Upload
papkawo
View
4.675
Download
28
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Citation preview
1
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
LES LABORATOIRES INNOVANS
Sommaire
2
elgys
laboratoires lnnovans
Sommaire
1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing
3
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
INTRODUCTION
Sonia BENCHETTOSamy SERIDI
Introduction
4
elgys
laboratoires lnnovans
Histoire des laboratoires Innovans
Laboratories La
Buissoniere1946
• La buissoniere
• + Lysos1983
Introduction
5
elgys
laboratoires lnnovans
Les laboratoires Innovans dans le monde
Introduction
6
elgys
laboratoires lnnovans
Les Laboratoires Innovans en France
Introduction
7
elgys
laboratoires lnnovans
Nos Valeurs
Laboratoires Innovans
Innovation
Ecoute
Diversité
Ambition
elgys
8
Introduction
laboratoires lnnovans
Aires Thérapeutiques
25%
20%
10%
12%
7%
8%
18%
OncologieCardiovasculaireMétaboliqueVaccinsSNCVétérinaireAutres (OTC..)
elgys
9
Introduction
laboratoires lnnovans
Les Laboratoires Innovansen bourse
Action en % par catégorie d’actionnaire
Public 83,59%Nestlé 13,75%Salariés 1,5%Autocon-trôle 1,16%
Action en % par origine géographique
France 45%
Suisse 22,7%
Etats-Unis 14%
Reste du monde 5,9%
Reste de l'Europe 4,8%
Royaume-Uni 4,5%
Allemagne 3,1%
elgys
10
Introduction
laboratoires lnnovans
Les Laboratoires Innovansen bourse
Evolution du prix des actions des laboratoires Innovans au CAC 40 pour 2010
Evolution du prix des actions des laboratoires Innovans au NYSE pour 2010
elgys
11
Introduction
laboratoires lnnovans
Actions caritatives
• Leurs missions : • Recherche• Prévention
• Nos actions : • Don de 400000$ / an• Campagnes
d’informations
elgys
12
Introduction
laboratoires lnnovans
Actions Caritatives
• Leurs missions : • Protection de l’enfant• Education• Lutte contre le SIDA
• Nos actions : • Don de 300000$ / an• Intervention dans les
situations d’urgence
elgys
13
Introduction
laboratoires lnnovans
Développement Elgys®
200820072006200520042003200220012000
Dépôtbrevet Essais précliniques Phase IIIPhases I/II
Brevet Elgys®
Pharmacovigilance
AMM
CEPSHAS
PrésidenteSonia BENCHETTO
Directeur EuropeSamy SERIDI
Directeur FinancierGuillaume Minnaert
Pharmacien ResponsableCatherine Tran
R&D
Conception Synthèse
Nicolas Lesage
Développement Analytique
Anissa Yousnadj (CP)Keltouma Chebah
Marie Dorine Yanga
PharmacologieMarine Meron (CP)
Abel CheckMichel Vandenberghe
ToxicologieFlavie Darcet (CP)Hélène Clabault
Caroline CrambesClélia Florence
Cathy IgnacmouttouRaphaelle Leclere
GaléniquePauline Leveleux (CP)
Céline BerardCéline CamizuliMarie Hélène Ly
ProductionRosita Eghbali (PDR)Clément Daubisse
AQ/CQ
AQCatherine Tran (CP)
Hélène CaignaultLucie Chasse
Keltouma ChebahAziza Hajjaj
Kamélia KessalSara Khezami
Marie Dorine YangaAnissa Yousnadj
CQCharles Foenkinos
Lotfi Lekmiti
DARG
EnregistrementsCéline Laporie (CP)
Pierre BoutinCaroline Ducret
Hajer LouitiMagali Lutton
Susan Yuen
DAPStephano Elyas (CP)
Jonathan CohenSami Himeur
Danièle KanaanPauline Larcher
Ouided MnafakhLaura Rocuet
Emmanuel Thibeaud
Directeur Business Unit Europe Oncologie
Christophe Dommange
Développement Clinique
Chloé Bost (CP)Selima AzzouzRenan CoulonAlia DjerabaEmmanuelle
MakhoulHéloïse MignotRana Omeish
PharmacovigilanceClaire Colpin (CP)Pauline Renvoise
Pharmaco-économieValentin Moingeon (CP)
Clément RattierBertrand Paradis
Etude de MarchéHarishankar HaritharanJean-François Liquière
Laura Serfati
MarketingChristophe Dommange
(cp)
StratégieChristophe Dommange
Thibault Wautier
OpérationnelAnna Landreau
Hocine Lourdani
Publicité & CommunicationSonia Benchetto
Samy Seridi
VentesValentine BrouardPriscille Jacques
Directeur Environnemental
Guillaume Deladalle
15
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
PARP - IPARP
Marine MERONMichel VANDENBERGHE
elgys
laboratoires lnnovans
Qu’est ce que PARP?
Poly(ADP-ribose) polymérase La famille des PARP
PARP 1 et 2 sont impliquées dans la réparation de l'ADN
PARP
16
elgys
laboratoires lnnovans
Domaine de liaison à l'ADN Domaine d'automodification Domaine catalytique
PARP - Structure
PARP
17
08/12/2010
PARP
18
elgys
laboratoires lnnovans
PARP – Activité enzymatique
Consommation de NAD+ Polymérisation sur les protéines acceptrices (histones, XRCC1...)
elgys
laboratoires lnnovans
Amé, Spenlehauer & de Murcia, BioEssays (2004) 26, 882-893
PARP –Mécanisme d’action
PARP
19
08/12/2010
elgys
laboratoires lnnovans
Amé, Spenlehauer & de Murcia, BioEssays (2004) 26, 882-893
Les IPARPs – Mécanisme d’action
PARP
20
08/12/2010
elgys
laboratoires lnnovans
NAD
Trineparib
Les IPARPs – Pourquoi ?
PARP
21
08/12/2010
elgys
laboratoires lnnovans
En association
Inhibiteur PARP: adjuvant de traitements génotoxiques (médicaments à base de sels de platine ou
Gemcitabine)
SYNERGIE
Les IPARPs – Double intérêt
PARP
22
08/12/2010
PARP
23
elgys
laboratoires lnnovans
Les IPARPs – Pourquoi ?
24
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
TRINEPARIB
elgys
laboratoires lnnovans
Vue d’ensemble
Trineparib
25• Modélisation réalisée avec Jordi RODRIGO (D3 bureau 421)
08/12/2010
elgys
laboratoires lnnovans
Vue rapprochée
Trineparib
26• Modélisation réalisée avec Jordi RODRIGO (D3 bureau 421)
08/12/2010
elgys
laboratoires lnnovans
Liaisons H et interactions avec le récepteur
Trineparib
27• Modélisé avec Jordi RODRIGO (tour D3 bureau 421)
08/12/2010
Sommaire
28
elgys
laboratoires lnnovans
Sommaire
1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing
29
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
ÉTUDES DE MARCHÉ
Harishankar HARITHARAN Jean-François LIQUIERE Laura SERFATI
Études de marché
elgys
laboratoires lnnovans
Les cancers du sein triple négatif (TNBC)
Études de marché
30
• Ne surexpriment pas les récepteurs hormonaux (RP- et RE-) ou le bio marqueur HER2.
• TNBC représentent 10-14% des cancers du sein.
• 11% des TNBC sont BRCA 1 ou 2 mutés.
• Pronostic lourd : Métastases osseuses, pulmonaires ou hépatiques.
elgys
laboratoires lnnovans
Diagnostic
Études de marché
31
• L'examen clinique est essentiel; Il donne la description de la tumeur, la taille, la mobilité, la topographie
• L’imagerie - Mammographie bilatérale établit
la classification BI-RADS (Breast Imaging reporting and data system)
- Si facteur de risque : l'IRM du sein
elgys
laboratoires lnnovans
Diagnostic : Le test BRCA
• Uniquement utilisé chez les personnes à risque et imposé pour Elgys.
• Test génétique qui met en évidence la présence ou l'absence d'une mutation génétique prédisposant à TNBC
• Un conseil génétique est généralement recommandé avant et après les tests génétiques et évalue le risque posé par un patient de développer un TNBC.
Études de marché
32
elgys
laboratoires lnnovans
Epidémiologie du cancer du sein en 2008
2008
Cas de cancer du sein Décès % décès
USA 182460 40481 22%
UE(27) 332670 89801 27%
France 51012 11773 23%
USA UE(27) France0
50000
100000
150000
200000
250000
300000
350000
182460
332670
5101240481
89801
11773
Incidence et mortalité liée au cancer du sein
Cas de cancer du sein Cas de mortalité lié au cancer du sein
33
Études de marché
Source: http://globocan.iarc.fr/
elgys
laboratoires lnnovans
Répartition des cas de cancer du sein en 2008 selon l’âge
Cas de cancer du sein
< 65ans ≥ 65ans
USA 104755 77705
UE(27) 185931 146739
France 30412 20600
USA UE(27) France0
20000
40000
60000
80000
100000
120000
140000
160000
180000
200000
104755
185931
30412
77705
146739
20600
Répartition des cas de cancer du sein en 2008 se-lon l'âge
Cas de cancer < 65ansCas de cancer ≥ 65ans
34
Études de marché
Source: http://globocan.iarc.fr/
elgys
laboratoires lnnovans
Épidémiologie des TNBC BRCA-mutés
Globalement selon les dernières études épidémiologiques, on peut retenir que :
• 14% des cancers du sein sont des TNBC
• 11% des TNBC sont BRCA-mutés
Études de marché
35
elgys
laboratoires lnnovans
Prévision de l’évolution des TNBC BRCA-mutés
2008 2010 2011 2014 20180
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
28102905 2956
3146 3395
51245237 5289 5503
5730
701806 825 857 895
USAUE(27)France
Nom
bre
de ca
s BRC
A-m
utés
dia
gnos
tiqué
s
Evolution prévue
USA + 1,7%/an
UE (27) + 1,3%/an
France + 1,2%/an
36
Études de marché
elgys
laboratoires lnnovans
Prise en Charge du cancer du sein triple négatif
1er ligne métastatique
• Taxanes• Antracyclines • Sels de platine
Association :• Antracyclines + Taxane • Cisplatine + 5FU• Ciplatine + Ifosfamide • Cisplatine + Gemcitabine • Carboplatine + Ifosfamide • Paclitaxel + Gemcitabine
2ème ligne métastatique
• Sels de platine• Capécitabine • Bevacizumab Association : • Bevacizumab + Docetaxel • Cisplatine + Cyclophophamide• Cisplatine + Ifosfamide + Vinorelbine • Carboplatine + Ifosfamide +Bevacizumab
Études de marché
37
elgys
laboratoires lnnovans
Spécialités Avantages Inconvénients Prix par unité
Cisplatine 1mg/ml(CIPLATYL®)
• Mécanisme d’action en adéquation avec les iPARP
• Néphrotoxicité très importante• Ne passe pas la BHE
Sol diluée p perfFl 10ml 3€ Fl 50ml 6€
Carboplatine 10mg/ml(PARAPLATINE®)
Passage de la BHE Prise en charge à domicile
possible
4x moins puissant que le Cisplatine
Fortement immunosuppresseur
Sol p perfFl 15ml 116,97€ Fl 45ml 299€
Gemcitabine 38 mg/ml(GEMZAR®)
Bonne tolérance, facilement associée avec d’autres anticancéreux
Forte toxicité rénale, en association avec le Cisplatine
Toxicité hématologie
Pdre p sol perf
Fl 200mg21.52€ Fl 1000mg102.91€
Docetaxel 20mg/ml(TAXOTERE®)
indication en 1erligne métastastique
Mécanisme d’action inadéquate avec les iPARP
Sol diluée p perfFl 7ml (20mg/ml) 174,6€ Fl 7ml (80mg/4ml) 679€
Bevacizumab 25mg/ml(AVASTIN®)
Efficacité importante en association avec les taxanes
Prix élevé (100.000€/ année de vie gagné)
Rapport bénéfice risque pas toujours positif en association avec d’autres anticancéreux
Sol diluée p perfFl 4ml 349 € Fl 16ml 1280€
Trinéparib(ELGYS®)
• Efficacité supérieure aux autres associations thérapeutiques
Unique dans sa classe
Prix élevé Boite de 28 cp LP 2925,133€ 1cp 700mg LP 104 ,47€
elgys
laboratoires lnnovans
Efficacité clinique
Protocole utilisé
Médiane de survie sans progression
(p < 0,05)
Médiane de survie globale (p < 0,05)
Prix de chaque thérapie Par cycle. Par cout total journalier CTJ.
Gemcitabine1000mg/m2 J1, J8Carboplatine AUC 2 à J1, J8J1=J21
3,6 mois 7,7 mois564.5€/cycle 26.8€/Jour
Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8Carboplatine AUC 2,5 J1 J1=J14 (8cycles)
4.3 mois 10,3mois 673.9€/cycle48.1€/Jour
Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8 + Paclitaxel 75 mg/m2 J1, J8J1=J14 (8cycles)
4.8 mois 11mois852€/cycle 60.8€/Jour
Cisplatine 50 mg/m2 J2, J3+ Ifosfamide 1500 mg/m2 J1 à J3J1=J214 (2-7) cycles N=112
5 mois 11mois206€/cycle 9.8€/Jour
Irinotecan 100mg/m2 J1, J8,J15,J21 Carboplatine AUC=2,5 J1, J8, J15,J21 Cetuximab 400mg/m2 J1, puis 250mg J8, J15, J21 J1=J2 N=39
Nc 11,2 mois5650.29€/cycle 201.7€/Jour
Gemcitabine1000mg/m2 J1, J8Carboplatine AUC 2 à J1, j8Trineparib 700mg/jour J1à J21 J1=J21
8,7 mois 14 mois2968,97€/cycle 141,37€/Jour
elgys
laboratoires lnnovans
Etude AD HOC• Quels sont les principaux traitements utilisés en 1er ligne dans le cancer du
sein métastasique triple négatif ?
• Comment les patients réagissent-ils vis-à-vis de la chimiothérapie ?
• Quelles sont les recommandations actuelles dans la prise en charge des cancers du sein TN ?
• Que pensez-vous de l’association Carboplatine + Gemcitabine avec l’inhibiteur PARP ?
• Que pensez-vous de l’utilisation des inhibiteurs PARP dans d’autres types de cancer ?
Études de marché
40
elgys
laboratoires lnnovans
Conclusion
En vue du lancement d’Elgys® le 1eravril 2011 en France, l’estimation du nombre de patients au diagnostic est de :
1. 825 patients BRCA-mutés sur …2. … 7414 cas de TNBC pour …3. … 52954 cas de cancer du sein.
Études de marché
41
Sommaire
42
elgys
laboratoires lnnovans
Sommaire
1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing
43
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
SYNTHESE
Nicolas LESAGE
Synthèse
44
elgys
laboratoires lnnovans
Réaction de Friedel-Crafts
• Substitution électrophile aromatique• Acylation • Réactif :
• un halogénure d'acyle • un composé aromatique• un acide de Lewis
• Aucun solvant• Etape principale : formation d’un ion acylium
ClCl
O
HO2C
F
Cl
OF
HO2C
AlCl31h, 0°C ; 1h, 20°C
: H2O, 0°C
+
(86%)
1 :
2
Synthèse
45
elgys
laboratoires lnnovans
Incorporation d’un réactif asymétrique
• Introduction d’un groupement chiral• Deux étapes successives :
• Addition nucléophile• Déshydratation
Cl
OF
HO2C
NH2 S
O
R
Cl
NF
HO2C
S
O
R
Ti(OEt)4
+ THF48h, reflux
(73%)
Synthèse
46
elgys
laboratoires lnnovans
Réduction asymétrique et cyclisation
• Réduction asymétrique permit par :• Groupement (Rs)N-Tert-butanesulfinyl• Triéthylborohydrure de Lithium (ou superhydrure)
• Cyclisation :• Substitution nucléophile (SN2)• formation d'un noyau pyrrolidine
• Résultat :• Excès énantiomérique• solide incolore
Cl
NF
HO2C
S
O
R RS
OF
HO2CN
S
LiBEt3H1.1 equiv
THF, 0°C, 1h puis rt, 20h
(87%)
Synthèse
47
elgys
laboratoires lnnovans
Clivage du groupement sulfinyle chiral
• Acide chlorhydrique : protone la sulfinylpyrrolidine• libère la fonction amine• régénère acide sulfinique chiral
• Dioxane : Agent complexant• Stabilise le cation
RS
OF
HO2CN
S
S
F
HO2CNH10 equiv dioxane.HCl
dioxane, rt, 1h
(87%)
.HCl
elgys
48
Synthèse
laboratoires lnnovans
Synthèse de l’hétérocycle benzimidazole
O NH2
NH
NH2
F
NH
O
O NH2
NH2
NH
F
NH
O
S
F
O
OH NH
NH2
NH2
O NH2
S
F
O NH2
NH
N NH
S
S OU
.HCl
(91%)
+ 135°C
.HCl
.HCl
.HCl
Synthèse
49
elgys
laboratoires lnnovans
Cristallisation
• 3 formes cristallines identifiées• Obtention de la forme « optimale » :
• Cristallisation par un mélange acétone / eau• Température et pression ambiantes• 99% de pureté
Synthèse
50
elgys
laboratoires lnnovans
Optimisation de la synthèse
• Remplacement du THF par le n-octyl tetrahydrofurfuryl éther • Etape 2 : Incorporation d’un réactif asymétrique• Etape 3 : Réduction asymétrique et cyclisation
• Purifications intermédiaires• Fin de la 3ème étape• Réduction des impuretés • Meilleur contrôle des réactions
Synthèse
51
elgys
laboratoires lnnovans
Bilan• 5 étapes et 2 recristallisation :
• 43% de rendement total• Pureté énantiomérique de plus de 99%
• Optimisée vers une chimie verte :• Réaction sans solvant• Utilisation de solvant moins toxique
• Transposable à l’échelle industrielle
52
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
DÉVELOPPEMENT ANALYTIQUE
Keltouma CHEBAHMarie Dorine YANGAAnissa YOUSNADJ
Développement Analytique
53
elgys
laboratoires lnnovans
Identification (1/5)
Informations générales Nomenclature:
Masse moléculaire : 324,36 g/mol
Nom de code : A-966492
Nom chimique : (s)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide.
