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Silvia Costa
Università degli studi di Torino
Anno Accademico 2006/2007
Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari
Presentazione di Immunologia Molecolare
Interleuchina-2Interleuchina-2
Interleuchina-2Interleuchina-2
• Scoperta nel 1975• Proteina di 15kD• Classificazione:
• STRUTTURALE: a catena corta• IN BASE ALLA SUBUNITA’ RECETTORIALE: IL-2Rγ• FUNZIONALE: risposta adattativa
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Struttura di IL-2Struttura di IL-2
1-Locus genico2-Struttura proteica
con 4α-eliche tipica della famiglia delle citochine di tipo I
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Struttura di IL-2Struttura di IL-2
3-Sito di legame della proteina
Wang X. et al., Structure of the Quaternary Complex of Interleukin-2 with its α, β, and γc Receptors, Science, 310:1159, 2005
Secrezione di IL-2 da parte di:Secrezione di IL-2 da parte di:
• Cellule CD4+ T attivate• Cellule CD8+ T attivate• Cellule Thelper 1
In minor quantità da:• Linfociti B• Cellule Dendritiche
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Sintesi di IL-2Sintesi di IL-2
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Otc-1Otc-1
Sintesi di IL-2Sintesi di IL-2
Promotore prossimale di IL-2
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Regolazione di IL-2Regolazione di IL-21-A livello trascrizionale:
– Combinazione di più fattori di trascrizione– Struttura della cromatina– mRNA: AREs e CIS elements
2-Inibitori naturali:– CTLA-4– Glucocorticoidi– sIL-2Rα
3-Stimolatore naturale:– Il-2
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Azione di IL-2Azione di IL-2
Granucci F. et al., IL-2 mediates adjuvant effect of dendritic cells, TRENDS in Immunology, 23:169, 2002
Azione di IL-2Azione di IL-2
Nella risposta innata:•Maturazione delle DC
•Proliferazione delle cellule NK
Nella risposta adattativa:•Mantenimento dell’omeostasi dei Linfociti T
•Aiuto nella secrezione di Ab nei Linfociti B
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Reaeli Y. et al., Biochemical Mechanism of IL-2-Regulated Fas-Mediated T Cell Apoptosis, Immunity, 8:615, 1998
Importanza clinica di IL-2Importanza clinica di IL-2• HIV
• Malattie autoimmuni: -scleroderma -artriti reumatoidi• Epatite B• Cancro
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Silvia Costa
Università degli studi di Torino
Anno Accademico 2006/2007
Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari
Presentazione di Immunologia Molecolare
Interleuchina-15Interleuchina-15
Interleuchina-15Interleuchina-15
• Scoperta nel 1994• Altamente conservata• Proteina di 15kD• Classificazione:
• STRUTTURALE: a catena corta• IN BASE ALLA SUBUNITA’ RECETTORIALE: IL-2Rγ• FUNZIONALE: risposta innata
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
Struttura di IL-15Struttura di IL-15
1-Sequenza genica
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
1 2 3 4 4a 5 6 7 8
Struttura di IL-15Struttura di IL-15
2-Struttura proteica con 4α-eliche tipica della famiglia delle citochine di tipo I
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
Lorenzen I. et al., The Structure of the Interleukin-15α Receptor and its Implication for Ligand Binding, The Journal of Biological Chemistry, 281:6642, 2006
NA
B
C
D
C
Struttura di IL-15Struttura di IL-153-Sito di legame della proteina
IL-15RαIL-15
Lorenzen I. et al., The Structure of the Interleukin-15α Receptor and its Implication for Ligand Binding, The Journal of Biological Chemistry, 281:6642, 2006
Espressione di IL-15Espressione di IL-15
1-A livello trascrizionale:L’mRNA è costitutivamente espresso in un gran numero di tipi cellulari e tessuti.
2-A livello traduzionale:La proteina è espressa solo in • monociti/macrofagi• cellule epiteliali• DC• fibroblasti
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
Sintesi di IL-15Sintesi di IL-15
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
Bulfone-Paus S. et al., The interleukin-15/interleukin-15 receptor system as a model for juxtacrine and reverse signaling, BioEssays, 28:362, 2006
Sintesi di IL-15Sintesi di IL-15
Nishimura H.et al., A novel autoregolatory mechanism for transcriptional activation of the IL-15 gene by a nonsecretable isoform of IL-15 generated by alternative splicing, FASEB J, 19:19, 2005
Regolazione dell’espressione di IL-15Regolazione dell’espressione di IL-15
• A livello trascrizionale:– NF-kB– IRF
• A livello traduzionale:– AUGs multipli– Peptide segnale– Sito di clivaggio al C-terminale della
proteina
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
Azione di IL-15Azione di IL-15
Su cellule delSistema Immunitario
Bulfone-Paus S. et al., The interleukin-15/interleukin-15 receptor system as a model for juxtacrine and reverse signaling, BioEssays, 28:362, 2006
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
Azione di IL-15Azione di IL-15
Su cellule NON delSistema Immunitario
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
Importanza clinica di IL-15Importanza clinica di IL-15• Artriti reumatoidi• Malattie infiammatorie dell’intestino• Lupus erimatosi sistemica• Malattie autoimmuni: -Diabete Mellito -Psoriasi• Ipertensione ed arteriosclerosi• Malattie muscolari• Crescita tumorale
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
Confronto tra IL-2 e IL-15Confronto tra IL-2 e IL-15• SIMILITUDINI:
– Appartengono alla famiglia di citochine di tipo I– Hanno una struttura con 4α-eliche– Hanno i recettori IL-2Rβ e IL-2Rγ/γc in comune– Hanno un’azione simile su cellule dello stesso tipo
• DIFFERENZE:– IL-2 modula la risposta adattativa,
IL-15 ha uno spettro d’azione più vasto– IL-2 viene regolata maggiormente a livello trascrizionale,
IL-15 a livello post-trascrizionaleBudagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
BibliografiaBibliografia• Gaffen S.L.. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical
applications, Cytokine, 28:109, 2004• Wang X. et al., Structure of the Quaternary Complex of Interleukin-2 with its α, β,
and γc Receptors, Science, 310:1159, 2005• Granucci F. et al., IL-2 mediates adjuvant effect of dendritic cells, TRENDS in
Immunology, 23:169, 2002• Reaeli Y. et al., Biochemical Mechanism of IL-2-Regulated Fas-Mediated T Cell
Apoptosis, Immunity, 8:615, 1998• Antony P.A. et al., CD4+CD25+ T Regularory Cells, Immunotherapy of Cancer,
and Interleukin-2, J. Immunother, 28:120, 2005• Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an
expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006• Lorenzen I. et al., The Structure of the Interleukin-15α Receptor and its Implication
for Ligand Binding, The Journal of Biological Chemistry, 281:6642, 2006
• Bulfone-Paus S. et al., The interleukin-15/interleukin-15 receptor system as a model for juxtacrine and reverse signaling, BioEssays, 28:362, 2006
• Nishimura H.et al., A novel autoregolatory mechanism for transcriptional activation of the IL-15 gene by a nonsecretable isoform of IL-15 generated by alternative splicing, FASEB J, 19:19, 2005