Upload
others
View
6
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
FARMACI FARMACI MUSCARINICIMUSCARINICI
AGONISTI MUSCARINICI
FARMACI MUSCARINICI ANTICOLINESTERASICI (Indiretti) ANTAGONISTI MUSCARINICI Agonisti muscarinici Uso limitato. Ripristino del corretto funzionamento della muscolaturaliscia intestinale e urinaria dopo interventi chirurgici. Trattamento del glaucoma. Usi potenziali: trattamento della demenza presenile (morbo di
Alzheimer AD) e della demenza senile (ALD)
Anomalie del sistema colinergico nel cervello di pazienti AD/ALD
1. Degenerazione dei neuroni che si proiettano dal nucleo basale di
Meynert e dal "locus ceruleus" alle aree neocorticali 2. Perdita dei terminali colinergici nella corteccia cerebrale 3. Riduzione dell’attività dell’ChAT e della sintesi di Ach 4. Ridotto uptake della colina 5. Ridotta attività dell’AchE 6. Riduzione del numero di recettori M2 7. Riduzione del numero di recettori N
Aumento delTono Colinergico
AgonistiMuscarinici (M1)
AgonistiNicotinici
Inibitoridell'Acetilcolinesterasi
AntagonistiMuscarinici
(M2)
Precursoridell'ACh
Agenti stimolantiil rilascio dell'ACh
(K+ Canali, Ca++ CanaliEterorecettori)
RecettoreRecettoreNicotinicoNicotinico
RecettoreRecettoreMuscarinicoMuscarinico
AcetilcolinaAcetilcolinaNaNa++
Adattato da C.C. Adattato da C.C. FelderFelder et al. et al. J. J. MedMed. . ChemChem.. 2000 2000,, 4343,, 43334333
Caratteristiche e classificazione
dei recettori muscarinici Nomenclaturaa M1 M2 M3 M4 m1 m2 m3 m4 m5
Agonisti - - - - - Antagonisti pirenzepina imbacina esaidrosila- Telenzepina gallamina difenidolo metocramina AF-DX 116 Effettore Gq Gi Gq Gi Gq Meccanismo IP3, DAG↑ cAMP↓ IP3, DAG↑ cAMP↓ IP3, DAG↑ di trasduzione canale K+↑ Struttura 460AAc 466AAc 590AAc 479AAc 532AAc primariab 460AAd 466AAd 589AAd 478AAd 531AAd
460AAe 479AAe
a La lettera maiuscola identifica i recettori caratterizzati farmacologicamente, mentre la lettera minuscola si riferisce ai recettori clonati. b I recettori muscarinici, così come tutti i recettori accoppiati alla proteina G, formano 7 domini transmembrana (7TM). AA = amminoacidi. c Uomo. d Ratto. e Topo.
Effetti dei cinque sottotipi Effetti dei cinque sottotipi recettoriali muscarinicirecettoriali muscarinici
Le linee continue rappresentano le vie note, le linee tratteggiate indicano le vie suggerite. Si può notare la doppia regolazione dell’equilibratore verso l’interno e del canale del calcio.
INIBITORIINIBITORI
MM11 MM33 MM55 MM22 MM44
Adattato da C.C. Adattato da C.C. FelderFelder et al. et al. J. J. MedMed. . ChemChem.. 2000 2000,, 4343,, 43334333
Recettori Muscarinici Recettori Muscarinici dell’Acetilcolinadell’Acetilcolina
TrasduzioneTrasduzionedel Segnale:del Segnale:
Stimolazione di PLC e CaStimolazione di PLC e Ca++++
attraverso attraverso GqGqBlocco di ACBlocco di ACattraverso Giattraverso Gi
STIMOLATORI STIMOLATORI
MODELLO DI RECETTORE MUSCARINICO M1
NO
O
I
II
III
IV
V
VIVII
Tyr 381
Thr 189
Asp 105
MODELLO DI RECETTORE MUSCARINICO M3
NO
O
I
II
III
IV
V
VIVII
Tyr 506
Thr 234
Asp 147
N
O
H3C
O OH
N
O
H3C
O OH
O
O
O NOH
Strutture di antagonisti selettivi e non selettiviai sottotipi recettoriali muscarinici ACh
Atropina Scopolamina Q N B
M1M2
(Atriale)M3
(Ghiandolare)
m1 m2 m3 m4 m5
HN
NN
N
NCH3
O
O
Pirenzepina
HN
NN
N
O
O
AF-DX 116
N
SiHO
N
N
NC2H5
C6H5
CH2OH
O
Esaidro-Sila-Difenidolo
Tropicamide
OCH3
NH
HN
NH
HN
H3CO
Metoctramina M2
H3C O
O
N+(CH3)3H3C
O N+(CH3)3
O
Correlazione strutturale tra ACh e arecolina
N
OCH3
O
CH3
Areca catechu
N
OR
O
CH3
R = CH3 (Arecolina)R = C2H5
R = n-C3H7
R = H2C C CH (APE)R = H2C C C CH3 (o C2H5)
R = (H3C)HC C CH
Strutture dell'ACh, degli agonisti muscarinici Arecolina edell'isossazolo bioisostero dell'arecolina e capacità
dell'Arecolina a penetrare la barriera emato-encefalica
H3C NO
OCH3
CH3
NH3C
H
OCH3
O NH3C
OCH3
O- H
NH3C
HO
N
OCH3
ACh+ H
Arecolina
Arecolina bioisostero
(pK 7.8)
pH 7.1
(pK 6.6)
NH3C
H
OCH3
O NH3C
OCH3
O
BEElipofila
% Ionizzata = 100/ 1 + antilog (pH-pKa)
83% 17%
- H
+ H
N
N
O
H
N
N CH3
CH3O
H
CH3
N
N
O
O
H3C H
N
NH CH3
X
O
Cl N O
NO
H
CH3
CH3
CH3
Oxotremorina BM 5(M1 ag./M2 ant.)