Développement Analytique
54
elgys
laboratoires lnnovans
Identification (2/5) Propriétés générales:
Poudre cristalline blanche, hygroscopique, soluble dans l’eau à 65% et peu soluble dans le
chlorure de méthylène. Sa solubilité est PH-dépendante et augmente à PH acide.
Densité : 1.335 g/cm3 Log P : 2.26
PKa : 9.33 à 9.80 Solubilité : 64g/L
Pouvoir rotatoire [α]589 : - 6,8 (C= 0,7 dans le méthanol)
Développement Analytique
55
elgys
laboratoires lnnovans
Identification (3/5) • Développement – Élucidation structurale
,HCl
• En routine
FT - IR UVRayons XRMN ¹H
RMN ¹³C RMN 19F
Réaction des chlorures
Spectrométrie de masse
Analysecentésimale
En routine : • FT – IR • Réaction des chlorures
λ max = 345 nm< 0.4 % MM = 342 g/mol Chlorhydrate 3 formes cristallines
Groupements fonctionnels
Env. chimique
Développement Analytique
56
elgys
laboratoires lnnovans
Identification (4/5)
Spectres RMN
RMN ¹H RMN ¹³C
Développement Analytique
57
elgys
laboratoires lnnovans
Identification (5/5)
FT - IR HPLC/UV
Principe fini
TR = 13.1min
Développement Analytique
58
elgys
laboratoires lnnovans
Essais et titrage
Ph.eur. 7.1.
Cendres sulfuriques Métaux lourds Solvants résiduels
ICH Q3 (R4)
Conformes aux spécifications
Classe 3 : Faible potentiel toxiqueProcédures analytiques : • En développement → CPG • En routine → perte à dessiccation → < 0.5 %
SAA < 1 %
Essai 2.4.14 Essai 2.4.8
Essai des métaux lourds
Développement Analytique
59
elgys
laboratoires lnnovans
Profil d’impuretés et titrage
• Détection, Résolution (Tr), %• PA (ICH Q3A) et PF (ICH Q3B)Profil d’impuretés
• PA • PFTitrage
• Etudes de stabilité• Etudes de pharmacocinétique• Contamination des surfaces…
Applications
HPLC – UV
Développement Analytique
60
elgys
laboratoires lnnovans
Profil d’impuretésDémarche
Enumération et classification
HPLC –barrette de diodes –Tandem mass
HPLC - UV
Conditions optimales
Impuretés : Tr et %
elgys
61
Développement Analytique
laboratoires lnnovans
Profil d’impuretés : PA (ICHQ3A)
Impureté Tr(min)
Tr relatif Teneur % Identification> 0,10%
Qualification> 0,15%
Brut Déclarée
A 5,4 0,4 0,083 0,09 Non Non
B 10,8 0,8 0,009 0,01 Non Non
C 16,2 1,2 0,065 0,06 Non Non
D 20,2 1,5 0,014 0,01 Non Non
E 25,0 1,9 0,026 0,03 Non Non
Autres 0,071 0,07
Total 0,268 0,27
Développement Analytique
62
elgys
laboratoires lnnovans
Profil d’impuretés : Identification
Facteurs de réponse?
Séparation / HPLC Préparative
Elucidation structurale
Synthèse
Propriétés d’absorption
Rf → F
elgys
63
Développement Analytique
laboratoires lnnovans
Profil d’impuretés : Facteurs de correction
Cl
NF
HO2C
S
OH
R
S
S
F
O OH
N
N NH .HCl
S
N
N
F
NH
NH2
O
Impureté C : 1,25 Impureté E : 1,3Impureté D : 1,02
S
F
OH NH2
N
N NH .HCl
Impureté B : 1,05
O NH2
NH
NH2
F
NH
O
S
O NH2
NH2
NH
F
NH
OS
Impuretés A et A’ : 1,2
Développement Analytique
64
elgys
laboratoires lnnovans
Profil d’impuretés : spécificationsImpureté Tr
(min)Tr relatif Facteur de
correctionTeneur limite
(%)A et A’ 5,4 0,4 1,2 0,096
B 10,8 0,8 1,05 0,009C 16,2 1,2 1,25 0,081D 20,2 1,5 1,02 0,014E 25,0 1,9 1,3 0,034
Autres <0,07Total 0,307
Développement Analytique
65
elgys
laboratoires lnnovans
Titrage
• HPLC en phase inverse, détection UV, mode gradient
• Principe actif• Rapport des aires• 98 et 102%
• Produit fini• Courbe d’étalonnage• 95 à 105%
Développement Analytique
66
elgys
laboratoires lnnovans
Pureté optique
Polarimétrie• λ= 589 nm
• Spécifications :
• S > 90 % - 6,8 < [α]589< -5,4• R < 10%
Développement Analytique
67
elgys
laboratoires lnnovans
Stabilité
• Cadre réglementaire: ICH => Q1A et Q1B (International Conference on Harmonisation)
• Etude de stabilité du Trineparib:• stress • accéléré et à long terme
• Etude de stabilité d’Elgys®:• accéléré et à long terme
• Paramètres suivis:• couleur, pH de la solution, cristallinité, pouvoir rotatoire • temps de dissolution, désagrégation, titre , impuretés
• Conditionnement: • conditionnement primaire prévu pour la commercialisation
Développement Analytique
68
elgys
laboratoires lnnovans
Stabilité Trineparib
Essais de stress
• Dégrader avec certitude le Trineparib•Voies de dégradation:
•hydrolyse acide •hydrolyse basique •oxydation•photodégradation
•Validation des méthodes:• HPLC couplée à un UV-Tandem mass en développement analytique• HPLC couplée à l’UV en contrôle de routine
Développement Analytique
69
elgys
laboratoires lnnovans
Stabilité Trineparib
Essais accélérés et à long terme
• 3 lots pilotes: 17kg/lot• Evaluation des caractéristiques :
• chimiques : racémisation • physiques : polymorphisme
• Conditions de stockage: • essais accélérés: 40°C±2°C, 75% HR±5%HR. Durée: 6mois• Essais à long terme: 25°C±2°C, 60%HR±5%HR. Durée: 24mois
• Période de recontrôle: 12 mois
Développement Analytique
70
elgys
laboratoires lnnovans
Stabilité d’Elgys®
Essais accélérés et à long terme
• 3 lots pilotes:25000 comprimés/lot • Evaluation des caractéristiques :
• pharmacotechniques: temps de dissolution, désagrégation• chimiques: racémisation
• Conditions de stockage:• essais accélérés: 40°C±2°C, 75% HR±5%HR. Durée: 6mois• essais à long terme: 25°C±2°C, 60%HR±5%HR. Durée: 24mois
Développement Analytique
71
elgys
laboratoires lnnovans
Stabilité d’Elgys®
Durée de conservation
•Aucun paramètre ne sort des spécifications prédéfinies:
Trineparib et Elgys ® stable après 6 mois d’essais accélérés et 24 mois d’essais à long terme
•Durée de conservation extrapolée à 36 mois
72
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
PHARMACOLOGIE
Abel CHECKMarine MERONMichel VANDENBERGHE
Pharmacologie
73
elgys
laboratoires lnnovans
Plan
• Pharmacologie in vitro
• Pharmacologie in vivo
• Pharmacocinétique
Pharmacologie
74
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOLOGIE IN VITRO•Affinité du Trineparib pour les enzymes PARPs.
•Objectif:•Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber PARP.
•Sélectivité du Trineparib.•Objectif:
•Déterminer la sélectivité d’action de Trineparib sur PARP-1 et 2.
•Activité de Trineparib.•Objectif:
•Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber toute prolifération cellulaire tumorale seul et en association avec le carboplatine. •Comparer son activité à un autre inhibiteur PARP, le 3-aminobenzamide.
Pharmacologie
75
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOLOGIE IN VITROAffinité du Trineparib• Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber PARP.
• Résultats:
Þ IC50= 0,002 µM pour un Ki= 1 nM.
Pharmacologie
76
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOLOGIE IN VITROSélectivité du Trineparib• Déterminer la sélectivité d’action de Trineparib sur les enzymes
PARP-1 et 2. • Résultats:
Þ Forte sélectivité pour PARP-1 et PARP-2.
PARP-1 PARP-2 PARP-3 V-PARP PARP-5 PARP-6 TANK
Ki = 0,001 µM Ki = 0,003 µM Ki = 0,06 µM Ki = 0,2 µM Ki = 0,09 µM Ki = 0,4 µM Ki = 0,6 µM
Pharmacologie
77
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOLOGIE IN VITROActivité de Trineparib• Comparaison Trineparib vs 3-aminobenzamide sur l’inhibition de la
prolifération des cellules tumorales.• Résultats:
Þ Conc eff: 0,7 µM et IC50= 0,08 µM pour Trinéparib.
Pharmacologie
78
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOLOGIE IN VITROActivité de Trineparib• Déterminer la capacité du Trineparib à induire la mort cellulaire en
administration seul VS associé au carboplatine.• Resultats:
Þ Meilleure activité du Trineparib quand associé au carboplatine.
Pharmacologie
79
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOLOGIE IN VIVO
• Administrations répétées
• Effet du Trineparib seul sur la croissance tumorale
• Potentialisation de l’effet d’un cytotoxique alkylant par le Trineparib
Pharmacologie
80
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOLOGIE IN VIVO
Effet du Trineparib seul sur la croissance tumorale
Pharmacologie
81
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOLOGIE IN VIVOPotentialisation de l’effet d’un cytotoxique alkylant par le
Trineparib
Pharmacologie
82
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOLOGIE IN VIVO
Conclusion
• Le Trineparib est efficace dans un modèle animal de cancer du sein triple négatif BRCA-1 muté (souris MX1)
• Potentialisation d’un agent alkylant, le carboplatine, pour l’inhibition de la croissance tumorale
• Dose efficace: 10 mg/kg/jour par voie orale (Soit 3.6 mg/kg/jour en IV chez la souris)
Pharmacologie
83
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOCINETIQUEObjectifs• Etudier le devenir du principe actif dans l'organisme:
• Absorption• Distribution• Métabolisation• Elimination
• Orienter vers une voie d'administration.• Déterminer un schéma thérapeutique chez l'animal.• Confirmer l'intérêt du développement du Trineparib.
Pharmacologie
84
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOCINETIQUEAbsorption• Biodisponibilité par voie orale chez l'animal :
• Biodisponibilité compatible avec une voie orale.• Grande variabilité inter espèce Nécessité d'études chez l'Homme pour confirmation.
Souris MX-1 Rat Chien
Biodisponibilité 37% 54% 72%
Pharmacologie
85
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOCINETIQUEDistribution • Accumulation dans: Intestin, foie, graisses, poumons, cœur.
Þ Distribution du Trineparib dans la tumeur après injection IV.
Pharmacologie
86
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOCINETIQUE
Métabolisation
Pharmacologie
87
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOCINETIQUEÉlimination
Þ Élimination majoritaire dans les fèces sous forme inchangée.
Urine Fèces Total
Rat 36% 57% 94%
Chien 35% 62% 92%
Pharmacologie
88
elgys
laboratoires lnnovans
PHARMACOCINETIQUE
Conclusion
• Orientation vers une voie d'administration orale.• Bonne distribution dans la tumeur.• Pas d'interactions médicamenteuses à prévoir.• Demi-vie faible, forme à libération prolongée ?
89
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
TOXICOLOGIE
Hélène CLABAULTCaroline CRAMBESClélia FLORENCECathy IGNACIMOUTTOU
elgys
laboratoires lnnovans
Plan• Etude de toxicité unique• Etude de toxicité réitérée• Etude sur la toxicité de la reproduction• Etudes de génotoxicité et cancérogénèse• Toxicocinétique
• Etudes complémentaires : • Immunotoxicité• Phototoxicité
Toxicologie
90
elgys
laboratoires lnnovans
Etude de toxicité unique• Rats Sprague-Dawley (voie orale)
• Dose maximale non létale : 805 mg/kg • Dose minimale létale : 1005 mg/kg
Toxicologie
91
Dose voie orale (mg/kg)
Témoin 5 205 405 605 805 1005
Mortalité % 0 0 0 0 0 0 5
elgys
laboratoires lnnovans
Stratégie des études réitérées
Durée des essais :
Subaigue : 15 jours avec Trineparib seul Subchronique : 1 mois avec Trineparib seul Chronique : 6 mois avec Trineparib seul Chronique : 6 mois: association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine
Espèces et doses utilisées :
Rats Sprague-Dawley : 0 (témoin), 5, 130, 250 mg/kg Chiens Beagle : 0 (témoin), 4, 115, 225 mg/kg
Utilisation exclusive de femelles quelle que soit l’espèce
Toxicologie
92
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats étude Trineparib seul
• Étude 6 mois• EC : examen clinique• EB : examen biologique• EA : examen
anatomopathologique
Toxicologie
93
Doses (mg/kg)
Effets observés (rat)
Lot témoin Aucun effet observé
5 Aucun effet observé
130 EC : ↓ de la prise alimentaireEB : ↑ ALAT, ASATEA : inflammation de la muqueuse intestinale
250 EC : perte de poids (↓ de + de 10% du gain poids)EB : ↑ ALAT et ASAT↓ diurèseLeucopénie, thrombopénie et anémie légères EA: ulcération de la muqueuse intestinale
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats :
Toxicologie
94
Rat
DMT 180 mg/kg
Organes cibles
Système digestif Lignées hématologiques
Foie et rein
Réversibilité Oui
NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)
50 mg/kg
LOAEL(Lowest Observed Adverse Effect Level)
70 mg/kg
Dose réponse oui
elgys
laboratoires lnnovans
Association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine
• Etude sur 6 mois
• Schéma thérapeutique chez l’Homme
• Effets chimiothérapie seule sur le rat :• Thrombopénie, leucopénie, anémie• ↓ prise alimentaire, perte poids et perte poils• ↑ transaminases• Atteinte rénale
Toxicologie
95
elgys
laboratoires lnnovans
Association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine
Doses Effets observésLot témoin:
10 mg/kg carboplatine + 20 mg/kg gemcitabine
Effet de la chimiothérapie
5 mg/kg Trineparib + chimiothérapie
Idem lot témoin
130 mg/kg Trineparib + chimiothérapie
EC: ↑ légère diarrhéeEB : ↑ neutropénie
250 mg/kg Trineparib + chimiothérapie
EC: ↑ diarrhéesEB : ↑ légère ASAT et ALAT ↑ légère leucopénie, thrombopénie et anémie
EA: ↑ légère déplétion médullaire
Toxicologie
96
elgys
laboratoires lnnovans
Première dose à l’Homme Rat : espèce la plus sensible NOAEL (rat): 50 mg/kg
HED = 8 mg/kg chez l’adulte
MRSD = 0,80 mg/kg soit 50 mg par jour
HED : Human Equivalent Dose; MRSD: Maximum Recommanded Starting Dose
Toxicologie
97
elgys
laboratoires lnnovans
Etude de reprotoxicité• Etapes de la reproduction : 3 segments
• Segment 2 : embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénèse• Association du Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine• Carboplatine : contre-indiqué pour la grossesse → le Trineparib : pas utilisé en cas de grossesse
Toxicologie
98
elgys
laboratoires lnnovans
Etude Segment 2Objectifs :
Mettre en évidence les effets toxiques dus au Trineparib sur l’embryon, le fœtus et la découverte de malformations.
Résultats : durant l’étude
Toxicologie
99
Chez les rattes : Chez les lapines :
Poids corporel et consommation alimentaire:
Diminution de gain de masse pondérale des femelles traitées.Diminution significative de la prise de nourriture .
Mortalité: Une femelle dans le groupe témoin est décédée
Aucun décès
Examen en cage: Femelle décédée était prostrée
Légère agitation chez 2 femelles dans le groupe à dose maximale
elgys
laboratoires lnnovans
Examen final
Toxicologie
100
Chez les rattes : Chez les lapines :
Examen macroscopique
RAS (Rien à signaler) RAS
Examen placentaire RAS RAS
Examen ovaires et utérus
La femelle décédée a fait une grossesse extra-utérine.
RAS
Examen externe des fœtus RAS
Retard de développement et diminution de poids chez deux fœtus sur 245 à la dose la plus élevée.
Examen squelettique et viscéral des fœtus
RASLéger retard de développement squelettique chez ces deux mêmes fœtus.
elgys
laboratoires lnnovans
Conclusion Reprotoxicité• Trineparib ne s’est pas révélé tératogène• Malgré l’emploi de doses très élevées• A la fois chez le rat et le lapin
Toxicologie
101
elgys
laboratoires lnnovans
Etude de Génotoxicité
•Objectif: Détecter et évaluer le potentiel mutagène de notre molécule
• Menées avant la phase 1 des essais cliniques.
