentes del complementos, Igs, proteínas de fase

aguda

Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos

• Activación de células NK • Reclutamiento de neutrófilos

al foco inflamatorio

Efectos locales

Respuesta inflamatoria

El macrófago activado por los microorganismos secreta

citoquinas que también ejercen efectos sistémicos

Citoquinas

IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18

Activación de células NK

Efectos sistémicos

MEDULA OSEA

HIGADO

HIPOTALAMO

Síntesis de Proteínas de Fase Aguda

Movilización de neutrófilos

Aumento de la temperatura corporal

Inducción de la

diferenciación

de células T

CD4 al fenotipo

TH1Respuesta de fase aguda

PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

Otra función del macrófagos

Remoción de células apoptóticas

La membrana plasmática no sufre pérdida de la integridad o alteraciones en su permeabilidad. La misma se caracteriza por la presencia de dos procesos: Flip-Flop

Zeiosis

Alteraciones morfológicas observadas

en las células apoptóticas

Zeiosis

Fosfatidilserina

Flip-Flop

Célula viable Célula apoptótica

Alteraciones morfológicas observadas

en las células apoptóticas

Disminución en el tamaño celular

Colapso nuclear: marcada condensación de la cromatina

Neutrófilos

viables

Neutrófilos

apoptótico

Un perfil de activación

alternativo para los

macrófagos

Citoquinas: IL-10, TGF-beta + factores

que contribuyen a la reparación tisular

Promoción del desarrollo tumoral??

Migración leucocitaria

Extravasaciòn Leucocitaria

Activaciòn de integrinas

QUIMIOCINAS

Replanteo en

conceptos clave

relacionados a la

fisiología de las

Células Dendríticas

En respuesta a fenómenos

inflamatorios, las CD migran

desde la periferia a los

ganglios linfáticos y maduran

en el recorrido…….Migración

contínua de CD inmaduras

que han endocitado

fragmentos de células propias

apoptóticas….Tolerancia

Las CD en el ganglio

representan la progenia de

aquellas presentes en la

periferia….en ausencia de

inflamación en la periferia el

50% de las CD presentes en

el ganglio provienen de

progenitores presentes en

sangre

Las CD presentes en el

ganglio son maduras….CD

inmaduras en el ganglio

Las CD maduras en el ganglio

son inmunogénicas… pueden

ser tolerogénicas

¿Qué es lo que no sabemos?

1. Cómo integra la CD, presente en el foco

inflamatorio, las diversas señales indicativas de la

existencia de un proceso de injuria a fin de adquirir

un perfil funcional particular?

2. Existe un subset de CD especializadas en la

mediación de una actividad tolerogénica?

3. Cuál es la función de las CD presentes en los

OLS provenientes no de periferia sino de

precursores circulantes?

4. Cual es el destino de las CD luego de haber

presentado el antígeno a los linfocitos T naive?

5. Como se deben primar a las CD “in vitro” de

modo de obtener vacunas a CD dotadas de un

mejor perfil terapéutico?