2020

推荐奖种 医学科学技术奖

项目名称 Tim-3 在糖尿病肾病免疫损伤中的作用及机制研究

推荐单位

推荐单位：山东省医学会

推荐意见：

糖尿病肾病是糖尿病常见的重要并发症，目前发病机制尚不明确。近年来研

究发现DN的发生发展与免疫炎症密切相关，寻找调节DN免疫紊乱和炎症细胞异

常活化的关键分子至关重要。本项目研究了Tim-3 在糖尿病肾病免疫损伤中的作

用及机制研究。本项目团队首次发现了Tim-3在糖尿病肾病中的表达和作用，填

补此 领域研究的空白。该项目团队进一步阐明了Tim-3通过调控巨噬细胞活化参

与糖尿病肾病的发生发展的分子生物学机制。通过临床研究进一步验证 Tim-3 在

免疫相关性肾脏疾病中发挥重要的作用。该项目研究团队也首次证实靶向阻断

Tim-3 可保护 DN 的足细胞，减少蛋白尿，为 Tim-3 靶向阻断性抗体药物的研发

奠定扎实的理论基础。Tim-3 靶向生物制剂的临床推广应用将具有显著社会经济

效益。我单位认真审核项目填报各项内容，确保材料真实有效，经公示无异议，

同意推荐其申报 2020 年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目简介 糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN）是糖尿病的常见重要并发症，也是糖

尿病致死、致残及终末期肾病的主要原因。糖尿病肾病的发病率逐年增加，成为

导致终末期肾病最主要的原因之一。DN的发病机制十分复杂，遗传、代谢及血流

动力学因素在DN的发生发展中发挥了重要的作用。近年来，越来越多的研究表明，

DN是一种慢性炎症反应性疾病，因此，寻找调节DN免疫紊乱和炎症细胞异常活化

的关键调节分子至关重要。

多种免疫细胞参与DN的发生和发展，单核/巨噬细胞是DN肾组织中数量最多的固

有免疫细胞，是介导DN免疫损伤的关键因素。高血糖、晚期糖基化终产物(AGEs)

等刺激募集单核细胞到肾脏微环境，激活单核/巨噬细胞中多条信号通路，促进多

种细胞因子、趋化因子和粘附分子分泌，后两者又可以进一步活化其他肾脏免疫

细胞(如 T淋巴细胞等)，介导肾脏固有细胞损伤。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构

域分子-3（Tim-3）可以调节包括巨噬细胞在内的多种免疫细胞的功能，在各种免

疫性疾病中发挥重要作用。有研究表明，Tim-3通过激活TLR4/NF-κB信号通路活

化NLRC4炎症小体，加重肾脏缺血再灌注损伤。但其是否参与糖尿病肾病的发生

发展，迄今仍未有报道。因此，本项目在山东省科技发展计划基金和国家自然科

学基金的资助下，研究团队通过深入研究Tim-3在糖尿病肾病中的表达调控及其

机制，阐明了Tim-3在糖尿病肾病发生发展和免疫紊乱中的重要作用，为糖尿病

肾病免疫分子靶向治疗提供了新的理论依据与实验数据。

本项目团队首次发现Tim-3在糖尿病肾病中的表达和作用，填补此领域研究

的空白，我们进一步研究率先证明Tim-3通过调控巨噬细胞活化参与糖尿病肾病

的发生发展，并阐明其分子生物学机制。我们团队初步证实Tim-3的功能不仅局

限于免疫细胞，在肾脏固有细胞亦具有重要作用，并率先对 Tim-3与免疫相关性

肾脏疾病进行了临床研究。我们项目团队研究发现Tim-3可能作为一个预测糖尿

病肾病病情严重程度和早期预警的重要蛋白分子，靶向阻断Tim-3可保护DN的足

细胞，减少蛋白尿。

本项目团队学术成果多次参与全国专题学术讲座与国际学术交流，学术成果

评选为中华医学会肾脏病分会2019年学术年会“优秀壁报”，并被 2019年美国肾

脏病学会ASN选为壁报交流。Tim-3调控巨噬细胞活化在糖尿病肾病免疫损伤中的

作用被国内、外同行广泛接受。学术会议交流及临床推广，极大地促进对糖尿病

肾病免疫诊治的认识，研究成果并获得国际认可。

知识产权证明目录

序号 类别 国别 授权号授权

时间知识产权具体名称 发明人

无

代表性论文目录

序号 论文名称 刊名

年,卷

(期)及

页码

影响

因子

通讯作

者（含

共同）

SCI

他引

次数

他引

总次

数

通讯作者

单位是否

含国外单

位

1

Short term ex vivo

storage of kidneys

cause progressive

nuclear ploidy

changes of renal

tubular

epitheliocytes

Scientific

Reports

2015

Jun

03 ;

5:10341

5.228 杨向东 0 0

否

2

Expression of

human T cell

immunoglobulin

domain and mucin-

3 on kidney tissue

from

immunoglobulin A

nephropathy

patients

Immunol

Res

2014

Oct ;

60(1):8

5-90

3.098 彭涛 4 5

否

3

Acquired

ichthyosis and

secondary

hyperparathyroidis

m with systemic

lupus

erythematosus

Lupus

2015

Feb ;