• Evaluation de la génotoxicité du Trineparib par une batterie standard de 3 tests: -Un test de mutation génique sur bactéries ou test d’Ames
-Un test de mutation chromosomique in vitro sur cellules de mammifère
-Un test de mutation chromosomique in vivo: test des micronoyaux
Toxicologie
102
elgys
laboratoires lnnovans
Test d’AmesObjectif: Evaluer la capacité du Trineparib à induire des mutations
ponctuelles chez différentes souches de bactéries
Résultats: pas de potentiel mutagène observé
Toxicologie
103
Nombre de colonies révertantes
Activation métabolique Molécules testées
DoseTA98 TA100 TA1535 TA1537 WP2uvA
(µg/mL)
Avec activation DMSO 100µL/boîte 15 ± 6 94 ± 1 9 ± 2 5 ± 2 20 ± 4
(S9 mix) Trineparib 0,1 15 ± 4 94 ± 8 10 ± 3 5 ± 0 19 ± 2
1000 19 ± 4 93 ± 5 11 ± 8 8 ± 3 18 ± 3
Témoin positif 2,5/10 1577 1498 210 80 380
Sans activation DMSO 100µL/boîte 16 ± 2 93 ± 2 8 ± 2 7 ± 1 17 ± 4
Trineparib 0,1 15 ± 4 93 ± 4 9 ± 4 6 ± 2 16 ± 5
1000 20 ± 4 99 ± 3 12 ± 5 9 ± 3 15 ± 3
Témoins positifs 2 505 562 438 813 722
elgys
laboratoires lnnovans
Test in vitro d’aberrations chromosomiquesObjectif: Evaluer l’éventuelle capacité du Trineparib à induire des aberrations
chromosomiques structurales dans des cultures cellulaires de lymphocytes humains.
Résultats: Pas d’induction d’aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères utilisées.
Toxicologie
104
Molécule testée Concentration (µg/mL)
Index mitotique (% du contrôle)
Nombre de cellules aberrantes
DMSO 10 µL/mL 12.3 ± 0.4 2.0 ± 0.6
Trineparib 50 11.6 ± 0.2 3.0 ± 0.5500 10.5 ± 0.2 3.7 ± 0.4
5000 10.0 ± 0.2 4.1 ± 0.5
Cyclophosphamide 4 7.7 ± 0.3** 37 ± 1.9**
elgys
laboratoires lnnovans
Test des micronoyaux in vivo Objectif: Mettre en évidence un éventuel effet clastogène/aneugène du
Trineparib → formation de micronoyaux
Résultats: Pas d’induction de la formation de micronoyaux dans les érythrocytes de rat.
Toxicologie
105
Molécule Dose (mg/kg) % érythrocytes observés
% éythrocytes micronucléés
Véhicule 180 mg 51 ± 1.3 0.18 ± 0.15
Trineparib 5 54 ± 2.7 0.19 ± 0.10
90 52 ± 3.3 0.13 ± 0.12
180 53 ± 2.7 0.14 ± 0.16
Cyclophosphamide 7 52 ± 2.5 2.60 ± 0.24**
elgys
laboratoires lnnovans
Etudes de cancérogénèse• Objectif: Identifier le potentiel carcinogène du Trineparib
• Etudes requises: - Etude long terme (24 mois) chez le rat Sprague-Dawley - Etude long terme chez une autre espèce de rongeur, la souris CD1
• Débutent en cours de phase 3.
• Soumission après l’obtention de l’AMM. • Résultats obtenus: Pas de potentiel carcinogène mis en évidence.
Toxicologie
106
elgys
laboratoires lnnovans
Toxicocinétique• Réalisée durant les études de :
• toxicité par administration réitérée • toxicité sur les fonctions de reproduction • cancérogénèse
• Résultats: • cinétique du Trineparib linéaire• pas de phénomène d’inhibition enzymatique• pas de phénomène d’induction enzymatique
Toxicologie
107
elgys
laboratoires lnnovans
Autres études
• Immunotoxicité Trineparib seul• Standard Toxicity Studies 28 jours Non immunotoxique
• Phototoxicité• 2 tests in vitro Non phototoxique
Toxicologie
108
elgys
laboratoires lnnovans
Conclusion générale
• Passage en développement clinique non remis en cause
• Vigilance requise Association
Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine
Toxicologie
109
110
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
PHARMACOLOGIE DE SÉCURITÉ
Flavie DARCETRaphaëlle LECLERE
Pharmacologie de Sécurité
111
elgys
laboratoires lnnovans
Etudes menées sur le Trineparib
• Core Battery : ICH S7• Système cardiovasculaire• Système nerveux central• Système respiratoire
• Etudes complémentaires :• Système gastro-intestinal• Système rénal
Pharmacologie de Sécurité
112
elgys
laboratoires lnnovans
Core Battery : Système Cardiovasculaire (1)
Etude in vitro sur des fibres de Purkinje de chien:
• Identifier le risque potentiel pour le Trineparib d’allonger l’espace QT
Objectif
Résultats
• le Trineparib n’entraine pas de défaut de repolarisation
Conclusion
Produits Durée du potentiel d’action
Véhicule 258,6 ± 21,0 ms
Cisapride 0,1 μM Allongement de 163 ms
Trineparib 2 – 20 - 200 μM Pas d’allongement
Trineparib 2000 μM Allongement de 25 ms
Pharmacologie de Sécurité
113
elgys
laboratoires lnnovans
Core Battery : Système Cardiovasculaire (2)
• Mesurer la puissance inhibitrice du Trineparib sur les canaux potassiques hERG
Objectif
• Cellules rénales embryonnaires exprimant hERG• Doses: 1 – 10 – 100 – 1 000 – 10 000 mM
Modèle et doses
•Inhibition des canaux hERG pour une concentration de : 10 000 mM•Pas d’action du Trineparib sur les canaux hERG aux doses efficaces
Résultats
Etude in vitro : « Voltage clamp assay »
Pharmacologie de Sécurité
114
elgys
laboratoires lnnovans
Core Battery : Système Cardiovasculaire (3)
Répartition des lots
• Absence d’effet significatif sur:• la fréquence cardiaque• la durée des intervalles PQ, QRS et QT • la pression artérielle
Résultats
Type de groupe Nombre de chiens AdministrationContrôle négatif 1 Placebo
Dose efficace 1 Trineparib 4 mg/kg
Dose intermédiaire 1 Trineparib 90 mg/kg
Dose maximale tolérable 1 Trineparib 190 mg/kg
Etude in vivo: Etude télémétrique chez le chien
Pharmacologie de Sécurité
115
elgys
laboratoires lnnovans
Core Battery :Système nerveux central (SNC) (1)
• Détecter les effets potentiels du Trineparib sur le SNC
Objectif
• Irwin test chez le rat Sprague-Dawley conscient• Dose unique par voie orale
Méthode
• Fonctions autonome et comportementale• Activité locomotrice, réflexes sensoriels et moteurs• Température rectale• Observations à t=15’, 30’, 60’, 120’, 180’puis 24h en cage/après stimulation
Evaluation et paramètres observés
Pharmacologie de Sécurité
116
elgys
laboratoires lnnovans
Core Battery : Système nerveux central (2)
Résultats
• Rares effets non spécifiques observés à la plus haute dose testée• Pas de toxicité sur le SNC
Conclusion
Trineparib (mg/kg) par voie orale
5 90 180
Rats femelles
Pas de modification Pas de modification
Réactivité au toucher diminuée (1/ 3) à 24h
Défécation/Diarrhées (1/3) à 24h
Pharmacologie de Sécurité
117
elgys
laboratoires lnnovans
Core Battery :Système respiratoire (1)
• Mettre en évidence d’éventuelles modifications de la fonction respiratoire induites par le Trineparib
Objectif
• Pléthysmographie chez le rat conscient non restreint • Dose unique de Trineparib par voie orale
Méthode
• Fréquence respiratoire (FR)• Volume courant (VC)• Volume minute• Temps d’inspiration et d’expiration• Temps de pause augmentée (=bronchoconstriction)
Paramètres observés
Pharmacologie de Sécurité
118
elgys
laboratoires lnnovans
Core Battery :Système respiratoire (2)
Trineparib 5 mg/kg
Trineparib 90 mg/kg
• Pas de différence significative par rapport au lot témoin• Théophylline (Témoin positif) : ↗ FR et ↘ VC significativement
Résultats
Trineparib 5 mg/kg
Trineparib 90 mg/kg
Trineparib 5 mg/kg
Trineparib 90 mg/kg
Trineparib 180 mg/kg
VéhiculeThéophylline
VéhiculeThéophylline
Pharmacologie de Sécurité
elgys
laboratoires lnnovans
Tests complémentaires:Système gastro-intestinal
119
• Déterminer les effets potentiels du Trineparib sur la motilité intestinale Objectif
• « Charcoal Meal Test »• Mesure du temps de transit intestinal chez le rat Sprague-Dawley
Principe
• Pas de différence significative par rapport au lot témoin
Résultats
Véhicule 5 50 100 Morphine0
20406080
100% de transit
Doses (mg/kg)
Pour
enta
ge d
e tr
ansi
t (%
)
*
elgys
120
Pharmacologie de Sécurité
laboratoires lnnovans
Tests complémentaires: Système rénal
• Diurèse• pH urinaire• Osmolalité• Ionogramme urinaire• Protéinurie• Concentration de créatinine
et d’urée dans le sérum et les urines
Paramètres observés Répartition des lots
Type de groupe Nombre de rats Administration
Contrôle négatif 6 Femelles placebo
Contrôle positif 6 Femelles Cisplatine 8mg/Kg
Dose efficace 6 Femelles Trineparib 5 mg/kg
Dose intermédiaire 6 Femelles Trineparib 90 mg/kg
Dose maximale tolérable
6 Femelles Trineparib 180 mg/kg
• Aucune modification significative des paramètres mesurés
Résultats
Pharmacologie de Sécurité
121
elgys
laboratoires lnnovans
Conclusion
CV: pas de toxicité cardiaqueSNC: pas de toxicité
neurologique
Système rénal et gastro-intestinal: pas de toxicité
Système respiratoire: pas de toxicité pulmonaire
Passage du Trineparib en phase clinique
122
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
BREVET
Hejer LAOUITI
elgys
laboratoires lnnovans
Plan
• Qu’est ce qu’un brevet?
• Ce qui a été breveté
• Durée d’un brevet
• Demande PCT
• Chronologie PCT
Brevet
123
elgys
laboratoires lnnovans
Qu’est ce qu’un brevet?
• Une exclusivité commerciale temporaire
• Retour sur investissement
Trois critères: -Nouveauté -Activité inventive
-Application industrielle
Brevet
124
elgys
laboratoires lnnovans
Ce qui a été breveté:
• La molécule: Trineparib
• Le procédé d’obtention
• L’indication: première intention dans le traitement du cancer du sein métastatique triple négatif chez les femmes présentant une mutation du gène BRCA 1 ou 2 en association avec le Carboplatine et la Gemcitabine .
Brevet
125
elgys
laboratoires lnnovans
Durée d’un brevet• Durée limitée à 20 ans à partir de la date de
dépôt• Possible extension de 5 ans max (C.C.P)
Brevet
126
Brevet 20 ans
CCP: 5ans
R&D Commercialisation
2000 Dépôt du brevet
2009 Demande AMM
2010Obtention AMM
2020 Expiration du Brevet: Debut effectif du CCP
2025 Expiration du CCP
Période d’exclusivité: 15 ans
elgys
laboratoires lnnovans
Demande PCT(Patent Cooperation Treaty)
• Demande internationale
• Permet la délivrance de plusieurs brevets nationaux ou régionaux
comporte deux phases successives dites “internationale” et “nationale”
Brevet
127
elgys
laboratoires lnnovans
Chronologie du PCT
128
12 16 18 22 30
Brevet tombera dans le domaine publique le 12 avril 2025.
Publication du brevet (ISA)
Demande d’examen préliminaire international
Demande internationale
Rapport de recherche international (ISA) et avis
Ouverture des procédures nationales
Phase internationale Phase nationale
12 Avril 2000 Ouverture des demandes nationales
USA 2003France 2004
Brevet
129
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
GALENIQUE
Céline BERARDCéline CAMIZULI Pauline LEVELEUX Marie-Hélène LY
Galénique
130
elgys
laboratoires lnnovans
Plan
• Pré-formulation• Formulation• Process• Points critiques du process
Galénique
131
elgys
laboratoires lnnovans
Pré-formulation
Trineparib: solubilité faible et pH-dépendante
formation d’un selchlorhydrate de Trineparib
↗ solubilité et non pH-dépendante solubilité = 64 g/L
Galénique
132
elgys
laboratoires lnnovans
Pré-formulation• Granulométrie par tamisage à sec
Taille moyenne des particules = 150 µm
0 30 60 90 120 150 180 210 2400
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0.4
0.45
0.5
Taille des particules mesurées (µm)
Fréquence
Répartition granulométrique des particules de chlorhydrate de Trineparib
Galénique
133
elgys
laboratoires lnnovans
Pré-formulation• Aptitude au tassement
V10 – V500 = 97 – 80 = 17 mL < 20mL
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 5000
20
40
60
80
100
120
Nombre de chutes successives
Volume de la poudre (ml)
Volume de la poudre en fonction du nombre de chutes appliquées
Galénique
134
elgys
laboratoires lnnovans
Pré-formulation• Ecoulement
Si θ < 30° : bon écoulement Si θ > 30° : mauvais écoulement angle de repos sel de Trineparib= 29°
• Comprimabilité: bonne
Galénique
135
elgys
laboratoires lnnovans
Pré-formulation• Classification biopharmaceutique
- perméabilité élevée - solubilité élevée
• PharmacocinétiqueAbsorption par diffusion active
PA ionisé PA non ionisé Absorption
Classe I
Galénique
136
elgys
laboratoires lnnovans
FormulationChoix de la voie d’administration: voie orale• voie de 1ère intention• coût moindre • meilleure qualité de vie2 critères: log P ≥ 1,8 et MM < 500 g/mol chlorhydrate de Trineparib : log P = 2,26 MM = 324 g/mol
Choix de la forme: comprimé
Galénique
137
elgys
laboratoires lnnovans
Formulation
½ vie chlorhydrate de Trineparib = 6h forme LP
Avantages: • réduction nombre de prises journalières• accroissement du confort du malade • amélioration observance traitement • augmentation de la durée d'action
Galénique
138
elgys
laboratoires lnnovans
FormulationChoix des excipients• Matrice: Methocel™ K4M DC (HPMC)→ matrice hydrophile permettant la
compression directe• libération uniforme non pH-dépendante • faible quantité d’excipient• rôle de liant
Galénique
139
elgys
laboratoires lnnovans
Formulation
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 240
20
40
60
80
100
120
HPMC 5%HPMC 10%HPMC 20%HPMC 30%
Temps (heures)
Pourcentage de libération du principe actif
Effet de la proportion de HPMC K4M DC dans la matrice sur la libération du chlorhydrate de Trineparib
Galénique
140
elgys
laboratoires lnnovans
Formulation• Glidant: silice colloïdale→ meilleur écoulement de la poudre→ distribution uniforme et poids constant
• Lubrifiant: stéarate de magnésium→ limite le collage et le grippage
Galénique
141
elgys
laboratoires lnnovans
FormulationPelliculageAvantages : • Administration plus facile• Reconnaissance du comprimé, meilleure
observance• Protection contre l’humidité• Lutte contre la contrefaçon
Galénique
142
elgys
laboratoires lnnovans
Formulation
OPADRY® fx™ : poudre prête à l’emploi (à diluer)Contient des pigments nacrés :→ comprimés facilement différenciables
Exemples de comprimés pelliculés avec OPADRY® fx™
Galénique
143
elgys
laboratoires lnnovans
Formulation
Effet du pelliculage sur la vitesse de dissolution
→ le pelliculage par OPADRY® fx™ n’influence pas significativement la vitesse de dissolution de la matrice
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 230
20
40
60
80
100
120
comprimé nucomprimé pelliculé
Temps (heures)
Libération du principe actif
(%)
Cinétique de libération du principe actif avec ou sans enrobage
Galénique
144
elgys
laboratoires lnnovans
Formule galénique d’Elgys®Fonction Proportion (%) Masse (mg)
Chlorhydrate de Trineparib
principe actif 79 700
HPMC K4M DC matrice 20 175
Stéarate de magnésium
lubrifiant 0,5 4,5
Silice colloïdale glidant 0,5 4,5
OPADRY® fx™ pelliculage 2 18
Masse totale du comprimé: 902 mg
Galénique
145
elgys
laboratoires lnnovans
ProcessTrineparib
HPMC
stéarate de magnésium
silice colloïdale
MELANGE
COMPRESSION
PELLICULAGE
Tests à la Pharmacopée
Acceptation ou rejet du lot de comprimés
8 mm
3 mm
18 mm
Galénique
146
elgys
laboratoires lnnovans
Points critiques du process
• Objectifs: capabilité industrielle, qualité, stratégie de contrôle, flexibilité réglementaire.
• Outil: ICH Q8 → espace de design• CQA (Critical Quality Attributes)• CPP (Critical Process Parameters)
Evaluation du risque
Galénique
147
elgys
laboratoires lnnovans
Identification d’un CQA• Cinétique de libération du principe actif →
porosité du système
• Résultat: porosité = 8% ± 1
0 5 10 15 20 25 300
20
40
60
80
100
120
Effet de la porosité sur la cinétique de libération
porosité 8%
porosité 12%
porosité 4%
Temps (h)
% de PA libéré
Galénique
148
elgys
laboratoires lnnovans
Evaluation du risque
CPP (CRITICAL PROCESS PARAMETERS)
CQA Porosité
Cadence et force de compression
Volume de remplissage de la
matriceHomogénéité du
mélange
Déplacement des poinçons Granulométrie Humidité relative
Galénique
149
elgys
laboratoires lnnovans
L’espace de design• 2 paramètres : Pression de compression et humidité
relative
• Résultats: F = 120MPa ± 10HR = 25% ± 10
70 80 90 100 110 120 130 140 150 1600
5
10
15
20
25
Relation entre la porosité et la pression de compression
Pression (MPa)
Porosité (%)
Humidité relative de stockage
Humidité résiduelle de
l’HPMC
Porosité des systèmes
10% 2,5% 10,6%
30% 4,9% 8,3%
40% 7,8% 6,4%
60% 12,5% 5,1%
80% 16,2% 3,8%
Evaluation de l’impact de l’humidité relative de stockage de l’HPMC sur la porosité
150
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
CADRE REGLEMENTAIRE DE LA RECHERCHE BIOMEDICALE
Pierre BOUTINCaroline DUCRETSuzan YUEN
Cadre Règlementaire des EC
151
elgys
laboratoires lnnovans
CADRE REGLEMENTAIRE DE LA RECHERCHE BIOMEDICALE
Partie 1 :Demande de Recommandation de bonnes pratiques (RBP)
Partie 2 :Procédure pour l’autorisation d’essais cliniques.
