UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “ LA SAPIENZA”

DOTTORATO DI RICERCA IN FISIOPATOLOGIA CHIRURGICA E GASTROENTEROLOGIA XXII CICLO

STUDIO RANDOMIZZATO IN DOPPIO CIECO SULL’EFFICACIA E SICUREZZA CLISMA ALOE VERA CONTRO PLACEBO NELL’INDUZIONE DELLA REMISSIONE CLINICO-ENDOSCOPICA IN PAZIENTI AFFETTI DA RETTOCOLITE ULCEROSA ATTIVA DISTALE DI GRADO LIEVE E MODERATO.

Dipartimento di Scienze Cliniche, Policlinico Umberto I, Universita’ La Sapienza, Roma

Dottorando: Hans UnimMatricola: 937964

A.A 2009-10

INTRODUZIONE 1/3

Aloe Vera Barbadensis Miller è una pianta succulenta simile al cactus, appartenente alla famiglia

delle Liliacee che cresce nelle regioni aride e tropicali. La prima documentazione è stata fatta dal

medico Philip Miller nel 1768 nelle isole Barbados. La distribuzione della pianta è praticamente

ubiquitaria, infatti vi sono testimonianze che variano dalla Cina al Nord America, in varie regioni

dell’Africa e parti del sud Europa. Il gel è l’estratto di mucillagine contenuta nella polpa della

pianta, gran parte delle proprietà terapeutiche della pianta sono attribuite a questa sostanza.

E’ ritenuta possedere molecole biologicamente attive quali: Acemannani, polimannani,

antrachinoni C-glicosilati, antroni e lectine.

Dal punto di vista clinico è ritenuta avere proprietà cicatrizzanti, antisettiche, antipsoriasiche,

antidiabetiche, ipolipemizzanti, antinfiammatorie, immunomodulatorie e lassative. Il gel è stato

sperimentato in forma di soluzioni orali ed applicazioni dermatologiche.

Tuttavia, evidenze scientifiche sull’efficacia terapeutica dell’Aloe Vera gel sono tuttora limitate e

spesso contraddittorie.

INTRODUZIONE 2/3

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (M.I.C.I) comprendono la malattia di Crohn

(MC), la rettocolite ulcerosa (RCU) e le coliti indeterminate che presentano caratteristiche

intermedie delle due malattie. L’eziologia di queste malattie è tuttora sconosciuta. Fattore

comune delle M.I.C.I è la loro natura infiammatoria e cronica. Il decorso clinico è

caratterizzato da periodi di remissione e di recidive.

La terapia convenzionale è rappresentata da farmaci per os e per via topica quali gli

antiinfiammatori come i salicilati (salazopirina, mesalazina) ed i cortisonici. Nei casi non

responder alla terapia convenzionale si ricorre ai farmaci immunosoppressori (l’azatioprina,

6-mercaptopurina, metotrexate) od alla terapia biologica (infliximab, adalimumab).

Tuttavia, tali terapie sono gravate da effetti indesiderati che spesso ne limitano l’utilizzo e

l’efficacia clinica.

INTRODUZIONE 3/3

In letteratura vengono riportati soltanto due lavori che studiano l’effetto dell’Aloe Vera gel sulla mucosa

di pazienti affetti dalla RCU in fase attiva.

• Nel 2003 Langmead et al. hanno studiato in vitro, le proprietà antinfiammatorie di una soluzione

dell’Aloe Vera gel su campioni bioptici di mucosa del colon-retto umano di pazienti con RCU in fase attiva.

È stata dimostrata una significativa inibizione dose-dipendente da parte della soluzione Aloe Vera gel su

diversi mediatori infiammatori quali: eicosanoidi, prostaglandina E2, interleuchina-8 e trombossani B2.

• Nel 2004 lo stesso gruppo di ricerca ha studiato gli effetti di un succo orale di Aloe Vera gel nei pazienti

affetti dalla rettocolite ulcerosa attiva di grado lieve-moderato vs. placebo. 44 pazienti sono stati inclusi

nello studio. Per 4 settimane un gruppo (30 pz) ha assunto 200 ml di succo orale Aloe Vera gel ripartiti due

volte al giorno, l’altro (14pz) una soluzione fisiologica dolcificata. I risultati sono stati valutati con

parametri clinici ed istologici. Alla fine dello studio il 47% dei pazienti aveva tratto beneficio

dall’assunzione di Aloe Vera gel sia in termini di remissione che di risposta terapeutica, rispetto al 14% del

gruppo placebo, differenza statisticamente significativa (p< 0,05). Inoltre, la soluzione di Aloe Vera gel è

stata ben tollerata poiché, solo 4 pazienti hanno manifestato effetti collaterali di lieve entità.

SCOPO DELLO STUDIO

Endpoint primario: confrontare l’efficacia dell’Aloe Vera gel assunta per via rettale

contro placebo, nell’indurre la remissione clinico-endoscopica della RCU attiva

distale di grado lieve-moderato.