RS 86M1 ag. parz.
X = O PilocarpinaX = S Tiopilocarpina
McN-A-343
AGONISTI MUSCARINICI IN SVILUPPO PER L'AD
N
N
SN
O C6H13
CH3
Xanomelina (Fase III)
N
OH
Talsaclidina (Fase III)
N
N
H
CH3
Milamelina (Fase III)
OCH3
N
NH
N
NN
CH3
LU-25109 (Fase I)
CH3
N
Cevimelina (Fase III)
S
O
H3C
H
N
N
Sabcomelina (Fase III)
CN
OCH3
AffinitAffinitàà ((KiKi, , nMnM) per sottotipi recettoriali muscarinici ) per sottotipi recettoriali muscarinici espressi nelle cellule CHO (espressi nelle cellule CHO (ChineseChinese Hamster Hamster OvaryOvary))
Composto
Carbacolo
Sabcomelina
Talsaclidina
hm1 hm2 hm3
111,500 630 103,900
57.7 53.6 59.7
25,500 7100 34,000
La Talsaclidina è un agonista pieno ( = 1) sui recettori M1 e un agonista parziale sui recettori M2 e M3 ( = 0.5 e 0.6).
La Sabcomelina è un agonista pieno ( = 1) sui recettori M1, un agonista quasi pieno ( = 0.86) sui recettori M3 e un agonista parziale ( = 0.6) sui recettori M2.
CMI- 936
N
N
O
H3CHN
Agonista M4
Agente muscarinico analgesico
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
1- Modificazione del gruppo ammonico quaternario
H3C O
O
N
R3
R2
R1
R1 R2 R3 EPMR
Me Me
MeMe
Me
Me H
H H
H
H
H
(intestino, M3)
1 1
40
1000
20000
<1
<1
<1
N
CH3
CH3
CH3
1
P
CH3
CH3
CH3
12
S
CH3
CH3
30
As
CH3
CH3
CH3
90 EPMR - M3intestino
- L'allungamento della catena porta ad una diminuzione dell'attività
H3C O
O
N
CH3
CH3
CH3
CH3
H3C O
O
N
CH3
CH3
CH3
H3C
MetacolinaAttività muscarinica simile a quella dell'AChAttività nicotinica minore dell'ACh
Attività muscarinica minore dell'AChAttività nicotinica simile a quella dell'ACh
H3C O
O
N
CH3
CH3
CH3
R1
R2
Configurazione EPMR/ACh = 1
CH3
CH3
CH3
CH3
H
H
H
H
R - (+)
S - (-)
R - (-)
S - (+)
(ileo: M3)42
223
240
1.0
- L'inserimento di un gruppo metile ha effetti dipendenti dalla posizione che viene sostituita
R2R1
2- Modifiche della catena etilenica
H3CC
O
O
NMe3
3- Variazione funzione esterea
A - sostituzione O etereo con S o CH2
B - sostituzione C=O con C=S o CH2
C - allungamento catena acilica
ACh = 1
attività
L'introduzione di gruppi aromatici o aliciclici sul gruppoacetilico trasforma l'acetilcolina in antagonista con elevataaffinità ( = 0).
O
O
NMe3
I risultati SAR su agonisti muscarinici correlatiall'ACH possono essere così riassunti:
- Presenza di una testa ammonica quaternaria
- Massima attività quando i sostituenti su N+ sono gruppi metilici
- Attività muscarinica ottimale quando la catena legata a N+ ècostituita da 5 atomi
"regola dei 5 atomi"
C C O C C N12345
- La catena dovrebbe contenere un O preferibilmente di tipo estereo
Miglioramenti rispetto a ACh:
1- Introduzione metile in ( attività muscarinica; attività nicotinica) S >> R
2- Sostituzione metile del gruppo acile con NH2
R O
O
N CH3
CH3
CH3
CH3R = Me Metacolina
R = NH2 Betanecolo
ANALOGHI CICLICI DELL'ACETILCOLINA
H3C O
O
NMe3O
HO
H3CNMe3
MUSCARINA
O
OH3CNMe3
S
OH3CNMe3
OH3CNMe3
ACh MUSCARINA(+)-2S,3R,5S
O
1
0.9
0.7
0.4
0.1
ACh
DIOSSOLANO2S,4R
OSSATIOLANO2R,4R
MUSCARONE2S,5S
La disposizione dei sostituenti attorno ai centri chirali dell' eutomero di agonisti muscarinici è la stessa dellamuscarina naturale
SINTESI BETANECOLO(racemo)
1 -
Cl
HO NCH3
CH3CH3
CH3
Cl
O NCH3
CH3CH3
CH3
Cl
OClCl
O
Cl
O NCH3
CH3CH3
CH3
2HN
O
CH3N
CH3CH3
HO Cl
CH3
O Cl
CH3
2HN
O
fosgene
2 - 1) COCl2
2) NH3
NH3
H3C O
O
NMe3 Cl
CH3S-(+)METACOLINA
H
H3C
CH3
OH3C
CH2Br
OH3C
CH2NMe2
O
H3C
CH2NMe2
OHRisoluzione S
Br2 NHMe2
NaBH4
Ac2O CH3Cl
PyS-(+)Metacolina
Trattamento del glaucoma. Somministrata per os.Non è più molto utilizzata a causa della variabilitànell'intensità della risposta.