Partie 3: Plan d’Investigation Pédiatrique
Cadre Règlementaire des EC
152
elgys
laboratoires lnnovans
Partie 1
Demande de Recommandation de Bonnes Pratiques
• Objectifs• Choix de l’association• Consolidation du choix
Cadre Règlementaire des EC
153
elgys
laboratoires lnnovans
Objectifs
• Général:• Amélioration de la qualité et la sécurité des soins.
• Pour les laboratoires Innovans:• Justification du choix de chimiothérapie associée à
Trineparib
Cadre Règlementaire des EC
154
elgys
laboratoires lnnovans
Choix de l’association
• Première étude: comparaison entre:• Gemcitabine/paclitaxel;• Gemcitabine/Sel de platine;
Net avantage pour l’association d’un sel de platine avec Gemcitabine
Cadre Règlementaire des EC
155
elgys
laboratoires lnnovans
Choix de l’association
• Seconde étude : comparaison de 2 sels de platine • Cisplatine• Carboplatine
Même efficacité, meilleure tolérance avec carboplatine
Cadre Règlementaire des EC
156
elgys
laboratoires lnnovans
Choix de l’association
• Etude complémentaire:• Intérêt ou non de l’ajout de trastuzumab
Résultat : NON
Résultat final : Gemcitabine/Carboplatine
Cadre Règlementaire des EC
157
elgys
laboratoires lnnovans
Consolidation du choix
• contact avec 2 sociétés savantes:• Groupe GERCOR : Groupe Coopérateur
multidisciplinaire en oncologie;• SFCP : Société Française de Cancérologie Privée
Choix d’association confirméSoumission de notre demande à la HAS (Haute Autorité
de Santé)
Publication le 3 septembre 2004
Cadre Règlementaire des EC
158
elgys
laboratoires lnnovans
Partie 2
Procédure pour l’autorisation d’essais cliniques
elgys
159
laboratoires lnnovans
Rôles de l’ AFSSAPS et du CPP
AFSSAPS Evaluation scientifique • Qualité et sécurité des produits
utilisés au cours de la recherche• Sécurité des personnes dans
l’essai• Vérification des lieux de
réalisation de l’essai clinique
CPPEvaluation éthique
• Protection des personnes • Pertinence de la recherche• Rapport bénéfice/risques• Qualification des investigateurs
Cadre Règlementaire des EC
Avis favorable du Comité d’éthique et autorisation de l’Autorité compétente requis pour débuter toute recherche biomédicale.
elgys
160
Cadre Règlementaire des EC
laboratoires lnnovans
CPP Demande d’avis
• Dossier administratif• Dossier sur l’essai clinique• Formulaire de consentement • Liste et CV des investigateurs
AFSSAPS Demande d’AEC
• Dossier administratif• Dossier sur l’essai clinique• Dossier technique relatif aux
produits utilisés• Copie de l’avis favorable du CPP
Soumission par Innovans de la demande d’autorisation à l’AFSSAPS et d’avis au CPP de manière simultanée.
Au préalable: obtention d’un numéro EudraCT
Soumission des demandes d’avis et d’autorisation d’essai clinique
Cadre Règlementaire des EC
161
elgys
laboratoires lnnovans
Obtention de l’autorisation
Promoteur Innovans24 Juillet 04
Début de l’essai23 Septembre 04
Numéro EudraCTDossiers de soumission
CPP AFSSAPS
Avis favorable18 Septembre 04 22 Septembre 04
Autorisation
Copie de l’avis
Cadre Règlementaire des EC
162
elgys
laboratoires lnnovans
Partie 3
Plan d’Investigation Pédiatrique
Cadre Règlementaire des EC
163
elgys
laboratoires lnnovans
Plan d’Investigation Pédiatrique
Plan :
• Qu’est-ce que le PIP ?
• Elgys® et PIP
164
elgys
laboratoires lnnovans
Plan d’Investigation Pédiatrique (1/4)
Document sur lequel reposent le développement et l’autorisation des médicaments à usage pédiatrique
Évalué, et approuvé par le Comité Pédiatrique de l’EMA
Cadre Règlementaire des EC
165
elgys
laboratoires lnnovans
Plan d’Investigation Pédiatrique (2/4)
Sous-groupes de populations pédiatriques :- Nouveau-nés (0 à 27 jours)- Nourrissons (28 jours à 23 mois)- Enfants (2 à 11 ans)- Adolescents (12 à 16 ou 18 ans)
Cadre Règlementaire des EC
166
elgys
laboratoires lnnovans
Plan d’Investigation Pédiatrique (3/4)
Elgys® est réservé à l’adulte de plus de 18 ansLe PIP n’est donc pas nécessaire
MAISObligation de demander une dérogation auprès du Comité Pédiatrique de l’EMA
« Application for Paediatric Investigation Plan/Waiver »
Cadre Règlementaire des EC
167
elgys
laboratoires lnnovans
Plan d’Investigation Pédiatrique (4/4)
Cadre Règlementaire des EC
168
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
RECHERCHES BIOMEDICALES
elgys
laboratoires lnnovans
Déroulement des recherches biomédicales• Phase I : Dose Maximale Tolérée (DMT)
• Phase I/II : Dose optimale en association avec le carboplatine et la gemcitabine
• Phase II : Tolérance et sécurité
• Phase III : Efficacité et qualité de vie
Molécule innovante en oncologie Approche particulière
Développement Clinique
169
170
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
PHASE I
Chloë BOSTAlia DJERABA
elgys
laboratoires lnnovans
Etudes de phase I :détermination de la DMT
Objectifs:
• Déterminer : dose maximale tolérée (DMT).
• Évaluation des paramètres pharmacocinétiques et effet du traitement sur le taux de PARP inhibés.
Développement Clinique
171
elgys
laboratoires lnnovans
Caractéristiques :• Etape préalable: escalade de doses en gélules 3 fois
par jour : pas d’objections comprimé LP
• Critères d’inclusion/exclusion • Durée de l’essai : 12 mois• Nombre de patientes : 33
Développement Clinique
172
elgys
laboratoires lnnovans
Méthodologie:
• Escalade de doses par voie orale• Une prise par jour en continu• Durée : 9 cycles (27 semaines)• Première dose: 50mg • Ajout de 100 mg par cycle
Développement Clinique
173
elgys
laboratoires lnnovans
Design de l’étude de phase I
Développement Clinique
174
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats : Pharmacocinétique
• Absorption :
• Distribution : Vd :202 L, liaison aux protéines plasmatiques : 60 % • Métabolisation : Hépatique. 2 métabolites (10 %), toxicité et activité quasi nulle.• Elimination: T ½ = 6 h.
Clairance = 5,2L/h. 90 % dose dans urines (fèces)
Développement Clinique
175
0 5 10 15 20 25 30
Cmax
Courbe de concentration en fonc-tion du temps
Temps (en heures)
Conc
entr
ation
(ng/
ml)
elgys
laboratoires lnnovans
Résumé des paramètres pharmacocinétiques
Développement Clinique
176
Dose (mg) T ½ (h) AUC (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) Vd (L)
50 5,3 9 +/- 7,8 1,8 +/- 0,9 190
100 4,8 17 +/- 13,5 3,2 +/- 1,4 210
200 7,0 22 +/- 15,3 4,0 +/- 2,3 220
300 6,3 29 +/- 20,4 4,9 +/- 2,6 187
400 4,9 35 +/- 27,2 7,1 +/- 5,3 203
500 5,7 40 +/- 32,7 8,3 +/- 6,2 197
600 6,8 42 +/- 33,0 8,1 +/- 6,0 208
700 6,2 40 +/- 31,4 8,4 +/- 6,7 217
800 5,9 41 +/- 32,6 8,6 +/- 6,5 195
elgys
laboratoires lnnovans
Mesure du taux d’inhibition des PARP
Développement Clinique
177
Taux
d’in
hibi
tion
des
PARP
(%)
AUC de Trineparib (µg.h/ml)
Trineparib (mg)
elgys
laboratoires lnnovans
Dose maximale tolérée (DMT)• DMT = Dose la plus élevée qui puisse être administrée
conduisant à environ 20 % de toxicités sévères limitant la dose (= Dose limitant toxicity, DLT).
• Augmentation des doses de 100 mg tous les 21 jours en absence d’effets indésirables de grade III ou IV.
• Pour les effets de grade I et II dose inférieure puis dès disparition de l’EI: augmentation de la dose à nouveau.
Développement Clinique
178
elgys
laboratoires lnnovans Développement clinique
179
Dose par jour 50mg 100mg 200mg 300mg 400mg 500mg 600mg 700mg 800mg Total maximumNombre de patients 33 33 33 33 33 32 31 30 27anemiegrade 1-2 1 0 0 0 0 1 0 0 1 3 1grade 3-4 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1lymphopéniegrade 1-2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0grade 3-4 0 0 0 0 0 1 0 0 2 3 2anemiegrade 1-2 0 0 0 0 1 1 2 1 1 6 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0dyspepsiegrade 1-2 0 0 0 0 0 1 3 3 4 11 4grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0nauséegrade 1-2 2 1 0 3 7 7 4 2 2 28 7grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0stomatitegrade 1-2 0 0 0 0 2 2 1 0 0 5 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0vomissementsgrade 1-2 0 0 0 0 9 7 3 1 1 21 9grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1anorexiegrade 1-2 1 0 0 0 2 1 0 0 1 5 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0dysgueusiegrade 1-2 0 0 0 0 2 4 5 4 5 20 5grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0fatiguegrade 1-2 2 0 8 9 10 12 12 15 11 79 15grade 3-4 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1vertigegrade 1-2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 1
Total EI par dose 6 1 8 12 35 37 31 28 29 187
elgys
laboratoires lnnovans
Conclusion phase I• DMT
• Etude de phase I/II : Détermination de la dose optimale en association au Carboplatine et Gemcitabine
+ pas d’influence de l’association sur la pharmacocinétique
• Phase II à la dose de 700 mg en association
Développement Clinique
180
800 mg
700 mg
181
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
PHASE II - CASYOPE
Renan COULONRana OMEISH
elgys
laboratoires lnnovans
ObjectifsObjectif primaire• Etablir la sécurité et la tolérance de l’association Trineparib + Carboplatine + Gemcitabine sur le traitement des TNBC avec mutation BRCA
Objectifs secondaires• Détermination du taux de réponse• Evaluation de la survie globale et de la survie sans progression
Développement Clinique
182
66 Patientes
Durée:12 mois
8 centres:4 aux USA
4 en France
RandomisationDouble aveugle
elgys
laboratoires lnnovans
Critères d’inclusion - exclusionCritères d’inclusion Critères d’exclusion
Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé)
Femme allaitant
Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement
Traitement antérieur par chimiothérapie (dont anthracyclines ou taxanes) à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de l’étude
Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR Infection sévère active (dont infection à VIH, hépatite C ou B)
Fonctions rénale et hépatique normales, moelle osseuse fonctionnelle
Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®
Statut hématologique normal Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la participation de l’étude
Femme non ménopausée: test de grossesse négatif, et utilisation d’une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai
Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique similaire au Trineparib
Pas de métastases cérébrales symptomatologiques Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude
Développement Clinique
183
elgys
laboratoires lnnovans
Design de l’étude (1)66 patientes sont réparties en 2 bras (blocs randomisés): BRAS 1 33 patientes ont reçu le nouveau traitement :
• Carboplatine à AUC 2 • Gemcitabine IV : 1000mg/m2 • Trineparib po en comprimé LP de 700 mg, 1 fois par jour
BRAS 2 33 ont reçu le traitement de référence comprenant:• Carboplatine à AUC 2
• Gemcitabine IV : 1000mg/m2 • Placebo po même forme galénique que Trineparib, 1 fois par jour
Développement Clinique
184
elgys
laboratoires lnnovans
Design de l’étude (2)
Développement Clinique
185
WASH-OUT
BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C
BRAS 2: PLACEBO + G/C
SUIVI
4 semaines 18 semaines (6 cycles) 1 an
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats (1)
• Estimation des effets indésirables (EI): - totaux obtenus pour chaque bras -
de grade III- de grade IV
• Méthodes : - notification des effets indésirables- comparaison de moyennes d’EI par patiente
et test exact de Fisher
Développement Clinique
186
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats (1)
Risque alpha = 5 %, puissance de 80 % et p = 0,02Analyse statistique et bilan:•Pas de différence entres les deux bras concernant le nombre moyen d’effets indésirables par patiente.•Pas de toxicité supplémentaire.•Potentialisation des effets de la chimiothérapie.
Développement Clinique
187
G/C + Trineparib
N = 33
G/C + Placebo
N = 33
Tous les grades
Grade III
Grade IV
Tous les grades
Grade III
Grade IV
Somme des EI 262 43 15 269 44 19
Moyenne des EI par patiente 7,94 1,30 0,45 8,15 1,33 0,58
Ecart type 1,3 0,35 0,25 1,3 0,57 0,41
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats (2)
Mesure de la réponse clinique:• Utilisation des critères RECIST (Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors).
• Les Biomarqueurs :- CA 15-3- ACE
Développement Clinique
188
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats (2)
Développement Clinique
189
Gemcitabine (1000mg/m2) + Carboplatine (AUC = 2) associés à
Placebo 1 comprimé 1 fois par jour
(PO)
Trineparib 1 comprimé LP à 700mg 1
fois par jour (PO)
N (randomisées) 33 33
N (patientes traitées) 32 30
Age moyen 48 50
Taux de bénéfice clinique p=0,01
34% 65%
Taux de réponse globale p=0,02
32% 62%
Survie médiane sans progression P=0,01 Hazard ratio= 0,59
3,6 mois 7,5mois
Survie médiane globale IC 95%
7,7 mois (6,5-13,3)
14,8 mois (10,7- 23,9)
Δ=3,9
Δ=7,1
20 patientes exclues
Survie médiane sans progression : Δ=3,9Survie médiane globale : Δ=7,1
190
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
PHASE III - ORION
Selima AZZOUZEmmanuelle MAKHOULHéloïse MIGNOT
elgys
laboratoires lnnovans
ObjectifsObjectif primaire• Evaluation de la survie sans progression (PFS)
Objectifs secondaires• Evaluation de la survie globale (OS), du taux de réponse, du taux de bénéfice clinique• Evaluation de la qualité de vie
Développement Clinique
191
246 Patientes
Durée:24 mois
8 centres:4 aux USA
4 en France
RandomisationDouble aveugle
2/1
elgys
laboratoires lnnovans
Critères d’inclusion - exclusionCritères d’inclusion Critères d’exclusion
Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé)
Femme allaitant
Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement
Traitement antérieur par chimiothérapie (dont anthracyclines ou taxanes) à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de l’étude
Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR Infection sévère active (dont infection à VIH, hépatite C ou B)
Statut hématologique normal Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®
Femme non ménopausée: test de grossesse négatif, et utilisation d’une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai
Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la participation de l’étude
Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique similaire au Trineparib
Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude
Développement Clinique
192
elgys
laboratoires lnnovans Développement Clinique
193
Sortie d’essai pour diverses raisons : décès, effets indésirables insupportables, violation de protocole…
164 patientes : Gemcitabine + Carboplatine +Trineparib
7 patientes n’ont pas reçu le traitement
246 Patientes randomisées pour la phase III246 Patientes randomisées pour la phase III
82 patientes : Gemcitabine + Carboplatine + Placebo
5 patientes n’ont pas reçu le traitement
157 patientes : Gemcitabine + Carboplatine +Trineparib
77 patientes : Gemcitabine + Carboplatine + Placebo
elgys
laboratoires lnnovans
Design de l’étude: le cycle
Développement Clinique
194
Trineparib ou Placebo
per os 1 comprimé LP de 700mg, 1 fois par jour
J1 Cycle de 21 jours J21
J1 J8 J1’ A J1 et J8 et J1’ : chimiothérapie :Gemcitabine (1000mg/m2) et Carboplatine (AUC2), en IV
elgys
laboratoires lnnovans
Design de l’étude
Développement Clinique
195
WASH-OUT
BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C
BRAS 2: PLACEBO + G/C
SUIVI
4 semaines 18 semaines (6 cycles) 2 ans
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats
• Estimation des durées moyennes: - Survie sans progression de la tumeur
- Survie globale
• Méthodes : - Log rank test- Kaplan Meier
Développement Clinique
196
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats : survie sans progression
Développement Clinique
197
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats : survie sans progression
Temps de survie sans progression moyen
Borne inférieure (95%)
Borne supérieure (95%)
Trineparib 8,7 5,9 11,5
Placebo 3,9 2,6 7,2
Développement Clinique
198
• Taux de réponse global: - 62% chez les patientes du groupe Trineparib
- 32% pour la chimiothérapie seule. • Progression tumorale :
- 15% des patientes du groupe Trineparib - 23% de celles du groupe chimiothérapie seule.
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats : Survie globale
Développement Clinique
199
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats : Survie globale
Développement Clinique
200
Temps de survie global moyen
Borne inférieure (95%)
Borne supérieure (95%)
Trineparib 14,9 11,8 17,9
Placebo 9,8 6,5 13,3
Amélioration de la survie globale et de la survie sans progression.