Endpoint secondari: risposta clinico-endoscopica ai trattamenti, remissione istologica

e tollerabilità locale e/o sistemica dei clismi di Aloe Vera gel.

PAZIENTI

Criteri di inclusione:

• Ambosessi > 18 anni

• 44 pz RCU attiva di grado lieve o moderato,

• Localizzazione distale: proctiti, proctosigmoiditi e coliti sinistre.

• L’attività e l’estensione sono state confermate con controlli clinici, endoscopici ed

istologici.

• Spiegazione delle finalità dello studio e consenso informato scritto

• Approvazione dello studio da parte del Comitato Etico Locale

Criteri di esclusione: assunzione di corticosteroidi negli ultimi sei mesi, di compresse a

rilascio modificato di mesalazina e di farmaci immunosoppressori.

METODI 1/3

I pazienti (44) sono stati randomizzati in due gruppi:

Gruppo A (22 pz): 5-ASA per os 800mg x 3/die + 1 clisma 60ml Aloe Vera gel/die x 4 sett.

Gruppo B (22 pz): 5-ASA per os 800mg x 3/die + 1 clisma 60ml Placebo/die x 4 sett.

Punteggio

Numero delle evacuazioni/dieNormale 01–2 volte più del solito 13–4 volte più del solito 2 > 4 volte più del solito 3Sanguinamento rettale

Assente 0Strisce di sangue 1Emorragia franca 2Emorragia massiva 3Aspetto della mucosa

Normale 0Lieve friabilità 1Moderata friabilità 2Essudato, Sanguinamento spontaneo 3

Valutazione globale medico

Remissione 0Attività lieve 1Attività moderata 2Attività severa 3

Punteggio massimo = 12

0 ≤ x ≤ 2 = Remissione

3 ≤ x ≤ 6 = Grado lieve

7 ≤ x ≤ 10 = Grado moderato

≥ 10 = Grado severo

Riduzione di ≥ 3 punti = Risposta

Tabella 1. Disease Activity Index (DAI)

METODI 2/3

QUESTIONNARIO SULLA QUALITA’ DELLA VITA NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI (QdV)

1. Come giudica la frequenza giornaliera delle sue evacuazioni nelle ultime due settimane?1. Innumerevoli volte al giorno 2. Molto aumentata 3. Abbastanza aumentata 4. Leggermente aumentata 5. Come sempre 2. Le è capitato di sentirsi molto stanco/a o debole nelle ultime due settimane? 1. Si, tutto il tempo2. Si, gran parte del tempo 3. Si, a volte4. Quasi mai5. No, mai3. Le è capitato di sentirsi frustrato/a o ansioso/a nelle ultime due settimane? 1. Si, tutto il tempo 2. Si, gran parte del tempo 3. Si, a volte 4. Quasi mai 5. No, mai4. Quanto spesso ha saltato le lezioni, non è andato/a al lavoro o non era in grado di compiere le faccende di casa nelle ultime due settimane?1. Tutti I giorni2. Gran parte dei giorni 3. Alcuni giorni 4. Quasi mai 5. Mai 5. Come giudica le sue energie fisiche nelle ultime due settimane? 1. Mi sento privo/a di forze 2. Pochissime forze 3. Abbastanza forte 4. Molto forte 5. Scoppio di salute6. Quanto spesso ha avvertito sintomi che “a suo giudizio” sono da associare ai farmaci che prende, come per esempio: mal di testa, senso di nausea, macchie sulla pelle o simili? 1. Tutti i giorni2. Quasi tutti giorni 3. Qualche giorno 4. Raramente 5. Mai

7. Quanto spesso ha avvertito dei dolorosi crampi addominali nelle ultime due settimane? 1. Sempre2. Quasi sempre3. Qualche volta4. Quasi mai5. Mai8. Quanto spesso si è sentito di essere malato nelle ultime due settimane? 1. Sempre2. Quasi sempre 3. Qualche volta 4. Quasi mai 5. Mai 9. Quanto spesso le è capitato di dover cercare con urgenza un bagno nelle ultime due settimane? 1. Sempre2. Molto spesso 3. Spesso 4. Quasi mai 5. Mai10. Quanto spesso le è capitato di non riuscire a dormire bene durante la notte nelle ultime due settimane? 1. Tutte le notti 2. Quasi tutte le notti 3. Qualche notte 4. Quasi mai 5. Mai11. Le è capitato e quanto spesso di sentirsi depresso/a nelle ultime due settimane?1. Si, tutto il tempo2. Si, gran parte del tempo 3. Si, a volte 4. Quasi mai 5. No, mai 12. Quanto spesso le è capitato di vedere sangue nelle feci nelle ultime due settimane? 1. Durante tutte le evacuazioni2. Durante la maggior parte delle evacuazioni 3. Alcune volte 4. Quasi mai 5. Mai

Punteggio Massimo: 60 punti

48≤ x ≥60: Soddisfacente qualità della vita

36≤ x ≥47: Accettabile qualità della vita

≤35 :Inaccettabile qualità della vita

METODI 3/3

Ipotizzando una percentuale di remissione con il placebo del 15% e del 60% con il trattamento