PRODOTTI UTILIZZATI IN TERAPIA
Sintesi
BETANECOLO (Urecholine)
HO CH CH2Cl
CH3 COCl2 NH3
NMe3 Betanecolo
- Il Betanecolo si usa nelle forme di atonia gastrica e dellavescica in quanto stimola la muscolatura liscia del trattogastro-intestinale e della vescica. Promuove inoltre lasalivazione.E' disponibile in compresse e fiale per iniezione alla dose di10-20mgr / 3-4 volte al dì.
- Il Betanecolo è preferito al Carbacolo che ha una componente nicotinica rilevante.
O CH CH2Cl
CH3
Cl
O
O CH CH2Cl
CH3
H2N
O
H2N O
O
NMe3
CH3
Sintesi
H2N O
O
NMe3
H2N O
O
NMe3
CH3
CARBACOLO
BETANECOLO
(EPMR = 0.6)
(EPMR = 1.1)
Usato come stimolante dellamuscolatura liscia del trattogastro-intestinale e della vescica.
EPMR(R,S) 1.1S-(+) 1.0
R-(-) 1000
Hanno una lunga durata d'azione.
SINTESI S-(+)-BETANECOLO
CH2
H3COH
H
NH2
S-(+)
CH2
H3C OHH
NMe2
S-(+)
CH2
H3COCONH2
H
NMe2
S-(+)
S-(+)-Betanecolo
HCHO / HCOOH ClSO2NCO
H2O - OH-
CH3 I
PILOCARPINA
N
N
O
H H
C2H5
O
CH3
. HCl3S
Alcaloide che si estrae dalle foglie del Pilocarpus.Agisce stimolando il recettore muscarinico come agonistaparziale e blocca l'AChE.La Pilocarpina viene utilizzata:- nel trattamento del glaucoma per via topica allo 0.5-4%. Si ha riduzione della pressione intraoculare in pochi minuti el'effetto dura 4-8 ore.- per promuovere la salivazione.
TIOPILOCARPINAAgisce come "full agonist" su M1, agonista parziale su M3 e debole antagonista su M2.Potenzialmente utile nel trattamento del Morbo di Alzheimer.
TERAPIA DEL POTENZIAMENTO COLINERGICO La graduale perdita di capacità intellettive osservata nel morbo diAlzheimer è accompagnata da una diminuzione di neuroni colinergiciin diverse aree dell’encefalo. La teoria colinergica ha fornito le basirazionali per gli sviluppi terapeutici nell’AD. In base a questa teoriasono state sviluppate sei classi di farmaci per aumentare il deficitcolinergico nei pazienti affetti da AD. a) INIBITORI DELLA COLINESTERASI (ChEI), che bloccando
l’enzima AChE, potenziano l’attività colinergica e quindi aumentano le funzioni cognitive (es. Tacrina).
b) PRECURSORI DELLA COLINA, che agiscono aumentando la
biodisponibilità della colina (es. Fosfatidilcolina). c) COMPOSTI RILASCIANTI ACh, che dovrebbero facilitare il
rilascio di Ach dalle terminazioni presinaptiche. d) AGONISTI DEI RECETTORI M1 ed M3, che mimano l’azione
dell’ACh sui recettori delle terminazioni postsinaptiche. e) ANTAGONISTI DEI RECETTORI M2 ed M4, generalmente
presinaptici (autorecettori), che regolano il rilascio dell’ACh attraverso un meccanismo di ‘feedback’ negativo.
f) AGONISTI NICOTINICI o sostanze che hanno effetti simili alla
nicotina, che dovrebbero aumentare il rilascio di Ach. Tra queste classi di composti, gli inibitori dell’AChE sembranorappresentare i più efficaci per aumentare il deficit colinergico equindi ridurre i sintomi della malattia.
ANTICOLINESTERASICI(agonisti indiretti)
L' ACh viene immagazzinata nelle vescicole presinaptichemediante l'azione di ATP-asi.Oltre ad ACh le vescicole possono contenere ATP ed ormoni peptidici che agiscono da co-trasmettitori.
Potenzialed'azione
Rilascio di AChnello spaziosinaptico
interazione con recettoripre e/o post-sinaptici
idrolisi ad opera dellaacetilcolinesterasi
INIBITORI
REVERSIBILI
IRREVERSIBILI
con gruppo carbammico
senza gruppo carbam.
N
NNCOO
CH3
CH3
H3C
H
H3C
H
1
23
3a
8
7
6
5
4
(CH3)2NCOO N+(CH3)3
Fisostigmina
Neostigmina
Edrofonio Tacrina
HO N+(CH3)2C2H5
N
NH2
N
NNCOO
CH3
CH3
H3C
H
H3C
H
1
23
3a
8
7
6
5
4
Geneserina
O
sono i due alcaloidi principali delle fave del Calabar
OH
NH3C CH3
C2H5
N N
CH3
H
OHN
CH3
CH3CH3
O
Edrofonio(breve durata d'azione)
Fisostigmina (Eserina)
Studi di relazione struttura-attività hanno permesso di sintetizzare nuovi e più efficaci inibitori dell'AChE.