Association du Trineparib à la chimiothérapie de référence du cancer du sein triple négatif est bénéfique.
elgys
laboratoires lnnovans
Evaluation de la qualité de vie• Questionnaires:- module général EORTC QLQ-C30- spécifique cancer du sein
EORTC QLQ - BR23
• Thèmes:- Etat physique- Etat psychologique/moral- Vie quotidienne- Vie sociale
201
Développement Clinique
Réponse ScorePas du tout 1Un peu 2Assez 3Beaucoup 4
Scores médians
Pourcentages
elgys
laboratoires lnnovans
Evaluation de la qualité de vie
Développement Clinique
202
1- Comparaison des scores pour chaque thème, au cours des différents cyclesCycle Catégories d'items Score médian Intervalle
possibleBras 1 - Trineparib
Bras 2 - Placebo
0 Etat de santé physique 37 36 [ 12-48]
Moral/ Etat psychologique
14 14 [4-16]
Vie quotidienne 28 29 [10-40]
Vie sociale 7 7 [2-8]
Bilan qualité de vie 3 3 [1-7]
1 Etat de santé physique 36 36 [ 12-48]
Moral/ Etat psychologique
14 13 [4-16]
Vie quotidienne 28 28 [10-40]
Vie sociale 7 7 [2-8]
Bilan qualité de vie 3 3 [1-7]
2 Etat de santé physique 34 35 [ 12-48]
Moral/ Etat psychologique
13 13 [4-16]
Vie quotidienne 27 27 [10-40]
Vie sociale 7 7 [2-8]
Bilan qualité de vie 3 3 [1-7]
Scores médians
Comparaison du % d’amélioration
elgys
laboratoires lnnovans
Evaluation de la qualité de vie
Développement Clinique
203Etat de santé physique
Moral/ Etat psychologique
Vie quotidienne Vie sociale Qualité de vie générale
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
21% 20%18%
25%
19%
1%
5% 5%3% 4%
Amélioration de la qualité de vie par rapport à l’état initial (avant traitement)
Avec TrineparibSans Trineparib
p<0,01
2- Comparaison de l’amélioration de la qualité de vie de chaque bras, par rapport au niveau de qualité de vie avant traitement
elgys
laboratoires lnnovans
Evaluation de la qualité de vie
204
Développement Clinique
avant C1 C1 C2 C3 C4 C5 C6
BRAS 1 (Trineparib)
NaN 1.91082802547771
6.36942675159236
14.0127388535033
19.108280254777
24.203821656051
26.7515923566879
BRAS 2 (Placebo)
NaN 2.56410256410257
5.76923076923077
3.20512820512821
2.56410256410257
0 3.20512820512821
2.57.5
12.517.522.527.532.537.542.547.5
Amélioration de la qualité de vie au cours des cycles, par rapport au niveau de base avant traitement
BRAS 1 (Trineparib)BRAS 2 (Placebo)
Cycles
Pour
cent
age
de l'
amél
iora
tion
de la
qua
lité
de v
ie p
ar ra
ppor
t au
niv
eau
de b
ase
(ava
nt C
1)
p<0,01
3- Comparaison de l’évolution de la qualité de vie entre les deux bras
elgys
laboratoires lnnovans
Conclusion Etude ORION
Développement Clinique
205
Bras 1 Bras 2
Effets indésirables du traitement
Diminution progressive de la vie sociale
Augmentation progressive des symptômes néfastes sur la qualité de vie
Effets indésirables du traitement
Amélioration de la qualité de vie Vie quotidienne et sociale quasi-normales
elgys
laboratoires lnnovans
Conclusion Etude ORION
Développement Clinique
206
Objectif primaire
Amélioration de la survie sans
progression:
4,7 mois
Objectifs secondaires
Amélioration de la survie globale:
5 mois
Amélioration de la qualité de vie:
15%
p<0,01 p<0,01
p<0,01
207
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
GESTION DES DEMANDES D’ATU
Pauline LARCHER
ATU
208
elgys
laboratoires lnnovans
ATU de cohorte• ATU: Médicaments sans AMM• ATU de cohorte pour le Trineparib• Médicament présumé efficace et d’un profil
de sécurité acceptable, ayant atteint un stade avancé de son développement.
• Pas d’alternative thérapeutique• Maladie grave: cancer du sein
ATU
209
elgys
laboratoires lnnovans
Protocole de l’ATU de cohorte
• A la demande des laboratoires Innovans qui ont dû s’engager à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé (Novembre 2009).
• Durée: 2 ans, de Mars 2009 à Mars 2011• Concerna un groupe de patientes: 50 patientes• Patientes de la phase 3 • Pourquoi? Raisons éthiques, poursuite d’un
traitement
ATU
210
elgys
laboratoires lnnovans
Rôles des laboratoires Innovans
• Avant l’obtention de l’ATU:- Dossier de demande d’ATU: 4 parties + formulaire de demande.- Protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’information.- Engagement à déposer une demande d’AMM
ATU
211
elgys
laboratoires lnnovans
Rôles d’Innovans
• Après obtention de l’ATU: à partir du 2 Mars 2009- Etiquetage, notice- Diffusion aux PUI- Contrôle du respect du protocole- Pharmacovigilance
212
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
PHARMACOVIGILANCE
Claire COLPINPauline RENVOISE
Pharmacovigilance
213
elgys
laboratoires lnnovans
Plan• La pharmacovigilance au sein des laboratoires
Innovans• Organisation du département• Base de données
• La pharmacovigilance pré-AMM : • SUSAR
• La pharmacovigilance post-AMM :• Plan de Gestion de Risques• Pharmacovigilance de routine
elgys
laboratoires lnnovans
Division réglementaire
Division de recueil des données et de l’évaluation clinique
EI
• Réception des formulaires
• Déclaration aux AC• Mise à jour de la base de
données
•1° évaluation du signal•Rédaction des PSURs, des RAS, formulaires CIOMS
• Imputabilité du médicament
La pharmacovigilance au sein des laboratoires Innovans
Pharmacovigilance
Pharmacovigilance
215
elgys
laboratoires lnnovans
Base de données
elgys
216
Pharmacovigilance
laboratoires lnnovans
SUSAR (pré-AMM)• 5 août 2008: effet indésirable grave
survenu pendant la phase III de l’essai clinique
• Choc anaphylactique: rash cutané/ œdème facial/
hypotension/ toux• Injection IM d’adrénaline• Unité de soins intensifs
• 8 août 2008: sortie de l’hôpital• Déclaration du SUSAR:
• Par le promoteur• A l’ AFSSAPS et au CPP• Délais de 7 jours• Patient/EIGI/notificateur/médicament
Pharmacovigilance
217
elgys
laboratoires lnnovans
PGR (post-AMM)• Indications :
• Inhibiteur PARP en association avec Carboplatine et Gemcitabine• Contre-indications :
• Femmes enceintes ou allaitantes, sujets de moins de 18 ans, insuffisants rénaux sévères, hypersensibilité
• Sécurité d’emploi :• EI : hématologiques, digestifs, hépatiques, articulaires ,métaboliques• 2 groupes : mêmes EI • Considérer les risques dus à l’association et au cancer lui-même
• Plan de minimisation de risques : • Modification du RCP suivant les effets potentiels identifiés et non identifiés• 1 étude clinique :
• patients IR
• 3 études cas-témoins (registres français et américains) : • Facteurs de risques hématologiques, choc anaphylactique, antécédent d’hépatite
elgys
laboratoires lnnovans
NOTIFICATIONEI GRAVE et/ou
INATTENDU
31 CRPVFICHE DENSE
INNOVANSFICHE CIOMS
PSUR
AFSSAPS EMAComité
technique PV
Commission nationale PV
Directeur Général
Eudravigilance
PV de routine (post-AMM)
Pharmacovigilance
15j6mois
CERFAInformation médicaleAlerte AFSSAPS
Pharmacovigilance
219
elgys
laboratoires lnnovans
Rapport Even Debré • Rapport sur la refonte du système français de contrôle de
l’efficacité et de la sécurité des médicaments• État actuel critiqué :
• trop de médicaments sur la marché• 500/2000 reconnues nécessaires par l’OMS• 12% potentiellement dangereuses• HAS sous influence et conflits d’intérêt à l’AFSSAPS
• Propositions de réformes :• Nouvelle Agence du Médicament = Commission d’AMM de
l’AFSSAPS + Commission de Transparence de l’HAS• Une Agence indépendante de Pharmacovigilance
Réactivité, Transparence, Performance
220
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
GESTION DE L’INFORMATION SCIENTIFIQUE
Jonathan COHEN
ATU
221
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des demandes d’information scientifique
Cas : Appel téléphonique d’un médecin le jeudi 10 Avril 2011Objet: « Est ce que les plaques d'eczéma sont référencées
comme des effets indésirables du Trineparib? »
Réception de la demande
Traitement de la demande
Archivage et Diffusion
ATU
222
elgys
laboratoires lnnovans
Réception de la demande• Retranscription au moyen de la fiche téléphonique
• Transmission au Département Médical par mail
Date de l’appel
Coordonnées du demandeur Intitulé de la question
11 Avril 2011-11h23
Docteur Felbont JacquesOncologueCHU Henri Mondor51 Avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny94010 Cré[email protected]
Docteur: «Bonjour, est ce que les plaques d'eczéma sont référencées comme des effets indésirables du Trineparib? »
elgys
223
Nom de Pôle
laboratoires lnnovans
Traitement de la demande• Enregistrement de la
demande/ Réponse
• Contenu de la réponse:
Date Réception
Numéro de Référence
Question
11/04/2011 2011_12 Effets indésirables Elgys®
Réponse toujours associée aux Mentions Légales
Demandes Traités dans les meilleurs délais 3 jours
Répondeur Date Réponse
Mode Réponse
Contenu Réponse
Délai Réponse
Dr Leloire 14/04/2011 Courrier Lettre +RCP 3
ATU
224
elgys
laboratoires lnnovans
Archivage et diffusion
• Archivage au sein du département médical• Classeurs du Département• Bases de données informatiques
• Diffusion en interne par mail• Au Département des Affaires Pharmaceutiques• Au Département des Affaires Médicales
Sommaire
225
elgys
laboratoires lnnovans
Sommaire
1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing
226
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
INSPECTION DU SITE DE PRODUCTION
Magali LUTTON
Inspection
227
elgys
laboratoires lnnovans
PLAN
o Généralités
o Préparation de l’inspection
o Inspection sur site
o Post-inspection
o Chronologie du processus d’inspection
Inspection
228
elgys
laboratoires lnnovans
Généralitéso Demande d’inspection du site de production de Saclay auprès de l’Afssaps (DIE)
o Evaluation de la conformité aux exigences réglementaires pour la fabrication d’Elgys
o Référentiels d’inspection utilisés: CSP, BPF, Pharmacopée Européenne…
Inspection
229
elgys
laboratoires lnnovans
Préparation de l’inspection
o Permet à l’inspecteur de se « familiariser » avec la société Innovans
o Contact par téléphone pour convenir d’une date d’inspection, suivi d’un courrier officiel au pharmacien responsable
Inspection
230
elgys
laboratoires lnnovans
Inspection sur siteo Réunion d’ouverture
o Durée: une matinée
o 1 inspecteur
o Missions: analyse documentaire, visite des locaux et installations techniques:
Maîtrise des contaminations croisées, Maîtrise et validation des procédés.
Inspection
231
elgys
laboratoires lnnovans
Post-inspectiono Réunion de synthèse
o Rapport préliminaire, dans un délai de 60 jours, listant les défauts relevés
o Processus contradictoire: délai de 15 j pour répondre aux remarques de l’inspecteur
o Rapport final d’inspection avec avis technique
Inspection
232
elgys
laboratoires lnnovans
Vision globale
Pré-inspection Inspection Post-inspection
Prise de contact par téléphone
09.03.10
Courrier d’annonce11.03.10
Inspection sur site26.03.10
Action corrective mise en place par PR03.06.10
Rapport préliminaire :Remarque concernant la validation du nettoyage
20.05.10
Rapport final d’inspection
08.07.10
Avis favorable
60 j15 j 15 j 45 j
233
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
AVIS D’EXPERTS
Elise PAUTRAT
elgys
laboratoires lnnovans
Avis d’experts
• Module II• Résumés des modules III, IV et V• Concernent :
o Chimie pharmaceutique pour la partie Qualité;o Pharmacotoxicologie pour la partie Sécurité;o Clinique pour la partie Efficacité.
• CV des experts (Module I)
Avis d’experts
234
elgys
laboratoires lnnovans
Avis d’experts•Article 2 de la Directive Européenne 75/319/CEE (*):
o avis des experts :- analyste-pharmacologue-clinicien (article 4 de la directive 65/65/CEE)
o description objective des résultats obtenus ; o justifier le recours éventuel à la documentation
bibliographique.
(*)DEUXIÈME DIRECTIVE DU CONSEIL du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques.
Avis d’experts
235
236
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
ENREGISTREMENT
Céline LAPOIRIE
Enregistrement
237
elgys
laboratoires lnnovans
Plan
• Procédure utilisée
• Déroulement de la procédure pour Elgys®
• L’autorisation de mise sur le marché
Enregistrement
238
elgys
laboratoires lnnovans
Procédure utilisée
• Procédure Centralisée
• Pourquoi cette procédure:– Obligatoire pour les anticancéreux– Donne un accès direct à l’ensemble du marché
communautaire– Dépôt de dossier anticipé auprès de la HAS (Haute
Autorité de Santé)
Enregistrement
239
elgys
laboratoires lnnovans
Déroulement de la procédure (1/3)
• Pré-soumission : 7 Avril 2009• Décision d’éligibilité par le CHMP (Committee for
Medicinal Products for Human Use)• Choix du rapporteur et co-rapporteur
Rapporteur : SuèdeCo-rapporteur : France
• Soumission : 26 Octobre 2009• Validation : 15 Novembre 2009
Enregistrement
240
elgys
laboratoires lnnovans
Déroulement de la procédure (2/3)
26/11/09 J80 J100 J110 J120 Stop Clock
17/02/10 rapports d’évaluation
19/03/10 Liste préliminaire de questions
démarrage du calendrier de l’évaluation
9/03/10 Commentaires du CHMP
29/03/10 Liste de questions validée
Enregistrement
241
elgys
laboratoires lnnovans
Déroulement de la procédure (3/3)
J121 J150 J170 J180 J185 J210 Décision
12/07/10 Réponses d’Innovans aux questions du CHMP
30/08/10 Commentaires du CHMP
14/09/10 Version définitive RCP/notice/étiquette
10/08/10 Rapport préliminaire du rapporteur/co-rapporteur
9/09/10 Réunion du CHMP
7/10/10 Opinion du CHMP: FAVORABLE
Enregistrement
242
elgys
laboratoires lnnovans
Autorisation de mise sur le marché
• Avis favorable du CHMP
• Décision de la Commission Européenne• 67 jours pour octroyer ou non l’AMM• RCP/notice/étiquetage traduits dans les 23
langues officielles de l’Union Européenne
AMM octroyée le 15 Décembre 2010 Numéro d’AMM européen: EU/1/10/258/001.
243
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
DECLARATION DE COMMERCIALISATION
Elise PAUTRAT
elgys
laboratoires lnnovans
Déclaration de commercialisation
• Transmission à l’AFSSAPS via le Formulaire de déclaration de commercialisation.
• Date d’obtention d’AMM : 15 Décembre 2010• Envoi immédiat du formulaire• Date de commercialisation de Elgys® :
1er Avril 2011
Enregistrement
244
Sommaire
245
elgys
laboratoires lnnovans
Sommaire
1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing
246
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
PHARMACO-ÉCONOMIE
Imen DAHERValentin MOINGEONBertrand PARADISClément RATTIER
elgys
laboratoires lnnovans
Plan
Accès au marché- Dossier de la Transparence- Négociation du prix
Analyse coût- Matériel et méthode - Résultats
Pharmaco-économie
247
elgys
laboratoires lnnovans
Accès au marché
Elgys® est un médicament innovant :- Nouveau mécanisme d’action- Progrès clinique- Besoin médical non couvert
Dépôt de dossier anticipé auprès des autorités
Pharmaco-économie
248
elgys
laboratoires lnnovans
Accès au marché
Dossier de la Transparence- Dépôt de dossier dès avis positif du CHMP- Médicament rétrocédé (liste « collectivités ») Service médical rendu important et ASMR IIIAvis transmis :- UNCAM (remboursement)- CEPS (négociation de prix)
Pharmaco-économie
249
elgys
laboratoires lnnovans
Accès au marché
Négociation prixAccord cadre CEPS/Entreprises du médicament : - Caractère innovant- ASMR III
Procédure accélérée en application de l’article 7
Pharmaco-économie
250
elgys
laboratoires lnnovans
Accès au marché
Négociation prixBasé sur celui de Herceptin®: - Anticancéreux rétrocédé- Indication dans cancer sein métastatique HER-2
- CTJ = 92,319 €
Pharmaco-économie
251
elgys
laboratoires lnnovans
Accès au marché
Négociation prix Faible population cible / ASMR III : Prix majoré de 10% par rapport à Herceptin®- CTJ Elgys ® = 101,551 €
Prix HT par boîte (28 cp) = 2 843,428 €
Pharmaco-économie
252
elgys
laboratoires lnnovans
Accès au marché
Négociation prixPrix de cession = [Prix HT + TVA (2,1%) + marge de la pharmacie hospitalière (22 €)]
Prix de cession = 2 925,133 €
Pharmaco-économie
253
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût
Introduction- Chimiothérapie de 1ère ligne dans Cancer du sein triple négatif métastasique BRCA muté - 2 protocoles à comparer: Trithérapie avec le trineparib (T+G+C) Vs Bithérapie standard gemcitabine + carboplatine
Pharmaco-économie
254
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût
Introduction- Efficacité différente : Survie trithérapie > Survie bithérapie- Coûts différents : € trithérapie > € bithérapie- Qualité de vie différente : QV trithérapie > QV bithérapie Stratégie coût efficace?