Aloe Vera gel, erano necessari almeno ventidue pazienti per gruppo ed una potenza dello studio

dell’ 80% con errori α = 0.05 e β = 0.2 per ottenere una differenza dei dati statisticamente

significativa. L’analisi dei dati è stata valutata con il metodo per protocol (PP). Il test esatto di

Fisher è stato utilizzato per calcolare le percentuali di remissione e risposta clinico-endoscopica

nei due gruppi di trattamento e la concordanza fra la remissione clinico-endoscopica e quella

istologica; il test T di Student è stato utilizzato per confrontare il punteggio DAI, i valori della VES

ed il punteggio della QdV all’esordio ed alla fine nei due gruppi di trattamento.

Un valore di p < 0.05 è stato considerato statisticamente significativo.

RISULTATI 1/4

Dei 44 pazienti inseriti nello studio, 5 pazienti sono stati considerati drop-out ed esclusi dall’analisi finale dei dati. 4 nel gruppo A ed 1 nel gruppo B. Una differenza statisticamente non significativa.

All’ingresso nello studio, non vi erano differenze statisticamente significative fra i due gruppi in termini di: età, sesso, punteggio medio DAI, qualità della vita, grado di attività ed estensione della malattia.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali, 3 pazienti del gruppo A hanno lamentato sintomi lievi come: stipsi (2 pz) e prurito anale (1 pz). Nel gruppo B, 4 pazienti hanno manifestato sintomi lievi come: astenia (1 pz), dolori addominali (1 pz) e meteorismo (2 pz).

RISULTATI 2/4

Tabella 2. Confronto dei risultati nei due gruppi di trattamento A e B

Variabili Aloe Vera gel

(A)

Pz = 18

Placebo (B)

Pz = 21

p

Remissione DAI

N / tot. (%)

10/18 (55,5%) 4/21 (19%) 0,024

Risposta DAI

N / tot. (%)

3/18 (16,6%) 3/21 (14,3%) n.s.

Remissione+Risposta DAI

N / tot. (%)

13/18 (72,2%) 7/21 (33,3%) 0,025

Remissione DAI + Mucosal

healing

N / tot. (%)

6/10 (60%) 1/4 (25%) n.s.

RISULTATI 3/4

Tabella 3. Confronto dei risultati all’inizio ed alla fine del trattamento nel gruppo A

Variabili All’inizio (T0) Alla fine (T4) p

DAI; media (range) 6,66 ± 1,75

(4-10)

3,27 ± 2,07

(0-10)

0,002

VES; media

(range)

29,53 ± 11,47

(15-54)

21,77 ± 12,71

(5-44)

0,049

QdV; media

(range)

41,11 ± 7,40

(28-55)

47,16 ± 7,01

(36-60)

0,068

RISULTATI 4/4

Variabili All’inizio (T0) Alla fine (T4) p

DAI; media

(range)

6,19 ± 1,63

(4-10)

5,90 ± 2,16

(0-10)

n.s.

VES; media

(range)

34,01 ± 13,47

(15-54)

33,24 ± 14,97

(5-44)

n.s.

QdV; media

(range)

40,57 ± 8,13

(28-55)

39,47 ± 7,49

(36-60)

n.s.

Tabella 4. Confronto dei risultati all’inizio ed alla fine del trattamento nel gruppo B

DISCUSSIONE

E’ stato il primo studio a provare l’efficacia clinica ed endoscopica della somministrazione per

via topica del gel Aloe Vera nella mucosa colo-rettale dei pazienti RCU in fase attiva.

Alla fine dello studio il punteggio medio del Disease Activity Index (DAI), o grado di attività della

malattia, è risultato ridotto (50%) nei pazienti trattati con Aloe Vera gel rispetto al valore

iniziale, a differenza del placebo dove è rimasto sostanzialmente invariato.

I dati hanno evidenziato una superiorità statisticamente significativa dell’Aloe Vera gel contro

placebo, in termini di remissione e risposta clinica ed endoscopica fra i due gruppi.

Inoltre, il trattamento con Aloe Vera gel è stato ben tollerato, solo tre pazienti hanno

manifestato sintomi lievi come stipsi e prurito anale che non hanno comportato la sospensione

del trattamento.

CONCLUSIONI

Il presente studio ha dimostrato che il clisma di Aloe Vera gel è efficace e sicuro

nell’indurre la remissione clinico-endoscopica nei pazienti affetti da RCU distale

attiva di grado lieve-moderato. Quindi, potrebbe rappresentare una valida

alternativa terapeutica nella gestione dei pazienti.

Tuttavia, per giungere a delle conclusioni definitive sono necessari studi di

confronto con la mesalazina topica e con una numerosità di pazienti maggiore.

"Ci sono cose che soltanto l’intelligenza è capace di cercare, ma che da sé non troverà mai;soltanto l’istinto potrebbe scoprirle, ma esso non le cercherà mai".

Henri Bergson