NH3C CH3
C2H5
O N
OSi ha massima attività quandoil sostituente è in meta
O
NH3C CH3
CH3
Neostigmina Bromuro(Prostigmin)
Per l'attività sono sufficienti:- testa ammonica quaternaria- funzione carbammicaentrambe legate ad un nucleo aromatico
NMe2
O
Br-
N
O
CH3
Piridostigmina Bromuro(Mestinon)
NMe2
OBr-
nell atonia intestinale, nel glucoma e nei casi di ritenzione urinaria.
Questi due farmaci sono usati nel trattamento dei sintomi delmorbo di Alzheimer. Migliorano le capacità cognitive.Il Donezepil è caratterizzato da una notevole selettività d'azioneper l'enzima acetilcolinesterasi rispetto alla butirrilcolinesterasi.
GLI INIBITORI DELL'ACETILCOLINESTERASIVENGONO IMPIEGATI COME ANTIDOTO NELLE INTOSSICAZIONI DA PACHICURARI
N
NH2
N
OCH3
OCH3
O
Tacrina (Cognex)
Donezepil (Aricept)
O
MeO
NMe
OH
Galantamina (Razadyne)
Ritirata dal commercio a causa della sua epatotossicità
N
NH2OH
Velnacrina
Alcaloide presente nella pianta caucasicachiamata "fiocco di neve" Galanthus woronowii
Metabolita della Tacrina
Modello di interazione dellModello di interazione dell’’AchEAchE con lcon l’’AchAch
Modello di interazione dellModello di interazione dell’’AchEAchEcon la con la TacrinaTacrina
Schematizzazione dell'interazione dell'ACh al sitocatalitico dell'AChE derivata dall'analisi
cristallografica ai raggi X
NO O
Trp84Ser200
His440
Glu327
Sono mostrati la triade catalitica Ser200-His440-Glu327 e Trp84. Latesta cationica dell'ACh è orientata contro la nuvola elettronica di Trp84 e l'ossidrile di Ser 200 è posizionato in maniera favorevoleper l'attacco nucleofilo sul carbonile acilico del substrato.
Meccanismo di idrolisi dell'ACh da parte dell'AChE
N
-O
O
N
NH
:OH
NO
O
N
-O
O
N
NH
OH
NO -O
N
-O
O
N
NH
O
NO
H
O
N
-O
O
N
NH
OH
H O
OH2O
t1/2<1msec
Meccanismo di carbammoilazione dell'AChEda parte della Neostigmina
N
-O
O
N
NH
:OH
NO N
O
N
-O
O
N
NH
O
H
O N-O
N
-O
O
N
NH
O
N
O
N
-O
O
N
NH
OH
H ON
OH2O
t1/2=15-20min
N
NOH
Meccanismo di fosforilazione dell'AChEda parte del Diisopropilfluorofosfato (DFP)
N
-O
O
N
NH
:OH
N
-O
O
N
NH
O
H
N
-O
O
N
NH
O
OP
O
FO
OP
O
FO
OP
O
O
HF
N
NH2
N
OCH3
OCH3
O
N N
CH3
H
OHN
R
CH3CH3
O
N
NH2 OH
NH3C
CH3
CH3
O N CH3
CH3
NH
O
CH3
H2N
H3C
H
Tacrina (Cognex)(Warner-Lambert)
Donezepil (Aricept)
ANTIACETILCOLINESTERASICI
R = Me; FisostigminaR = C7H15; Eptilfisostigmina Fase II
Velnacrina(Hoechst)
FaseIII
Rivastigmina (Exelon)(Novartis)
Huperzina A(Shangai Inst.)
FaseII
O
N
NO
CH3
CH3
H3C
H
1
23
3a
8
7
6
5
4
Geneserina
OHN
OC2H5
Ganstigminaattiva per via orale
R
NH
NO
R = H IC50 = 560 nMR = NO2 IC50 = 55 nM
NO
IC50 = 530 nM
N
N
IC50 = 98 nM
O
N
IC50 = 230 nM
O
N
Donezepil CloridratoIC50 = 5.7 nM
Gli enantiomeri hanno identica attività.
O
H3CO
H3CO
*
Selettivo AChE
. HCl
Serendipity
“To look for the needle in thehaystack -
and coming out with the farmer’s daughter”
Arvid Carlsson
N O
H
NH-R
IC50 > 105 nM
Dimerizzazione
N O
H
NH
(CH2)n
NH
N O
H
S
S
IC50 = 52 nM
Selettività:180 per n = 12320 per n = 13
Huperzina AIC50 = 115 nMSelettività: 1200
n = 12, 13
R = Me, Bu, CH2Ph
INIBITORI IRREVERSIBILI
X
P
Z
R1
R2
X = O, SZ = F, OR, SRR1, R2 = gruppi alcossilici
X
P
O
EtO
EtO
NO2
X = S ParathionX = O Paraoxon
O
P
O
EtO
EtO
O
P
OEt
OEt
Tetraetilpirofosfato
S
P
S
MeO
MeO
CO2Et
CO2EtMalathion
Metabolizzato più rapidamentenegli animali che negli insetti.