Pharmaco-économie
255
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût
Matériel et méthode - Coûts directs médicaux : Produits / hospitalisations
/ effets indésirables / test génétique- Données cliniques (étude phase 3) : Médiane de
survie globale
Pharmaco-économie
256
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût
Pharmaco-économie
257
Gemcitabine 1000mg/m²(J1 et J8) +
Carboplatine AUC 2(J1 et J8)
(Cycle de 21 jours) (G/C) IV
Bithérapie (G/C) IV +trineparib oral 700mg/jour
(En continu)
Coût de l’hospitalisationForfait hospitalier à J1 et J8
soit 2 x 1 289,53 = 2 579,06 €
A J1 et J8 soit 2 579,06 €
Coût intrinsèque du produitElgys® 2 193,85 €
Coût des thrombopénies Grade IV
2 804 x 17% =476,68 €
2804 x 21% =588,84 €
Total pour un cycle (21 jours) 3 055,74 € 5 361,75 €
+ Test mutation gène BRCA 0 2 423,60 €
Total pour 6 cycles(+ un test génétique)
18 334,44 € 34 594,10 €
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût
Matériel et méthode
- Appréciation de la qualité de vie : Espérance de vie globale ajustée à la qualité de vie Technique du standard gamble Coefficient d’utilité compris entre 0.25 (soins
terminaux) et 0.86 (état avant chimio)
Appréciation avec l’aide des infirmières
Pharmaco-économie
258
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût
Pharmaco-économie
259
Gemcitabine 1000mg/m²(J1 et J8) +
Carboplatine AUC 2(J1 et J8)
(Cycle de 21 jours) (G/C) IV
Bithérapie (G/C) IV +trineparib oral 700mg/jour
(En continu)
Coût de l’hospitalisationForfait hospitalier à J1 et J8
soit 2 x 1 289,53 = 2 579,06 €
A J1 et J8 soit 2 579,06 €
Coût intrinsèque du produitElgys® 2 193,85 €
Coût des thrombopénies Grade IV
2 804 x 17% =476,68 €
2804 x 21% =588,84 €
Total pour un cycle (21 jours) 3 055,74 € 5 361,75 €
+ Test mutation gène BRCA 0 2 423,60 €
Total pour 6 cycles(+ un test génétique)
18 334,44 € 34 594,10 €
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût-efficacité
Résultats - Coût bithérapie (6 cycles) = 18 344,44€- Coût trithérapie (6 cycles) = 34 594,10€
Coût incrémental: 16 259,66€ /année
Pharmaco-économie
260
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût-efficacité
Résultats (Rappel : le critère d’efficacité retenu est la médiane de survie globale)
- Bithérapie : 7,7 mois soit 0,64 année - Trithérapie : 14,8 mois soit 1,23 années
Efficacité incrémentale = 1,23 – 0,64 = 0,59 année de survie
Pharmaco-économie
261
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût-efficacité
Résultats : Calcul de l’ICER
ICER : Incremental cost effectiveness ratio
Pharmaco-économie
262
16 259,66 0,59 = 27 558,74€ / année
de vie gagnée
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût-efficacité
Résultats
- 27 558,74€ < 50 000€ (Seuil acceptable de coût par année de vie gagnée)
La trithérapie est coût-efficace par rapport à la bithérapie conventionnelle.
Pharmaco-économie
263
elgys
laboratoires lnnovans
Analyse Coût-utilité
- Le concept du QALYS (Quality adjusted life years saved)
Coefficient de pondération du nombre d’année de vie sauvée par l’utilité
1. QALY de la bithérapie: 0,65 2. QALY de la trithérapie: 0,75
Pharmaco-économie
264
16 558,74
} (1,23 x 0,75) – (0,64 x 0,65) = 0,51 QALY
0,51=31 881,68€ / QALY
Sommaire
265
elgys
laboratoires lnnovans
Sommaire
1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing
266
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
PRODUCTION
Clément DAUBISSERosita EGHBALI
elgys
laboratoires lnnovans
Introduction
• 1989: Saclay, en France
• Février 2011: début production Elgys ®
Production
267
elgys
laboratoires lnnovans
Plan
Production
268
Entrée des matières premières
Sortie des produits finis
elgys
laboratoires lnnovans
Unité de production
Production
elgys
laboratoires lnnovans
Planification
Date Prévisions de venteNombre de
comprimés à fabriquer
Taille des lots
2011 801 360 comprimés 1 001 700 200 400 comprimés
2012 822 960 comprimés 778 275 155 655 comprimés
2013 854 820 comprimés 873 957 174 792 comprimés
2014 875 880 comprimés 876 360 175 272 comprimés
2015 786 420 comprimés 763 935 152 787 comprimés
Production
elgys
laboratoires lnnovans
Fabrication
Production
271
Pesée
Tamisage
Mélange
Compression
Pelliculage
MatérielParamétres
critiquesTemps
Balance Combics® Poids d’un lot = 180 kg 35 minutes
Tamiseur CMA® Tamis de 150 µm 30 min
Mélangeur Robotainer® 70 ± 5 tours/min 30 min
Fette 1200i® 120 MPa ± 10 2h15
Perfima 200®
T° = 50-55°CP = 2 Bars
Vitesse = 10 tours/min 1h30
elgys
laboratoires lnnovans
Conditionnement• Conditionnement primaire
• blister de 14 comprimés
• Conditionnement secondaire• 2 blisters de 14 comprimés• 1 notice• Ecriture Braille sur la boîte• Lutte contre la contrefaçon / Traçabilité
Production
272
elgys
laboratoires lnnovans
Ligne de Conditionnement (1/2)
Production
273
Blistéreuse100 blisters/min
Encartonneuse 65 boites/min
Caméra de contrôle
Trieuse pondérale
elgys
laboratoires lnnovans
Ligne de Conditionnement (2/2)• Marquage Datamatrix ®
• Avec caméra de contrôle
• Encaisseur-palétisseur CA 35 ®• Ferme les caisses américaines• Pose sur les palettes
• La banderoleuse auto étanche 200®• 25 palettes/heure
• Sérialisation • Un numéro de série unique apposé sur chaque emballage
Production
274
elgys
laboratoires lnnovans
Temps de productionProcédés Temps
Nettoyage 8 heures
Fabrication + conditionnement 31 heures
Nettoyage 8 heures
Production
275
3 journées de 16 heures (en 2-8)
276
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
AQ-PRODUCTION
Aziza HAJJAJSarra KHEZAMI
elgys
laboratoires lnnovans
Criticité du matériel (1/5)Stratégie:
Classer les différentes zones de l’équipement en fonction de leur criticité
• découpage du matériel • classement de la difficulté de nettoyage• classement de l’accumulation du produit• calcul de la criticité globale
AQ-Production
277
elgys
laboratoires lnnovans
Criticité du matériel (2/5)Découpage de la presse à comprimer FETTE 1200i
AQ-Production
278
elgys
laboratoires lnnovans
Criticité du matériel (3/5)• Remarque:
AQ-Production
279
poinçons
elgys
laboratoires lnnovans
Criticité du matériel (4/5) Classement de la difficulté du nettoyage des éléments de la machine
Classement des zones d’accumulation de produit
AQ-Production
280
NIVEAU I Pièces non amovibles avec joints, coudes/angles, volume mort
NIVEAU II Pièces amovibles avec joints, coudes/angles, volume mort
NIVEAU III Pièces amovibles, pas de joints, coudes/angles, volume mort
NIVEAU I Très importante accumulation de produit
NIVEAU II Importante accumulation de produit
NIVEAU III Faible accumulation de produit
elgys
laboratoires lnnovans
Criticité du matériel (5/5)Application de la méthode sur la FETTE 1200i
AQ-Production
281
Accumulation de produit
Difficulté d’accessibilité/ de
nettoyage
Criticité globale
Trémie NIVEAU II NIVEAU II 4
Vanne de la trémie NIVEAU I NIVEAU II 2Plaque de distributeur
de poudre NIVEAU II NIVEAU II 4
Intérieur du distributeur de poudre
NIVEAU II NIVEAU II 4
Axe de la tourelle NIVEAU III NIVEAU I 3
Plateau de la tourelle NIVEAU I NIVEAU II 2
elgys
laboratoires lnnovans
Validation de nettoyage (1/6)
La simplification de la validation par une approche matricielle
• limites et contraintes de l’ancienne approche
• prise en compte de la notification de l’inspection
• décisions
• approche matricielle
AQ-Production
282
elgys
laboratoires lnnovans
Validation de nettoyage (2/6) Choix des produits : similitudes physico-chimiques et toxicologiques
Ingrédient : principe actif Solubilité dans l’eau(Pharmacopée.E)
Toxicité: dose maximale journalière(Vidal)
Médicament APrincipe actif a
Assez soluble 750 mg
Médicament B Principe actif b
Peu soluble 1000 mg
Médicament CPrincipe actif c
Facilement soluble 800 mg
Elgys®Principe actif : trinéparib
Soluble 700 mg
AQ-Production
283
284
elgys
laboratoires lnnovans
Validation de nettoyage (3/6) Identification du produit « Worst case »
Le plus défavorable : Produit B
- le moins soluble dans l’eau - le plus toxique - le plus difficile à nettoyer
L’équipement le plus critique: Presse à comprimer FETTE 1200I
AQ-Production
285
elgys
laboratoires lnnovans
Validation de nettoyage (4/6)
Application du « Worst case »
3 prélèvements après la fabrication d’un ou de plusieurs lots de la spécialité B sur la FETTE 1200i
• Sur les zones critiques
• Par écouvillonnage
• Analyse par HPLC
AQ-Production
elgys
laboratoires lnnovans
Résultats des essais et limites d’acceptation
AQ-Production
286
EssaiZones
prélevées Quantité
extraite(mg) Rendement d’extraction
Critères d’ acceptabilité
Conformité
1 zones critiques de la FETTE 1200I
0,54 83% rendement minimum de 80%
conforme
2 idem 0,49 82% idem conforme 3 idem 0,44 85% Idem conforme
Quantité résiduelle moyenne (mg/cm²)
Limites d’acceptation (mg/cm²)
Conformité
0,49 0,50 conforme
Validation de nettoyage (5/6)
287
elgys
laboratoires lnnovans
Validation de nettoyage (6/6)
Conclusion
- nettoyage de la presse pour tous les produits
- insertion de nouveaux produits facilitée
- mise à jour régulière des méthodes et des
formules de calculAQ-Production
288
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
MANAGEMENT ENVIRONNEMENTAL
Guillaume DELEDALLE
289
elgys
laboratoires lnnovans
Plan
• Aspect réglementaire- Le volet environnemental de l’AMM- Conformité réglementaire du site de production: Le régime ICPE
• Politique environnementale du laboratoire La norme ISO 14001
Management Environnemental
290
elgys
laboratoires lnnovans
Aspect réglementaire (1/3)
Volet environnemental de l’AMM:Evaluation des risques environnementaux (module 1.6 du CTD)
Phase I: identification du risque
• Pas de potentiel de bioaccumulation excessif (KOW)• Concentration prédite dans les eaux de surfaces :
PEC (Predicted Environnemental Concentration) PEC = 0,035µg/L
Management Environnemental
PEC > 0,01µg/L Identification d’un risque Phase IIA nécessaire pour l’évaluation du risque
291
elgys
laboratoires lnnovans
Aspect réglementaire (2/3)
Volet environnemental de l’AMM:Evaluation des risques environnementaux (module 1.6 du CTD)
Phase IIA:• Log KOW = 2,7 et KOW < 1000
• KOC = 2743 L/Kg < 10 000 L/Kg estimation de la PEC nappes phréatiques nécessaire
• PEC nappes phréatiques = 8,7.10-3 µg/L
• Etudes sur les effets aquatiques, 3 espèces sélectionnées: Synechococcus leopolensis, Daphnia longispina, Oncorhynchus mykiss
Ont permis de déterminer une PNEC de 2,3 . 102 µg/L
• PECSURFACEWATER/PNEC = 1,5.10-4 < 1
PECGROUNDWATER/PNEC = 3,8.10-5 < 1
Management Environnemental
Conclusion: Trineparib ne présente pas de risque pour l’environnementune étude en phase IIB ne sera donc pas nécessaire.
292
elgys
laboratoires lnnovans
Aspect réglementaire (3/3)
Site de production de Elgys : statut d’enregistrement et autorisationinspection aléatoire de la DREAL
Les mesures prises :• Construction : Installation de murs coupe feu, toiture coupe feu
• Incendie : système rapide d’alerte pompier, équipement en service
• Déchets : traçabilité, process de sécurisation du chargement
• Rejets : eau et air• Enregistrement : toutes les actions sont notées
Management Environnemental
Conformité réglementaire du site de production: Le régime ICPE
293
elgys
laboratoires lnnovans
Politique environnementale
Les enjeux de notre certification:
• Gestion des déchets• Contrôle des rejets atmosphériques• Gestion des effluents• Intégrer les bonnes pratiques environnementales• Réduction de consommation et énergie propre• Image du laboratoire
Management Environnemental
La norme ISO 14001Un engagement envers l'amélioration continue, à laquelle le SME donne un cadre Veritas
294
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
CONTRÔLE QUALITÉ
Charles FOENKINOS Lotfi LEKMITI
295
elgys
laboratoires lnnovans
Sommaire• Substance active
• Contrôle de la substance active• Stabilité de la substance active
• Produit fini• Contrôle des excipients à réception• Contrôle du produit fini Elgys®• Contrôle du conditionnement• Bulletin d’analyse• Stabilité du produit fini
Contrôle Qualité
elgys
296
Contrôle Qualité
laboratoires lnnovans
SUBSTANCE ACTIVE
Contrôle Qualité
297
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle de la substance active• Identification en routine
• Essai des chlorures• Spectroscopie infrarouge
• Essais• Impuretés par HPLC couplée à une détection UV-visible• Perte à la dessiccation (Ph. Eur. 2.2.32) : max 0,5%• Cendres sulfuriques (Ph. Eur. 2.4.14) : max 1,0%• Métaux lourds (Ph. Eur. 2.4.8) • Teneur en eau (Ph. Eur. 2.5.12) : maximum 0.5%
• Dosage• HPLC couplée à une détection UV-Visible• Teneur comprise entre 98% et 102%
Conforme pour le lot contrôlé
Conforme pour le lot contrôlé
Conforme pour le lot contrôlé
Contrôle Qualité
298
elgys
laboratoires lnnovans
Essais sur la substance active
A C E0,090% 0,077% 0,023%
Les résultats sur ce lot sont conformes
Contrôle Qualité
299
elgys
laboratoires lnnovans
INOELV1
12.12.2010
11.12.2010
11.12.2013 chimie
15.12.2011
Saclay
22.12.2010
elgys
300
Contrôle Qualité
laboratoires lnnovans
PRODUIT FINI
Contrôle Qualité
301
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle des excipients• Stéarate de Magnésium (Ph. Eur. 07/2010:0229)• Silice colloïdale (Ph. Eur. 01/2011:0434)• Opadry® fx™
• Fourni par la société COLORCON • Contrôle assuré par COLORCON• Identification à réception.
• Hydroxypropylméthycellulose (Ph. Eur. 01/2008:0348)• Qualification du fournisseur en cours
Contrôle Qualité
302
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle du produit fini Elgys®
• Contrôle macroscopique du comprimé Elgys®
• Pelliculage
• Forme
• Couleur
Contrôle Qualité
303
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle du produit fini Elgys®
• Uniformité de masse des préparations unidoses (Ph. Eur. 2.9.40)
• Conformité si la valeur d’acceptation est inférieure à 15
• RésultatsLOT n°EL001 cp1 cp2 cp3 cp4 cp5 cp6 cp7 cp8 cp9 cp10wi 891 890 889 892 888 890 888 890 892 888A 98 99 98 101 97 99 98 100 102 98xi 98,13 99,02 97,91 101,2 96,8 99,02 97,8 100 102,3 97,8W 889,8 k 2,4 X 99 s 1,71 M 99 VA 4,104
Contrôle Qualité
304
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle du produit fini Elgys®
• Uniformité de masse (Ph. Eur. 2.9.5)
• Masse calculée par l’appareil à compression• Résultats présentés sous forme de graphique
Contrôle Qualité
305
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle du produit fini Elgys®
• teneur comprise entre 85% et 115% de la dose moyenne théorique
• Au maximum un comprimé en dehors de cette zone mais compris entre 75% et 125% de la dose moyenne théorique
• Uniformité de teneur (Ph. Eur. 2.9.6)
Contrôle Qualité
306
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle du produit fini Elgys®
• Essai de friabilité des comprimés non enrobés (Ph. Eur. 2.9.7)• Effectué après échantillonnage
Les trois lots testés sont conformes aux spécifications décrites à la pharmacopée européenne.
