ANESTETICIANESTETICILOCALILOCALI

ANESTETICI LOCALI

Sopprimono la sensazione dolorosa limitatamente ad unambito ristretto dell'organismo interrompendo laconduzione nervosa sia motoria che sensitiva a valle delpunto di applicazione.Tale azione è reversibile e senza danno alle cellule nervose.Lo sviluppo di questi farmaci è cominciato con l'isolamentoe la scoperta dell'attività anestetico-locale della Cocaina(1862), estratta dalle foglie di Erythroxylon Coca.La completa definizione strutturale fu raggiunta daWillstatter nel 1898.

NH3C

COOCH3

O

O

1 2

345

6

7

Cocaina (1R, 2R, 3S, 5S)

La Cocaina naturale è levogira (-) ed ha configurazione R al carbonio in posizione 1.I sostituenti sui carboni in posizione 2 e 3 sono in cis(eq./ax.; ax./eq.)

NH3C

COOH

OH

EcgoninaE' inattiva

NH3C

COOCH3

O

O

Pseudoallococaina(cis)

H

H

NH3C

COOCH3O

O

H

H

Pseudococaina(trans)

NH3C

COOCH3

O

O

Allococaina(trans)

HH

La (+)-pseudococaina è più potente e meno tossica della(-)-cocaina ed è presente in natura.

Effetti collaterali:- Opacamento e ulcerazione della cornea.- Eccitazione del S.N.C.- Elevata vasocostrizione locale.

TIPI DI ANESTESIA

1- Anestesia di superficieIl composto diffonde verso i recettori del dolore e versole ramificazioni fini dei nervi sensitivi. Tale anestesia èlimitata a: occhi, mucosa (bocca, bronchi, uretra, ano)e alle superfici della cute danneggiate.

2- Anestesia di infiltrazioneSi inietta l'anestetico locale in più parti dell'organismo vicine tra loro. Si ottiene una diffusione attraverso itessuti. Oltre ai terminali dei nervi sensitivi e alle fibresottili, vengono bloccate anche le fibre nervose piùspesse.Tale anestesia è utilizzata in odontoiatria e nelleoperazioni chirurgiche di piccola entità.

3- Anestesia di conduzioneIl preparato viene iniettato nelle vicinanze di un tronconervoso più grande. Viene reso insensibile al dolore undistretto periferico di dimensioni più grandi.Si utilizza nell'anestesia spinale, epidurale, intercostale.

Anestetici localiAnestetici locali

Meccanismo e sede d'azione

1- Composti che inibiscono la conduzione nervosa agendo sul lato esterno della membrana.A questa categoria appartengono la tetrodotossina ed isuoi derivati. Questi composti inibiscono il flusso diNa + . Non si ha nessun impiego terapeutico per ltossicità e la scarsa lipofilia che presentano.

2- Composti che agiscono in virtù della carica positiva nonpermanente di cui sono portatori.Con questo meccanismo agiscono la maggior partedegli anestetici locali (pKa 7-10).

3- Composti senza carica positiva.Composti non ionizzati come alcoli alifatici inferiori,benzocaina e alcol benzilico che sembra inibiscano laconduzione scompaginando l'ordinamento strutturale della membrana nervosa.

NN OH

H2N OO

HO

O

OH

OH

HO

Tetrodotossina

E' una tossina molto potente che provoca la morte perparalisi respiratoria. La dose letale nel topo è 8 µg/Kg.Si trova nelle gonadi e nel fegato di alcuni pesci delGiappone (Tetraodontiformes - Pesce palla) e nella pelle dialcune salamandre e rane dell'America Latina.

Prodotti di semplificazione molecolare

NH3C

O

COOCH3H3C

CH3

H3C CH3

O

NH

O

H

H3C

CH3

CH3

O

Eucaina A Eucaina B

Questi derivati danno irritazione nella zona di applicazione.

Si giunse alla Benzocaina partendo dalla constatazione chealcune sostanze contenenti un anello aromatico, quali lafenacetina e il salicilato di metile, avevano proprietàantalgiche. Quindi furono apportate numerose variazionifunzionali sull'anello aromatico e si ottenne la Benzocainache è un efficace anestetico di bassa tossicità ed è insolubilein acqua.

H2N COOC2H5

Benzocaina(Reissert, 1890)

Successivamente Einhorn preparò una serie di esteridell'acido 4-aminobenzoico e nel 1905 venne prodotta la Procaina o Novocaina che rimarrà per mezzo secolol'anestetico locale di prima scelta.

H2N C

O

O

CH2 CH2 NC2H5

C2H5

Procaina

La Procaina è il capostipite degli anestetici locali disintesi. Possiede una modesta attività intrinseca e unadurata d'azione limitata. Se viene associataall'Adrenalina acquista caratteristiche cliniche di tutto rispetto.

Sintesi della Procaina e della Tetracaina

COOH

NO2

COOC2H5

NO2

COOC2H5

NH2

Procaina

COOCH2CH2N

NH2

C2H5

C2H5

Tetracaina

COOCH2CH2N

NH-(CH2)3-CH3

C2H5

C2H5

C2H5OHH+

H2

Pd/C

HOCH2CH2NC2H5

C2H5

∆(- C2H5OH)

1) CH3(CH2)2CHO

2) H2-Pd/C

NH3C

COOCH3

O C

O

GRUPPOANESTESIOFORO

Dalla Procaina le ricerche si sono sviluppate per otteneresostanze con maggiore attività anestetico-locale, maggiore durata d'azione, migliore attività come anestetici topici.