S
O
P
OEt
OEtMe3+N
I-
Ecotiopato Ioduro
Gli esteri fosforici sono i più potenti inibitori dell'AChE.Sono usati come insetticidi e per scopi bellici (gas nervini).
O
P
F
O
O
iC3H7
iC3H7
O
P
F
O
H3C
iC3H7
Dyflos Sarin
Riattivazione dell'enzima
N
CH3
NOHI-
Pralidossima Ioduro2-Pam
NCl-
NOH
N
Cl-
NOH
Obidossima Cloruro
N
CH3
N:O
H
O
P
O
ORRO
N
CH3
NO
P
RO
O
OR
+ENZIMA ATTIVO
Si utilizzano:
ANTAGONISTI MUSCARINICI Farmaci che bloccano gli effetti muscarinici dell’ACh. Il blocco dei suddetti effetti provoca: Riduzione della secrezione ghiandolare
Azione antisecretoria in generale e, in particolare, gastrica.
antiulcera Riduzione del tono muscolare dell’intestino e del
tratto urinario Riducono gli spasmi conseguenti ad un eccesso di stimolazionecolinergica.
spasmolitici Dilatazione della pupilla (midriasi) e paralisi della
struttura cicliale (cicloplegia)
midriatici; cicloplegici Effetti su SNC
Alcuni antagonisti agiscono a livello del SNC e la loro azione vieneutilizzata nel trattamento del morbo di Parkinson.
antiparkinsoniani
neurone GABA-ergicoSTRIATO
--
SNC
DA
via indirettaD2D2 interneurone interneurone AchAch ++ GABAGABA
++
neurone GABA-ergicoSTRIATO
--
SNC
DA
via indirettaD2D2 interneurone interneurone AchAch ++ GABAGABA
++++
Connessione neuronale tra lo striato e la sostanza nera.
In condizioni fisiologiche l'interneurone colinergico eccitatorio èinibito dalla dopamina tramite l'attivazione di un recettore D2. Nelmorbo di Parkinson, la mancanza di dopamina rendeiperfunzionante la sinapsi colinergica. Pertanto in questa patologiasi possono utilizzare antagonisti colinergici.
Meccanismo dMeccanismo d’’azione degli antagonisti Mazione degli antagonisti M22 muscarinici muscarinici a livello cardiaco. La livello cardiaco. L’’inibizione del recettore Minibizione del recettore M22muscarinico muscarinico postsinapticopostsinaptico determina un aumento della determina un aumento della frequenza cardiaca, cosfrequenza cardiaca, cosìì come lcome l’’inibizione del recettore inibizione del recettore MM22 muscarinico muscarinico presinapticopresinaptico del nervo simpatico, che del nervo simpatico, che facilita il rilascio di noradrenalina (NA).facilita il rilascio di noradrenalina (NA).
Meccanismo dMeccanismo d’’azione della azione della pirenzepinapirenzepina (PZ) come (PZ) come farmaco antiulcera: lfarmaco antiulcera: l’’inibizione dei recettori Minibizione dei recettori M11 del del ganglio inibisce la trasmissione colinergica e, al tempo ganglio inibisce la trasmissione colinergica e, al tempo stesso, la liberazione di istamina con conseguente stesso, la liberazione di istamina con conseguente inibizione della secrezione acida gastrica.inibizione della secrezione acida gastrica.
NH3C
H
O CH
CH2OH
O
( + ) - Atropina
( - ) - Iosciamina
prodotto diestrazione
presente in natura
racemizzazionedurante
l'estrazione*
Tropina + Acido Tropico
ATROPINAE' il prototipo dei farmaci antimuscarinici.
NH3C
H
OH
3 - Tropanolo
assiale
NH3C
OH
H
TROPINA
NH3C
OH
H
3 - Tropanolo
NH3C
H
OH
-TROPINA
equatoriale
OHCH
CH2OH
O
* Acido Tropico
N
H3C
H
O C
CH2-R
O
H
R Conf. pA2 (ileo-M3) R.E.
OH RS 9.01OH S-(-) 9.38
OH R-(+) 6.86330
H RS 6.95
Keutomero
Kdistomero
pA2 = -log Kaff
Oltre alle qualità parasimpaticolitiche l'atropina ha effetticentrali. A dosi terapeutiche dà una blanda eccitazionevagale. Dosi moderate di Atropina possono deprimere imeccanismi che regolano il tono e il movimento deimuscoli. Per questa ragione gli alcaloidi della Belladonnasono stati usati nel parkinsonismo.
*
R.E. = Rapporto Eudismico =
NH3C
H
O C
CH2OH
O
( - ) - Scopolaminao Ioscina
Scopina + Acido TropicoE' un alcaloide estratto dallo Hyoscyamus niger.