Contrôle Qualité
307
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle du produit fini Elgys®
• Cinétique de dissolution de Elgys®• Dosage régulier par HPLC couplée à une détection UV-
Visible• Evaluation du profil de dissolution
0 5 10 15 20 25 300
20
40
60
80
100
120
Résultats de la cinétique de dissolution du lot EL001
Résultats de la cinétique de dissolution théorique
Contrôle Qualité
308
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle du conditionnement • Contrôle du matériau de conditionnement primaire (PVC/Aluminium)
• Effectué par le fournisseur • Identification à réception
• Contrôle du conditionnement primaire• Test d’étanchéité au bain bleu• Les inscriptions vérifiées sur le blister :
• INNOVANS• Elgys®• Trineparib 700mg• Respecter les doses prescrites imprimé sur fond rouge• Numéro de lot et de la date de péremption
Contrôle Qualité
309
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle du conditionnement
• Contrôles sur le conditionnement secondaire• Chaque boite contient 2 blisters de 14 comprimés• Notice en français• Numéro de lot• Date de péremption• Vignette • Cadre rectangulaire rouge avec inscription:
« Respecter les doses prescrites sur fond rouge »• Code data matrix
Contrôle Qualité
310
elgys
laboratoires lnnovans
09.02.2011
03.01.2011 03.01.2014
EL001
- Contrôle du conditionnement
Conforme
SACLAY
Contrôle Qualité
311
elgys
laboratoires lnnovans
Stabilité de Elgys®• Stabilité on-going
• Aspect macroscopique
• Dosage du PA
• Impuretés de dégradation
• Tests microbiologiques
312
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
RELATION CLIENT-FOURNISSEUR
Lucie CHASSEKeltouma CHEBAH
Assurance Qualité
313
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur
Excipient critique: Méthocel K4M DC
•Expression fonctionnelle des besoins•Appel d’offre •Présélection de 3 fournisseurs •Agrément de 2 fournisseurs •Qualification d’un fournisseur
Assurance Qualité
314
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur Expression fonctionnelle des besoins-Rédaction d’un cahier
des Charges
• Objectifs:• Incitation au dialogue• Progression technique vers la solution la plus adaptée
• Organisation:• Viscosité: 2308-3755 mPas• Granulométrie:225µ• Humidité résiduelle: 5%• Humidité relative:30%, précautions de stockage
Assurance Qualité
315
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur Appel d’offre:
• Procédure d’appel à la concurrence et présentation d’une offre précise
Présélection de 3 fournisseurs:• Évaluation commerciale et financière: structure
financière • Évaluation de la technicité: moyens techniques• Évaluation de la qualité : environnement réglementaire
et normatif (norme ISO 9000 et BPF)
Assurance Qualité
316
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur
• Les 3 fournisseurs potentiels: -DEALEX (Grasse, 06 130)
-COLORCON (Massy, 91 300)
-Rettenmaier France (Saint-Germain-en-Laye, 78 100)
Assurance Qualité
317
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur Agrément de 2 fournisseurs
• Questionnaire qualité: évaluation préalable de la recevabilité de l’agrément
• Questions élémentaires:• Maitrise du procédé?• Changements significatifs?• Homogénéité des lots?
Assurance Qualité
318
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur • Objectifs de l’audit qualité: Déterminer la
conformité et la non-conformité des éléments du système qualité des fournisseurs à nos exigences
• Référentiel encadrant l’audit: Guide des BPF pour les excipients à usage pharmaceutique
• Préparation de l’audit: Points critiques• Formation du personnel• Humidité relative dans la zone de stockage• Répartition granulométrique de la poudre• Viscosité de la poudre
Assurance Qualité
319
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur
• Réalisation de l’audit:• Réunion d’ouverture• Analyse documentaire
• Manuel d’assurance qualité du fournisseur• Procédures et instructions internes• Normes applicables• Plan qualité• Fiches de fonctions
Assurance Qualité
320
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur
• Visite sur le terrain• Formation du personnel: adéquation fiche de fonction-vision du poste par
l’employé.
• Contrôle de l’humidité relative:• DEALEX : 34% d’humidité relative• COLORCON : 26 % d’humidité relative• Rettenmaier France : 27% d’humidité relative
• Contrôle de la répartition granulométrique Echantillonnage• Contrôle de la viscosité
• Réunion de clôture
Assurance Qualité
321
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur • Rapport d’audit: permet de classer les défauts
des fournisseurs en fonction de leur criticité:• Défaut critique : risque potentiel ou réel au niveau
de notre entreprise → impossibilité de conclure à un agrément.
• Défaut majeur • Défaut mineur
Choix de collaborer avec COLORCON et Rettenmaier.
Assurance Qualité
322
elgys
laboratoires lnnovans
Relation client-fournisseur
Qualification d’un fournisseur
• Objectif: établir une relation partenariale à long terme et déléguer les contrôles
• Moyens: contrôles à réception renforcés pendant au minimum une année entière, à compter du début de la commercialisation d’Elgys®.
323
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
ASSURANCE QUALITÉ
Hélène CAIGNAULT Marie Dorine YANGAKamélia KESSAL Anissa YOUSNADJ Catherine TRAN
elgys
laboratoires lnnovans
Organisation qualité Laboratoires Innovans
Assurance Qualité
324
Pyramide documentaire
Organisation du système documentaire des Laboratoires
Innovans
elgys
laboratoires lnnovans
Organisation qualité Laboratoires Innovans
Assurance Qualité
325
3.Gestion des réclamations
Pharmacien Responsable
Pharmacien Responsable Intérimaire
SITE DE PRODUCTION SACLAYSITE EXPLOITANT COURBEVOIE
Responsable Qualification/Validation
Responsable AQ Produit
Responsable AQ Système
Pharmacien Assistant
Pharmacien Assistant
Pharmacien Délégué
Responsable AQ Réclamation
Pharmacien Assistant
Direction QualitéAffaire Industrielle
Pharmacien Assistant
Responsable AQ Fournisseur
Validation de la presse à comprimer
1.Gestion des déviations :
Mix-up
2.Formation du personnel
Relation client-fournisseur (excipients)
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviations: Mix-up
Introduction•La gestion des risques qualité
• Analyse• Maitrise• Information • Revue permanente des risques liés au médicament.
• Proactive et/ou rétrospective.
• ICH Q9 : annexe des BPF
Assurance Qualité
326
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviations: Mix-up
LE MIX-UP Présence visible d ’un élément étranger Exemple : produit étranger ou article étranger
• TYPE I : CONSTATÉ HORS DU SITE
• TYPE II : DÉCELÉ SUR LE SITE
• TYPE III :SITUATION A RISQUE POUVANT ENTRAÎNER UN MIX-UP
Assurance Qualité
327
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviations : Mix-up
Assurance Qualité
328
Chez un patient… Sur une ligne de conditionnement….
Gélule de X
(rouge et blanc)
Gélule de Y(rouge et vert)
Container hors zone deproduction
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviations : Mix-up
Analyse de risque 6M-Diagramme d’Ishikawa• Lister au cours d’un « brainstorming » tous les
modes de défaillance.
• Les classer par famille.
• Représenter la relation « causes-effets » sous forme d’un arbre
Assurance Qualité
329
elgys
laboratoires lnnovans
MIX-UP
Milieu(Locaux)
Méthodes
Matières
Erreur fournisseur
Erreur étiquetage
Matériel
Conception
Difficulté / nettoyage
Dysfonctionnement
Main d ’œuvre(Personnel)
Non respect de la Documentation(vide de ligne, DDL, SOP)
Erreur humaine
Manque info visiteur
Formation insuffisante
Tenue malportée
Désordre
Confusion/auchargement desmachines
Éclairage insuffisant
Opérations de retraitement
Planification à risque
Standardisation des A.C.Ressemblance des semi-finis
Exemple des origines 6M des MIX-UP
Mesures (tests)
Caméra défaillante
Pas de Réconciliation (MP, AC, PF)
Erreur lors des IPC
Non respect des flux matières, personnel
Assurance Qualité
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviations : Mix-upMatériel Matières Mesures (tests)
-Aménagement des machines
-Verrous informatique
-Utilisation de carters transparents
-Isolation des lignes de conditionnement
-Documentation (DDL, log-book , fiches d’enregistrements ,…etc.)
- Définition des conditions de stockage
- Identification des matières
- Audits fournisseurs
- Séparer les matières et les PSO de même Couleur et de même forme
- Utilisation de codes barres
-Vérification périodique des instruments de mesure (y compris les caméras de détection)
-Réconciliation des MP, AC et PF
-Réalisation des IPC dans des locaux isolés et pour un seul produit
Main d’œuvre (personnel) Milieu (locaux) Méthodes
-Formation et sensibilisation
(BPF, accès aux locaux, habillage, nettoyage des équipements & locaux, poste de travail, VDL…etc.)
-Consignes affichées avant d’entrer en zone de production pour visiteurs et accompagnateurs
-Adapter le nombre d’opérateurs à chaque poste
-Agencement des locaux (sas matières, sas personnels, respect des flux)
-Éclairage
-Séparation des différentes zones de production
-Couloir propre
- Respect des flux matières, flux personnels
-Réalisation de Vide de ligne
-Étiquetage des produits
-Identification des zones
-Nettoyage
-Planification adaptée
-Double vérification
Assurance Qualité
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviations : Mix-up
Actions préventives générales
• Identification au fur et à mesure
• Double vérification
• Utilisation de liens inviolables
• Analyse des écarts de rendement et réconciliation
• Groupage des matières et articles pour un lot
Assurance Qualité
332
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviationsActions préventives ciblées :
Planification à risque
• Verrous GPAO
• Travail par campagne
• Décalage dans le temps
• Quarantaine informatique
Assurance Qualité
333
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviations
Actions préventives ciblées :Systèmes de détection :
• Caméra couleur
• Cellules de détection
• Trieuse pondérale
Assurance Qualité
334
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviations
Actions préventives ciblées :• Retraitement des NC• Vide de ligne : Auto-inspection/formation
Assurance Qualité
335
Dossier de lot A
PRODUCTION A
Dossier de lot B
Check-lists
Réalisation du VDL lot A
Vérification du VDL lot A
PRODUCTION B
Réalisation du VDL lot A
Check-list
elgys
laboratoires lnnovans
Gestion des déviations: Mix-up
Conclusion
Assurance Qualité
336
Plan d’actions Responsabilités
PlanningMoyens
IndicateursRéévaluation permanente…
elgys
laboratoires lnnovans
Formation du personnel (1/5)
Démarche généraleFormation aux BPFQui est concerné ? Personnel du site
Objectifs : • Sensibilisation HSE
• Habilitation au poste de travail
Formation au vide de ligneLigne de conditionnement : N = 2 opérateurs et 1 technicien; 4 produits
différents.
Objectifs : • Compétences des opérateurs • Règles d’utilisation des équipements • Sensibilisation aux risques et conséquences
Assurance Qualité
337
elgys
laboratoires lnnovans
Formation du personnel (2/5)
Démarche de formation au poste de vide de ligne
• Plan de formation • Questionnaire d’évaluation/grilles de critères• Formulaire d’habilitation au poste de vide de
ligne• Fiches de suivi de vide de ligne
Assurance Qualité
338
elgys
laboratoires lnnovans
Formation du personnel (3/5)
Évaluation
Assurance Qualité
339
Éléments évalués Définition Méthode
Savoir Notions fondamentales.
Connaissances des procédures.
Tests de connaissances, entretien.
Savoir-faire Application des procédures. Grilles de critères, mise en situation.
Savoir-être Comportements et les attitudes (respect des règles d’hygiène, de sécurité et environnement…).
Grilles de critères.
340
elgys
laboratoires lnnovans
Formation du personnel (4/5)
Formulaire d’habilitation au vide de ligne
Assurance Qualité
341
elgys
laboratoires lnnovans
Formation du personnel (5/5)
Assurance Qualité
Fiche de suivi de vide de ligne
elgys
laboratoires lnnovans Assurance Qualité
342
Déclaration d’une réclamation
Service Gestion de l’Information Médicale
1/ENREGISTREMENT
2/EVALUATION par le Service Assurance Qualité
Incident mineur Incident grave Procédure d’alerte
3/INVESTIGATION Production/Conditionnement
4/RAPPORT ET MESURES CORRECTIVES
5/REPONSE CLIENT
6/CLOTURE ET ARCHIVAGE
si EI contacter le Département des
Affaires Médicales
Gestion des réclamations (1/7)
elgys
laboratoires lnnovans Assurance Qualité
343
• Appel du pharmacien hospitalier
• Remplissage de la fiche d’enregistrement
• Orientation de la réclamation au service AQ Réclamation avec transmission de cette fiche
Déclaration d’une réclamation
Service Gestion de l’Information Médicale
si EI contacter le Département des
Affaires Médicales
Gestion des réclamations (2/7)
elgys
laboratoires lnnovans Assurance Qualité
344
• Fiche de réclamation éditée et remplie par le service qualité• Appel du client pour complément d’information
• Enregistrement en ligne de la réclamationNuméro unique ELGYS-001• Mail automatique au responsable AQ Produit au site de production de Saclay
1/ENREGISTREMENT
• Envoi de la boite incriminée
Gestion des réclamations (3/7)
elgys
laboratoires lnnovans Assurance Qualité
345
• Evénement isolé Incident mineur
2/EVALUATION par le Service Assurance Qualité
Incident mineur
Type de défaut Délai de réponse
Incident Critique 5 jours
Incident Majeur 10 jours
Incident Mineur 30 jours
Tableau des délais standards de réponse
Gestion des réclamations (4/7)
elgys
laboratoires lnnovans Assurance Qualité
346
• Recherche dans la base de données de cas similaires •Investigation menée en production et en conditionnement
• Réexamen du dossier de lot Conforme• Recontrôle de l’échantillothèque Conforme• Recontrôle des stocks Conforme
3/INVESTIGATION Production/Conditionnement
• Examen de la boite reçue
Gestion des réclamations (5/7)
elgys
laboratoires lnnovans Assurance Qualité
347
• Analyse de cause avec la méthode 6M:• Matériel: encartonneuse?