Le modifiche sono state apportate:- al gruppo amminico terziario- alla catena alchilica- alla funzione esterea- al gruppo amminico aromatico

Ar C O

O

C (C)n N

Ar C NH

O

C (C)n N

Ar NH

C C (C)n N

O

Nucleoaromatico

Catenaintermedia

Gruppoamminico basico

PARTELIPOFILA

PARTEIDROFILA

H2N C O

O

CH2 CH2 CH2 NC4H9

C4H9

ButocainaPossiede un'attività topica pari a quella della procaina.

H2N C O

O

CH CH CH2 NCH3

CH3CH3 CH3

Tutocaina

Ha una lunga durata d'azione. Viene utilizzata in oculisticae in otorinolaringoiatria.

C4H9NH C O

O

CH2 CH2 CH2 NC2H5

C2H5

Tetracaina

Ha una lunga durata d'azione. I gruppi -CH3 sulla catena riducono la velocità di idrolisi del gruppo estereo.

Studiando composti progettati come antipiretici si giunse allascoperta della Cincocaina che è un anestetico più potente, maanche più tossico della Procaina.

La Cincocaina possiede un gruppo amidico al posto delgruppo estereo, per cui si dedusse che la funzione esterea non è indispensabile per l'attività anestetica.

N OC4H9

C NHO

CH2 CH2 NC2H5

C2H5

La scoperta più rilevante nel settore degli anestetici locali è rappresentata dalla Lidocaina (Lofgren, 1946).

Cincocaina

NH

CH3

CH3

CO CH2 NC2H5

C2H5

Lidocaina

La Lidocaina possiede diversi vantaggi rispetto alla Procaina:- è molto attiva- ha un'azione pronta e prolungata- presenta un grado di tossicità accettabile- provoca modeste reazioni allergiche- è stabile in acqua.

Scoperta della Lidocaina

Si giunse alla Lidocaina studiando la Gramina che è un alcaloide presente in alcune erbe dell'Asia centrale.

N

H

CH2 NCH3CH3

Gramina

Nel 1935 Erdtman (Svezia) per dimostrare la struttura della Gramina sintetizzò la Isogramina.

NH C CH2

O

NCH3

CH3

CH3

N

H

Isogramina

CH2 NCH3CH3

basiforti

Saggiando la Isogramina, Erdtman notò cheanestetizzava la lingua. Da tale constatazione partì laricerca su derivati aperti e si giunse così alla Lidocaina che fu commercializzata nel 1948.

NH C

O

R

NH C

O

R

CH3

NH C

O

R

CH3

CH3

Velocità di idrolisidel legame amidico

112

36

1

Il legame amidico viene stabilizzato per effetto sterico ed elettronico.

Sintesi della Lidocaina

CH3

NH2

CH3

+ Cl C CH2Cl

OCH3

NH

CH3

C CH2

O

Cl

CH3

NH

CH3

C CH2

O

NC2H5

C2H5

Lidocaina(Xilocaina)

HNC2H5

C2H5

Relazioni struttura-attività

La lipofilia dell'anello aromatico è fondamentale perl'attività anestetica. L'introduzione di equivalentianulari eterociclici non migliora l'attività, ma aumenta la tossicità.

Le posizioni 2 e 4 dell'anello aromatico sono le piùfavorevoli per l'introduzione di sostituenti.I gruppi elettrondonatori (-NH 2 , -NHR, -OH, -OR) pereffetto mesomerico (+M) migliorano le proprietàanestetico locali in quanto rafforzano il legame estereo.I gruppi elettronattrattori (-CN, -COOR, -NO 2 ) hannoeffetto opposto per analoga motivazione.

I gruppi ingombranti in posizione 2 sull'anelloaromatico migliorano il profilo farmacologico perchè stabilizzano il gruppo estereo per effetto sterico.

La lunghezza della catena alchilica può variare in un certo ambito.

Il gruppo estero -COO- può essere sostituito congruppi: -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-COO- oppure con legami eterei.

Variazioni strutturali della Lidocaina

Introduzione di gruppi alchilici sul gruppo metilenicoModifica del gruppo amminico terziario

CH3

NH C CH

O

NH

CH3

C3H7

Prilocaina(Citanest)

Ha un'azione prolungata ed un effetto vasocostrittore.

Mepivacaina(Carbocaina)

CH3

NH

CH3

C

O

NCH3

*

Presenta una rapida insorgenza d'azione ed ha un effettoprolungato. Il farmaco è costituito dal racemo anche sel'enantiomero (+) è più attivo dell'enantiomero (-).

Bupivacaina(Marcaina)

CH3

NH

CH3

C

O

NC4H9

E' più attiva e più tossica della Lidocaina. Vieneutilizzata per il travaglio da parto poichè attraversa in minima parte la placenta.

Levobupivacaina(Chirocaina)

E' stata immessa in commercio nel 2000.E' indicata come anestetico locale in chirurgia e inostetricia e nel trattamento del dolore dopointerventi chirurgici.

CH3

NH

CH3O

N

C4H9

.HCl

Farmaci con altri gruppi funzionali

NH C O

O

CH2

CHOCNH

O

H2C N

Diperodone(Diothane)

C4H9O O CH2 CH2 CH2 N O

Pramoxina(Tromotene)

C4H9O C CH2

O

CH2 N

Diclonina(Dyclone)