O
H
DERIVATI DI SEMISINTESI
NH3C
H
O CHCH2OH
O
CH3
NH3C
H
O CHOH
O
Metilatropina nitrato
Omatropina bromidrato
( + ) - Atroscina
NH3C
H
O CHOH
O
CH3
Omatropina metilbromuro
NH3C
H
O CHCH2OH
O
C4H9
Buscopan
NH3C
H
OH
CHOH
COOH
+
3 - Tropanolo Acido Mandelico
O
Br-
Br-
. NO3-
. HBr
N
H
O C
OH
O
Trospium cloruro (Spiriva)
Cl-
NH3C
O C CH
CH2OHO
NH3C
OH
N
OH
R' R
CH3
NR CH2
CH3
CH
R'
OH
HO CH CH2
R'
CH
R"
NCH3
R'''
Antimuscarinici di sintesi
I principi utilizzati nella progettazione di antimuscarinici disintesi sono stati:a - disconnessione della molecola dell'atropina
b - introduzione di gruppi voluminosi nella molecola dell'ACh
C Y (CH2)n
R
R'
X
NR'''
R''
R, R' : gruppi voluminosi e lipofili
S
X : H; OH (è sempre OH quando Y = CH2); CONH2In genere i composti con X = OH sono più attivi dei corrispondenti X = H
Y : -COO-; -O-; CH2I composti con l'O hanno una componente antiistaminica pronunciata
n : generalmente 2
R'', R''' : CH3; C2H5; gruppi ciclici
FORMULA GENERALE:
CH2COOCH2CH2NCH3
CH3
CHCOOCH2CH2NCH3
CH3
C CH2 CH2 NOH
CH3
CCH2 CH2 N
OH
poco attivo molto attivo
inattivo attivo
Acidi esterificanti più utilizzati negli anticolinergici:
CH COOH CCOOH
OHC
COOH
OH
S
CCOOH
OHC
COOH
HCOOH
H
COOH
HO
Ac. Difenilacetico Ac. Benzilico Ac. Fenil-(2-Tienil)-glicolico
Ac. 9-Fluoren-carbossilico
Ac. 9-Xanten-carbossilico
Ac. Fenil-cicloesil-acetico
Ac. Fenil-cicloesil-glicolico
ANTIMUSCARINICI AD AZIONE CENTRALE(Antiparkinson)
Altre possibili indicazioni sono: discinesia, trattamento del dolore.
DERIVATIPROPANOL-AMMINICI
C CH2 CH2 N
R
OH
R N
N
N
N
N
NH3C
H
OCH
BENZTROPINA (Cogentin)
Triesifenidile.HCl (Tremin)
Cicrimina.HCl
Biperidene.HCl
Prociclidina.HCl
Vengono somministratiper os 2-3 volte al giorno.
HCH3SO3
SVILUPPO DI ANTIMUSCARINICI SELETTIVI
N
Pirenzepina
N
H
N
O
C
CH2
O
N
N
CH3
120°
pKa 2.1
pKa 8.2
Imipramina
N
CH2
CH2
CH2
NH3C CH3
A pH = 7 log P = -0.6 log P = 2.4Proprietà soloantimuscariniche
Proprietà:- antiistaminiche- antidopaminergiche- antiadrenergiche- antiserotoninergiche- antimuscariniche
I valori di log P indicano che l'Imipramina supera la barrieraemato-encefalica e quindi possiede effetti centrali (psicotropo);invece la Pirenzepina non attraversa la barrieraemato-encefalica per cui ha solo effetti periferici, ma noncentrali.
N
H
N
O
CO
N
N
CH3
Telenzepina Cloridrato
S
CH3
Antagonista al recettore muscarinico M1 con attività antisecretiva a livello gastrico. E' 4-10 volte più potente della Pirenzepina.
NH
N
O
O
N
NCH3
S
CH3
HN
N
OO
N
NCH3
S
CH3
35 Kcal / mole
(+) > (-)100 - 500
. 2HCl
N
NH
N
O
CCH2
O
N
NCH3
NCH2
CH2
CH2
NH3C CH3
Pirenzepina
Imipramina
NCCH2
CH2
NH3C CH3
NCCH2
CH2
N
NH
N
O
CCH2
O
N
NCH3
N
NCH2
CH2
CH2
NH3C CH3
O O
NCH3
H ON
NCCH2
CH2
NH3C CH3
H O
O
N
N
NCCH2
CH2
NH3C CH3
H O
ON
N
NCH2
CH2
CH2
NH3C CH3
H O
Ki(nM)
M/IM65 /12
M/IM240 / 400
M/IM200 / >105
Ki(nM)
M/IM50 / 4000
M/IM8 / >105
M/IM23 / >105
Ki(nM)
M/IM230 / 15000
M/IM45 / 105
M/IM20 / 105
Relazioni strutturaRelazioni struttura--attivitattivitàà degli degli antagonisti muscarinici Mantagonisti muscarinici M11 selettiviselettivi
Annulla l’interazione con il recettore dell’Imipramina
Sfavorisce l’interazione con il recettore dell’Imipramina
Affinità-MLipofilia globale
Selettività-M1Indipendente dalla
lipofilia globale
Triciclodi minore influenza
Spaziatore
Sistemi semirigidiFavorevole
anello a 6 atomi
Sostituzione definitivadell’atomo di azoto protonato Interazione
elettrostatica
La selettività della Pirenzepina per il recettore muscarinico (M1) rispetto all’Imipramina è dovuta:• Ammide endociclica• Posizione dell’atomo di azoto protonato• Ammide esociclica
Meccanismo dMeccanismo d’’azione degli effetti azione degli effetti antiulcera della antiulcera della PirenzepinaPirenzepina
La Pirenzepina possiede un’affinità più alta per il recettore M1 (pKi 8.0) ed un’affinità approssimativamente 6, 17 e 50 volte più bassa rispettivamente per i recettori M4, M3 ed M2. E’ interessante notare che fino ad ora la Pirenzepina èrimasta uno dei più selettivi antagonisti recettoriali M1.