• Validation de l’étape d’embossage Conforme• Validation de la Qualification QC, QI, QO, QP Conforme• Contact fournisseur
• Mesure:• Caméra défaillante?• Vérification métrologique Conforme
4/RAPPORT ET MESURES CORRECTIVES
• Cas isolé Pas d’action corrective
• Mise en ligne du rapport d’expertise et de la fiche réclamation
Gestion des réclamations (6/7)
elgys
laboratoires lnnovans Assurance Qualité
348
• Lettre explicative envoyée au plaignant
• Clôture dans le registre des réclamations• Archivage 10 ans dans le dossier de lot• Revue qualité
5/REPONSE CLIENT
6/CLOTURE ET ARCHIVAGE
Indicateurs de performance de tous les produits Innovans en 2010
Nombre de réclamations reçues 1%
Nombre de réclamations non répondues 0
Délais moyens 25 jours
Nombre de réclamations répondues hors délai 0
Gestion des réclamations (7/7)
Sommaire
349
elgys
laboratoires lnnovans
Sommaire
1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing
350
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
MARKETING
Marketing
351
elgys
laboratoires lnnovans
Plan
• Stratégie Marketing• Marketing Opérationnel• Communication – Publicité• Forces de Ventes• Finance
352
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
STRATÉGIE MARKETING
Christophe DOMMANGE Thibault WAUTIER
Stratégie Marketing
353
elgys
laboratoires lnnovans
Stratégie de lancement
Avril 2010 USA
1° Avril 2011Europe
A venir :Canada, Australie
elgys
laboratoires lnnovans
Segmentation-Ciblage : Patients
Stratégie Marketing
354
CRITÈRES GEOGRAPHIQUES CRITÈRES PSYCHO-GRAPHIQUES
CRITÈRES COMPORTEMENTAUX
•Régions : continent américain, Europe et Australie
•Habitat : rural ou urbain
•Climat : climat tempérés
•Niveau socio-économique
•Age : à partir de 18 ans•Sexe : surtout féminin (1% d’hommes ) •Religion•Type : principalement caucasien, hispanique et afro-américain •Cycle de vie familiale
•Situation d’achat : instauration traitement•Avantages recherchés : augmentation survie sans progression + qualité de vie•Taux d’utilisation : tous les jours pendant la durée de la chimiothérapie•Fidélité à la marque : importante
CRITERES DEMOGRAPHIQUES•Lieux d’achat - approvisionnement : hôpital•Mode de paiement : selon régime de santé du pays
CRITÈRES SOCIO-DEMOGRAPHIQUES
Stratégie Marketing
355
elgys
laboratoires lnnovans
Ciblage : Médecins
OncologuesOnco-généticiens
Gynécologues
Anatomo-cyto-pathologistesOnco-radiothérapeutes
Stratégie Marketing
356
elgys
laboratoires lnnovans
PositionnementMarché de nichePas de traitementà l’heure actuelle
Elgys®: 1° traitement TNBC métastatique BRCA
muté
Vraie solution :Qualité de vie
Survie sans progression
Dispensé à l’hôpitalComprimé LP, VOEn ambulatoire
-> Observance +++
Toxicité et EI moindres
Stratégie Marketing
357
elgys
laboratoires lnnovans
En résumé …
Cancer du sein triple négatif métastatique, BRCA 1 ou 2 muté
Elgys® est le seul et le premier indiqué pour cette pathologie
Elgys® augmente de plusieurs mois la survie sans progression ainsi que la qualité de vie
Stratégie Marketing
358
elgys
laboratoires lnnovans
Matrice SWOT
STRENGHTS WEAKNESSES
OPPORTUNITIES THREATS
• Innovation - marché de niche• 1ier dans cette classe thérapeutique
• ASMR 3 / recommandation HAS
• Utilisation simple – Observance importante • Très peu de toxicité• Notoriété des laboratoires Innovans
• Manque de données médicales en interne • Pas de PV ni phase IV en France
• Soutien KOL / habitude de prescription
• Etudes en cours PV+ phase IV USA
• Extensions d’AMM • Diagnostic plus précoce et plus systématique
• Lancement IPARP concurrents dès 2014
• Risque que l’un de ces traitements soit reconnu plus efficace
Stratégie Marketing
359
elgys
laboratoires lnnovans
Barrières / Solutions
• Etudes comparatives, soutien des KOL • Rester une habitude de prescription, créer
une notoriété• Renforcer les forces de vente, changer les
comportements prescripteurs
• Suivi de PV et phase IV aux USA, lancement en France et Europe
Concurrents bientôt sur le marché
Absence de PV, et de phase IV
Stratégie Marketing
360
elgys
laboratoires lnnovans
Objectifs
• Prescription la plus systématique possible, avant/après arrivée des concurrents sur le marché
1
• Diagnostic mutation BRCA plus précoce et plus systématique2
• S’étendre à d’autres pathologies3
Stratégie Marketing
361
elgys
laboratoires lnnovans
The Patient Journey
Patientsuspecté
DiagnosticTNBC Méta
Test génétiqueMutation BRCA
Test +BRCA 1 ou 2 muté
Test -
PEC - traitement
Elgys® + CarboplatineGemcitabine
GynécologuesRadiologues
Cyto-anatomo-pathologistesOncologuesSénologues
Onco-généticiensFiliale Innovans
Diagnostics OncologuesSénologues
Onco-radiothérapeutes
Stratégie Marketing
362
elgys
laboratoires lnnovans
Unique Selling Proposition
ELGYS est le premier traitement indiqué dans le TNBC méta BRCA muté
Traitement par voie orale, il permet de potentialiser la chimiothérapie
Ainsi, il augmente la survie sans progression des patients ainsi que leur qualité de vie
363
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
MARKETING OPÉRATIONNEL
Anna LANDAUHocine LOURDANI
elgys
laboratoires lnnovans
Enjeux / Objectifs
Nous donner les moyens de nous imposer en tant qu’habitude de prescription
Faire changer les comportements en terme de diagnostic
Asseoir l’image du laboratoire dans le milieu de la cancérologie
Marketing Opérationnel
364
elgys
laboratoires lnnovans
Communication Elgys® Board d’experts / Gestion des KOLs
Congrès / Lancement
Visite médicale
Réunions professionnelles
Marketing Opérationnel
365
elgys
laboratoires lnnovans
Retro-planning
Marketing Opérationnel
366
Décembre2010
Janvier 2011 Février 2011 Mars 2011 Avril 2011Nov. 2010
Triple Negative Breast Cancer Symposium : San Antonio, USA7/12/2010
1st International Congress of Breast Diseases Centers :Malesherbes Convention Center, Paris, France28-29/01/2011
Breakthrough Triple Negative Breast Cancer Conference 2011 :The Royal Society, London, UK9-11/03/2011
12th International St Gallen Breast Cancer Conference :St Gallen, Suisse16-19/03/2011
elgys
laboratoires lnnovans
Plan Communication
Marketing Opérationnel
367
IMPAKT Breast Cancer Conference 2011 : Square Brussels Meeting Centre, Bruxelles, Belgique5-7 /05/2011
ASCO (American Society for Clinical Oncology) Annual Meeting 2011 :Chicago, USA3-7 /06/2011
Congrès Eurocancer :Palais des Congrès, Paris21-23/06/2011
Avril 2011 Mai 2011 Juin 2011 Oct.2011
Congrès de lancement Europe1-2/04/2011 Paris
Advances in Breast Cancer Research : Genetics, Biology and Clinical Applications :San Francisco, USA12-15/10/2011
Nov.2011
21st Pacific Cancer Conference 2011 (APCC)Kuala Lumpur, Malaisie10-12 Novembre 2011
elgys
laboratoires lnnovans
Communication Elgys® Board d’experts / Gestion des KOLs
Congrès / Lancement
Visite médicale
Réunions professionnelles
Marketing Opérationnel
368
elgys
laboratoires lnnovans
Communication diagnostic
Action de nos médecins régionaux Pas un rôle de promotion produit Préparer le terrain du lancement
Communication autour de notre filiale Innovans Diagnostics
Marketing Opérationnel
369
elgys
laboratoires lnnovans
Réputation du laboratoire
Soutien à des fondations ( Breast Cancer Foundation et Triple Negative Breast Cancer Foundation notamment ) Partenariats avec des sociétés savantes Communication via le site internet
Marketing Opérationnel
370
371
elgys
laboratoires lnnovans
Site internet Innovans
Marketing Opérationnel
elgys
laboratoires lnnovans
Visite médicale Aide de Visite Médicale
Outil promotionnel support de notre message commercial
Doit motiver la prescription
Marketing Opérationnel
372
373
elgys
laboratoires lnnovans
Messages clés des VMInnovation
Résultat des essais cliniquesASMR III
Qualité de vie Amélioration sur tous les critères testés
Diagnostic !
Marketing Opérationnel
374
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
CONTRÔLE DU SITE INTERNET
Ouided MNAFAKH
Contrôle site internet
375
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle du site InternetDemande de visa sur support internet:
Visionnage et vérification de la fonctionnalité du site internet
Visa définitif
Afssaps: Commission de publicité1er dépôt: version papier
Visa provisoire sous réserve devisionnage
Restriction d’accès / CNILAucune restriction d’accès
Ni soumis à prescription médicale
Ni remboursables
Bases de données bibliographiquesForum de discussionCongrès
377
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
VENTES
Valentine BROUARDPriscille JACQUES
Ventes
378
elgys
laboratoires lnnovans
Plan• La stratégie adoptée.
• Les cibles• La force de vente
• Facteurs influençant la commercialisation.• Épidémiologie• Atouts du produit
• Les prévisions de vente.• Incidence des cancers TNBC, BRCA mutés• Prévisions de vente• Chiffre d’affaire attendu
Ventes
379
elgys
laboratoires lnnovans
La stratégie adoptée• Les cibles
• Identification des ciblesLes cibles Proportions
Anatomo-cytopathologistes 1200
Onco-généticiens 190
Gynécologues (non-obstétriciens)
1500
Oncologues 653
Onco-radiothérapeutes 800
Ventes
380
elgys
laboratoires lnnovans
La stratégie adoptée• Les cibles
• Hiérarchisation des cibles
KOLs
Médecins d’influence majeure
Médecins d’influence modérée
Médecins d’influence mineure
15contacts/an
11contacts/an
8 contacts/an
5 contacts/an
Ventes
381
elgys
laboratoires lnnovans
La stratégie adoptée• La force de vente
• Dimensionnement du réseau :• Nombre de VM = taille cible x couverture x fréquence de visite
17 030 contacts/an pour 21 délégués médicaux
Les cibles Proportions Taux de CouvertureAnatomo-
cytopathologistes1200 40%
Onco-généticiens 190 85%Gynécologues (non-
obstétriciens)1500 70%
Oncologues 653 80%Onco-
radiothérapeutes800 40%
elgys
382
Ventes
laboratoires lnnovans
La stratégie adoptée• Volume du réseau Un visiteur médical = 800 contacts/an 21 visiteurs médicaux
• Coût du réseau :1 contact = 120€ Coût total = 2 043 600€/an
Ventes
383
elgys
laboratoires lnnovans
Facteurs influençantla commercialisation
• Épidémiologie• Nombre de cas en France 2010 : 806• Évolution en France : +1,2%/an
• Atouts du produit• Réponse à un besoin non couvert• ASMR III (modéré)• Inscription dans la core brand strategy laboratoire (oncologie)• Ratio coût/efficacité acceptable• Pénétration du marché marketing opérationnel
Ventes
384
elgys
laboratoires lnnovans
Les prévisions de vente• Incidence des cancers TNBC, BRCA mutés
• 1,54% du nombre total de cancers du sein
• Prévisions de vente
Date Nombre de cas attendus
2011 825
2014 857
2018 895
Date Taux de patients traités
Nombre de cas estimés
2011 85% 702
2014 92% 789
2018 65% 582
Ventes
385
elgys
laboratoires lnnovans
Les prévisions de vente
• Chiffre d’affaire (CA) attendu• Prix de cession d’une boîte 28 comprimés = 2925,13€• 4 à 6 cycles de traitement en moyenne• Prévisions de vente
Date CA attendus
2011 + 10 267 206, 30 €
2014 + 11 539 637, 85 €
2018 + 8 512 128, 30 €
Ventes
386
elgys
laboratoires lnnovans
Conclusion
• Caractère novateur d’Elgys®• 1er sur le marché• Impact sur un changement de comportement
(dépistage et prescription)
Retour sur l’investissement important
387
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
DMOS
Stéphano ELYASDanièle KANAAN
DMOS
388
elgys
laboratoires lnnovans
DMOS - HospitalitéSymposium « Cancer du sein, de l’acquis vers le progrès » les 11 et 12 avril 2011 à l’hôtel Sofitel – Paris La Défense.
- 120 médecins, - 80 pharmaciens hospitaliers.
Les laboratoires Innovans prennent en charge pour chaque professionnel invité :-Les nuits d’hôtel des 10 et 11 avril.-Les petits déjeuners, les déjeuners, les dîners et les pauses.
Les conjoints et autres accompagnants ne sont pas conviés.
DMOS
389
elgys
laboratoires lnnovans
DMOS - HospitalitéQuatre autres médecins veulent venir au symposium.
• 1 médecin souhaite venir le soir du 11 avril et demande la prise en charge de la nuit du 12 avril.
L’hôtel est complet le soir du 12 avril.Une suite au prix de 800 € est disponible.Après négociation, le prix est réduit à 400 €.
Refus de prise en charge par les laboratoires Innovans.
• 3 médecins ne peuvent venir que le soir du 11 avril.
La requête des 3 médecins est acceptable, l’entreprise aura moins de frais à prendre en charge.
Nouvelle déclaration au CNOM (hors délai)
DMOS
390
elgys
laboratoires lnnovans
DMOS - HospitalitéAvis défavorable CNOM Réponse de l’entreprise
DMOS
391
elgys
laboratoires lnnovans
DMOS - Cadeaux• Les stands et les cadeaux :
• Loi anti-cadeaux• “valeur négligeable” 30€ TTC/bénéficiaire/an
• Liste positive Innovans : • stylos, blocs, clés USB à caractère utile et pochettes
comportant le logo Innovans sont remis lors de congrès scientifiques
• Les stands ne sont pas extravagants et ne manquent pas de sérieux
DMOS
392
elgys
laboratoires lnnovans
DMOS - Cadeaux• Exemple de la force de proposition du DAP :
• Projet initial : Clés USB de capacité 20GO• Au nom du produit Elgys®• Contenant un programme :
• de 5GO• sur une étude non publiée sur l’utilisation du Trinéparib dans
le cancer de l’ovaire :
• Projet final : • Clés USB au nom des laboratoires Innovans• Contenant un programme couvrant la totalité de la
capacité de la clé, sur la mutation des gènes BCRA1/2
DMOS
393
elgys
laboratoires lnnovans
Sujet d’actualité : Le rapport Even-Debré• Les engagements éthiques des laboratoires
Innovans :• Patients• Innovation• Qualité de la visite médicale• Marketing non trompeur et non excessif• Attachement aux indications AMM• Liens d’intérêts respectés avec professionnels de
santé et experts• Génériques : pas de dénigrement
Nom de Pôle
394
elgys
laboratoires lnnovans
Sujet d’actualité : Le rapport Even-Debré
• Rôle transversal du DAP :• Conformité • VM• Liens d’intérêts• Respect du dossier d’AMM
395
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
COMMUNICATION & PUBLICITÉ
Sonia BENCHETTOSamy SERIDI
Communication & Publicité
396
elgys
laboratoires lnnovans
Image Laboratoires
Nom du laboratoire• « Inno » Innovation• « Vans » Avancer
SloganAvec les laboratoires Innovans la santé avance
Logo•Fléche Mouvement•Etoile Innovation•Cercle Bleu Internationnal
elgys
397
Communication & Publicité
laboratoires lnnovans
Publicités Institutionnelles
Communication & Publicité
398
elgys
laboratoires lnnovans
Communication auprès des professionnels de santé
Un grand standInnovant et attractifA l’image de l’entreprise
Ecrans plats tactilesAnimations
Convivial
elgys
399
Communication & Publicité
laboratoires lnnovans
Autres communications
Communication & Publicité
400
elgys
laboratoires lnnovans
Image du Produit• Nom
– « El » Population féminine– « Gy » Sphère gynécologique– « S » Sonorité
• Logo– Quatre parties : Fleur
• Trois pétales Trithérapie• Centre Synergie
– Couleurs : • Rose Féminité, Optimisme• Orange Energie• Bleu Santé, Sérénité
401
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
ETIQUETTE ET CODIFICATIONS
Elise PAUTRAT
elgys
laboratoires lnnovans
Etiquette et codification• Nouvelle codification: marquage Data Matrix
intégrant code CIP 13, le numéro de lot et la date de péremption.
• Numéro de lot et date de péremption lisibles en clair par le patient sur le conditionnement extérieur.
Etiquette et Codification
402
Communication & Publicité
403
elgys
laboratoires lnnovans
Packaging
404
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
APPROBATION DU CONDITIONNEMENT
Sami HIMEUR
Contrôle Conditionnement
405
elgys
laboratoires lnnovans
Circuit d’approbation du conditionnement
BUDépartement
Marketing
Référence et Validation
Archivage et diffusion
Département Affaires Réglementaires et Pharmaceutiques
Impression
Contrôle Conditionnement
406
elgys
laboratoires lnnovans
Enregistrement du conditionnement en vigueur
Attribution d’une référence par le DAPFormat référence: Référence produit.YYYY.XX• Référence du produit • YYYY: année de la demande• XX: version en vigueur ELG.2011.01
Mentions Approbation
Fabricant /Exploitant
Numéro AMM
Nom de la Spécialité
DCI
Dosage
Forme Galénique
Contenance ou Nombre de prises
Numéro de lot de fabrication
Date de Péremption
Composition quantitative et qualitative
Code Barre (CIP)
Cadre Rouge pour les substances vénéneuse
Précautions de Conservation
Data Matrix
Mentions en BrailleBU CréationBU CréationNon ValidéNon Validé
RETOURRETOUR
Els7
00
.1
Référence et validationRéférence et validation Archivage et diffusionArchivage et diffusion
ELG
.20
11
.01
IMPRESSIONIMPRESSION
Mentions Approbation
Fabricant /Exploitant
Numéro AMM
Nom de la Spécialité
DCI
Dosage
Forme Galénique
Contenance ou Nombre de prises
Numéro de lot de fabrication
Date de Péremption
Composition quantitative et qualitative
Code Barre (CIP)
Cadre Rouge pour les substances vénéneuse
Précautions de Conservation
Data Matrix
Mentions en Braille
elgys
409
Communication & Publicité
laboratoires lnnovans
Communication Produit 1/2
Communication & Publicité
410
elgys
laboratoires lnnovans
Communication Produit 2/2
Communication & Publicité
411
elgys
laboratoires lnnovans
Communication Grand Public 1/2
Communication & Publicité
412
elgys
laboratoires lnnovans
Communication Grand Public 2/2
413
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
CONTRÔLE DES DOCUMENTS PROMOTIONNELS
Laura ROCUETEmmanuel THIBEAUD
Contrôle Publicité
414
elgys
laboratoires lnnovans
Circuit de relecture des documents promotionnels
Business UnitMarketing
CréationRetro planning
référenceDépartement
médical
Validation médicale et scientifique
Département Affaires
Pharmaceutiques
Imprimeur
Archivage et diffusion
Contrôle pub
Dépôt AFSSAPS
C. TRAN (PR) – B.A.T
C. TRAN (PR) – B.A.D
t0 = 12/01/2011
tB.A.T = 22/03/2011
tB.A.D = 29/03/2011tdépôt = 02/04/2011
415
elgys
laboratoires lnnovans
Enregistrement des documents promotionnelsRéférence ELG.01.2011
Année Numéro du document
référence du produit ou du domaine
Pochette de relecture:• Fiche de suivi• Version du document à relire• Versions précédentes par ordre chronologique• Bibliographie • Mentions légales + avis Commission de Transparence
Contrôle Publicité
Contrôle Publicité
416
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle des documents promotionnels
La 1ère version:Un document
promotionnelPourquoi ce document a-
t-il été refusé ?Termes exclusifsUne information
incomplète
Contrôle Publicité
417
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle des documents promotionnels
La version finale:Un document promotionnel
Mentions obligatoiresPas de termes inappropriésUn visuel amélioréUn slogan clair
Contrôle Publicité
418
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle des documents promotionnels
elgys
419
Contrôle Publicité
laboratoires lnnovans
Contrôle des documents promotionnels
Contrôle Publicité
420
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle des documents promotionnels
Critères de refus:Elgys® est citéPas de caractère
scientifique, technique ou financier
Laisse suggérer une promotion
Contrôle Publicité
421
elgys
laboratoires lnnovans
Contrôle des documents promotionnels
Rôle du DAP: Refus du document en l’état Le DAP doit être une force
de proposition Changement de statut du
document: Institutionnel promotionnel Ajout des mentions
indispensables
422
laboratoires lnnovans
elgystrinepari
b
®
FINANCE
Guillaume MINNAERT
Finance
423
elgys
laboratoires lnnovans
Répartition de l’enveloppe de R&D
Finance
424
elgys
laboratoires lnnovans
Répartition des différentes études cliniques
Budget: 6 100 000 €
Finance
425
elgys
laboratoires lnnovans
Investissement marketing
Budget: 3 000 000 €
Finance
426
elgys
laboratoires lnnovans
Les différents coûts par comprimé
Prix unitaire: 104,47 € TTCPrix d’une boîte: 2 925,13 €Marge par boîte: 1 813,60 €
Finance
427
elgys
laboratoires lnnovans
Business plan (en K€)
Finance
428
elgys
laboratoires lnnovans
Retour sur investissement (K€)
Profits atteints en 2013
Conclusion
429
elgys
laboratoires lnnovans
Conclusion
MERCI A TOUS
Pour finir
430
elgys
laboratoires lnnovans
Pour finir …
Et puis belle cohésion de
groupe !
Elle était pas mal cette étude
de cas ?!