N
NH
N
O
O
N
NCH3
H
Struttura chimica e profilo di selettività di scelti antagonisti muscarinici triciclici
N
NH
N
O
O
NHCH3
NH O
N O
NCH3
H
HH
NH O
NO
NCH3
H
SON
NH
N
O
O
NN
C2H5
HC2H5
A ragione della sua selettività per il recettore M2, AF-DX 116 è stato ulteriormente studiato come potenziale farmaco antibradicardico.
M1 > M4 > M3 > M2
6
1750
Composto
Pirenzepina
AQ-RA 383
BIBN 20
AQ-RA 505
AF-DX 116
'Binding 'recettoriale pKicorteccia cuore ghiandole cellule CHO
(M1) (M2) (M3) (M4)Profilo di selettività
8.0 6.3 6.8 7.2
8.4 8.3 8.0 8.2
8.5 6.8 7.6 7.6
7.8 5.8 6.7 5.8
6.3 7.1 5.7
M1 > M4 > M3 > M2
M1 = M2 = M3 = M4
M1 > M3, M4 > M2
M1 > M3 > M2, M4
M2 > M1 > M3
Pirenzepina AQ-RA 383 BIBN 20
AQ-RA 505 AF-DX 116
N
H
N
O
CO
N
N
CH3
Telenzepina
S
CH3
ANTAGONISTI M1 SELETTIVI
N
N
H
N
O
CO
N
N
CH3
Pirenzepina4 - 10 voltepiù potente
N
N
H
N
O
O
NN
C2H5
C2H5
ANTAGONISTI DEL RECETTORE M2
O
H H
H CH3
N
CH3
CH3
O
H
ImbacinaIsolata da
Galbulimina baccata
OCH3
CH2 NH (CH2)6 NH (CH2)8 NH (CH2)6 NH CH2
H3CO
Metoctramina
AF-DX 116
OCH3
CH2 NH (CH2)6 NH (CH2)8 NH (CH2)6 NH CH2
H3CO
Tetraamine correlate alla Metocramina e loro selettivitàai sottotipi recettoriali M2 e M3 dei recettori Muscarinici
N
N N COCH2N(CH2)6N(CH2)8N(CH2)6NH
O H CH3 CH3N
NNH
OCH2CO
O
OON (CH2)6N(CH2)8N(CH3)6
CH3 CH3
O
O ON
Antagonista
pA2a
M2 M3
Rapporto diselettivitàb
M2:M3
Metoctramina
Tripitramina
Spirotramina
7.78 6.28
9.69 6.50
5.36 >5
32
1550
aI saggi per il recettore M2 sono stati condotti sull'atrio sinistro di cavia.
I saggi per il recettore M3 sono stati condotti sull'ileo di cavia.bIl rapporto di selettività eè l'antilog della differenza tra i valori di pA2
nei due differenti sistemi.
Metoctramina
2Tripitramina
Spirotramina(M1 - selettiva)
N
H
N
O
(CH2)mO
(N)
(CH2)n
Relazioni struttura-attivitàper ottenere composti M2 selettivi
Ar
N
R2R1
H
- Il sistema triciclico condensato ha poca influenza.
- La catena laterale flessibile è favorevole.
- I sistemi di anelli a sei membri non sono necessari.
- L'orientazione spaziale dell'azoto protonato della catena laterale differenzia dai composti M1 selettivi.
Ar'
Meccanismo dMeccanismo d’’azione degli effetti azione degli effetti antibradicardici di AFantibradicardici di AF--DX 116DX 116
CH C O NCH2
CH3
I-
ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI M3
O
4-DAMP
Si CH2
OHCH2 CH2 N
Esaidrosiladifenidolo
Composto
pA2
M2 M3 M3 / M2
4-DAMPEsaidrosiladifenidolo
8.53 9.19 4.515-30
Sintesi 4-DAMP
COOHCHC6H5
C6H5
COClCHC6H5
C6H5
NHO CH3
COOCHC6H5
C6H5
N CH3
N CH3O N HO
+
4-DAMP
HCHO
HCOOH
SOCl2 NaBH4
CH3I
PRODOTTI PIU' UTILIZZATI
NH3C
H
O CH
CH2OH
O
.H2SO4
ATROPINA
Si estrae dall'Atropa Belladonna ed ha una potente e vasta azione antimuscarinica. E' utilizzata:- in oculistica come midriatico- nell'anestesia generale per ridurre la secrezione qhiandolare- contro gli spasmi addominali- come antidoto negli avvelenamenti da esteri fosforici (in associazione con il PAM)
NH3C
H
O C
CH2OH
O
O
H
SCOPOLAMINA
( - )
Si estrae dallo Hyoscyamus niger.E' stata utilizzata nel trattamento del morbo di Parkinson.E' utilizzata in anestesia per ridurre la secrezione ghiandolare.Il butilbromuro è presente nel Buscopan.
NH3C
H
O CH
OH
O
NH3C
H
O CH
OH
O
CH3
Omatropina metilbromuro
Br-
Omatropina
Si usa in oftalmologia come midriatico.E' meno potente dell'Atropina ( 1/10). Ha una più rapida velocità d'azione e una durata più breve.
~
E' priva di effetti centrali.Si usa come antispasmodico e antiulceraDose 2.5 mgr / 4h per os.
Tolterodina (Detrol)
E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria.
H3CN
OH
OH
O
O
Oxybutynin(Oxytrol)
E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria come cerotto transdermico.Antagonista non selettivo per M3Approvata nel 2004
N(C2H5)2(S)
NOO
NH2
Darifenacina (Enablex)
E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria.Antagonista selettivo per M3Approvata nel 2004
N O N
O
HOOC-(CH2)2-COOH
Solifenacina succinato (Vesicare)
E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria.Antagonista selettivo per M3Approvata nel 2004
Sintesi della TOLTERODINA
O
H3C
O
H3C
OCH3
OCH3
O
H3C
OCH3
OHH3C
OCH3
OTs
H3C
O
CH3
N
H3C CH3
CH3
CH3
H3C
O
N
H3C CH3
CH3
CH3
H
H3C
O
N
H3C CH3
CH3
CH3
H
MeIK2CO3
LiAlH4
TsClPyr
NH(i-Pr)2
BBr3
Acido L-(+)-tartarico
C COO CH2 CH2 NC2H5
C2H5OSSIFENONIO (Antrenil) OHC2H5
Br
C COOEtO
MgBrC COOEt
OH
C COO-OH
Ossifenonio
-78°C OH- / H2O
1- Et2N-CH2CH2Cl
2- C2H5Br
Antispasmodico utilizzato per os alla dose di 5 mgr / 4h.E' poco più potente della Metantelina.
METANTELINA (Bantin)
O
H COO CH2 CH2 NC2H5
C2H5
CH3
Br
PROPANTELINA (Pro-bantin)
O
H COO CH2 CH2 NCH(CH3)2
CH(CH3)2
CH3
Br
E' un antispasmodico largamente usato. Gli effetti gastrointestinalisono superiori a quelli dell'Atropina e più prolungati.
E' 2-5 volte più potente della Metantelina.
ANTIMUSCARINICI DI SINTESI
CH COO CH2 CH2 NC2H5
C2H5ADIFENINA (Trasentin)
Usata come spasmolitico (per os 100-150 mgr).La sua azione non sembra legata ad un antagonismo competitivocon ACh, ma ad una specifica azione rilassante sulla muscolaturaliscia ( anestetico locale?).
PIPERIDOLATO (Dactil)CH C O
O NC2H5
Antispasmodico alla dose di 50 mgr ogni 4 ore (per os).
POLDINA (Nacton)C COO CH2
OH
NCH3H3C
CH3SO4
MEPENZOLATO (Cantil)C COO
OHN
CH3
CH3
Br
POLDINA (Nactron)
C COO CH2
OH
NCH3H3C
CH3SO4
Sintesi
NO
H
COOC2H5 NH
OHNCH3
Cl
C6H5
C6H5
OHCOO N
CH3
C6H5
C6H5
OH
COO-
LiAlH4 1) HCHO/HCOOH
2) SOCl2
Poldina
(CH3)2SO4
PIRENZEPINA
N
N
H
N
O
CO N N CH3CH2
Antagonista M1 selettivo. E' impiegata nel trattamento dell'ulcera peptica e nelle gastroduodeniti. Non è attiva sul S.N.C. Può essere somministrata per os, ev, im.
N
NH2
Cl
ClCO
O2N N
NH
Cl O2N
O
N
NH
Cl H2N
O
N
NH
NH
O
N
NH
N
O
COCH2Cl
HN N CH3
NH
N Et
Et
Pirenzepina
H2
Pd / C
ClCH2COCl
N
NH
N
O
CO CH2 N
N EtEt AF-DX116
In sperimentazione clinicaper il trattamento di alcuneforme di bradicardia.
M2 selettivo
.2HCl
N(C2H5)3Diossano
Sintesi della Prociclidina cloridrato
CH3
O
CH2
O
CH2 NNH
MgBr
CCH2
OH
CH2 N
HCHO,
Mannich
HCl Prociclidinacloridrato
Assorbimento e tossicità
L'assorbimento e la distribuzione nell'organismo sono collegatialla presenza di un gruppo ammonico quaternario.L'assorbimento è imprevedibile; gli effetti centrali sono assenti onotevolmente ridotti. Può però comparire un'azione a livello deigangli.Gli effetti collaterali sono quelli tipici della depressione delsistema parasimpatico: secchezza delle fauci, tachicardia,ritenzione urinaria.Alcuni farmaci agiscono a livello del S.N.C. e hanno effettiantiistaminici.
ESEMPI DI FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA COLINERGICO Tipo d’azione Meccanismo d’azione Uso terapeutico Esempio Colinergica: (a) diretta - agonista Ma - antiglaucoma Pilocarpina - trattamento dell’atonia intestinale e della ritenzione urinaria Betanecolo (b) indiretta - inibitore AChE - antiglaucoma Fisostigmina - trattamento della miastenia grave Fisostigmina - trattamento del morbo d’Alzheimer Tacrina Donezepil Anticolinergica (a) diretta - antagonista Nb - antiipertensivo gangliare Trimetafano - antagonista Nb - miorilassante Sussametonio muscolare (anestesia generale) - antagonista Ma - spasmolitico Propantelina - antiulcera Pirenzepina - midriatico, cicloplegico Omatropina - antiparkinsoniano Triesifenidile - antisecretorio Atropina - antidoto nella intossicazione da esteri fosforici Atropina (b) indiretta - riattivatore AChE - antidoto nella intossicazione da esteri fosforici Pralidossima aM = muscarinico. bN = nicotinico.