24(2):2

18-21

2.118 杨向东 1 1

否

4

Pentraxin-3

Attenuates Renal

Damage in Diabetic

Nephropathy by

Promoting M2

Macrophage

Differentiation

Inflammati

on

2015

Oct ;

38(5):1

739-

47

2.618 杨向东 18 18

否

5

miR-34a Inhibits

Proliferation and

Invasion of

Bladder Cancer

Cells by Targeting

Orphan Nuclear

Receptor HNF4G

Dis

Markers

2015 ;

2015:8

79254

2.137 杨向东 21 22

否

6

Correlation

Between

Endothelial

Dysfunction and

Left Ventricular

Remodeling in

Patients with

Chronic Kidney

Disease

Kidney

Blood

Press Res

2014 ;

39(5):4

20-6

2.213 杨向东 4 6

否

7

Astragaloside

effect on TGF-β1,

SMAD2/3, and α-

SMA expression in

the kidney tissues

of diabetic KKAy

mice

Int J Clin

Exp

Pathol

2015 ;

8(6):68

28-34

1.581 杨向东 16 16

否

8

Ang-(1-7)

inhibited

mitochondrial

fission in high-

glucose-induced

podocytes by

upregulation of

miR-30a and

downregulation of

Drp1 and p53.

J Chin

Med Assoc.

2016

Nov ;

79(11):

597-

604

1.252 杨向东 2 2

否

9

Satb1 promotes

osteoclastogenesis

by recruiting CBP

to upregulate

miR-223 expression

in chronic kidney

disease-mineral

and bone disorder.

Pharmazie

2017

Nov 01

;

72(11):

680-

686

1.016 杨向东 2 2

否

10 IgG4-related

disease: a case

Springerpl

us.

2016 ;

5(1):80

1.13 杨向东 2 2 否

report with

duration of more

than 16 years and

review of

literature.

4

11

Psychological

status of patients

with nephrotic

syndrome

undergoing

percutaneous renal

biopsy.

J Chin

Med Assoc

2015

Nov ;

78(11):

657-61

1 杨向东 3 4

否

12

Relationship

Between

Psychiatric

Disorders and

Quality of Life in

Nondialysis

Patients With

Chronic Kidney

Disease

Am J Med

Sci

2013

Mar ;

345(3):

218-21

1.515 杨向东 10 10

否

13

Clinical

significance of

serum CA125 in

nephrotic

syndrome.

Clin Lab

2012 ;

58(1-

2):113-

5

0.92 杨向东 2 4

否

14

A Comparative

Study of the

Renoprotective

Effects of

Benidipine and

Valsartan in

Primary

Hypertensive

Patients with

Proteinuria

Arzneimitt

elforschun

g

2009 ;

59(12):

647-

50

0.701 杨向东 3 5

否

15

Protective effects

of tacrolimus on

podocytes in early

diabetic

nephropathy in

rats

Mol Med

Rep

2017

May ;

15(5):3

172-

3178

1.922 杨向东 3 3

否

16 Influence of the Rural 2016 ; 0.853 彭涛 4 4 否

New Cooperative

Medical Scheme on

hospitalization

cost of patients

with nephrotic

syndrome in rural

China

Remote

Health

16(2):3

562

17

Clindamycin-

induced Kidney

Diseases: A

Retrospective

Analysis of 50

Patients

Intern Med

2016 ;

55(11):1

433-7

0.815 杨向东 5 6

否

18

血清HBsAg阳性肾

小球肾炎的临床与

病理分析

医学与哲

学

2016,3

7(08):5

1-53.

0 杨向东 3 3

否

19

肾病综合症患者肾

穿刺活检术前后心

理状况调查分析

中国医学

伦理学

2009,2

2(05):3

5-36

0 杨向东 9 9

否

20

辣椒素对背根神经

节神经元钙离子浓

度和线粒体膜电位

的影响

山东大学

学报(医学

版)

2008(0

3):263

-267.

0 杨向东 2 2

否

主要完成人和主要完成单位情况

主要完

成人情

况

姓名：杨向东

排名：1

职称：主任医师,教授

行政职务：科室副主任

工作单位：山东大学齐鲁医院

对本项目的贡献：全面负责该项目的设计和管理，带领项目组成员攻坚克难，对

本项目的质量全面负责，对研究成果严格把关。对该项目研究完成起到了决定性

的重要作用。对创新点 1至 5具有创造性贡献，完成了 1 项山东省重点研发计划

的结题验收。通过举办国家级继续教育学习班等方式，为本项目中关键技术的推

广做出了巨大贡献。

姓名：李登任

排名：2

职称：主治医师,主治医师

行政职务：无

工作单位：山东大学齐鲁医院

对本项目的贡献：负责项目课题进展督促、全部项目内容的归纳、总结，并负责

项目实施过程中实验方法的改进，技术策略的应用，负责研究数据的分析。

姓名：郭玲

排名：3

职称：副主任医师,副教授

行政职务：无

工作单位：山东大学齐鲁医院

对本项目的贡献：作为项目主要完成人负责课题管理、实验技术指导，动物模型

构建等部分工作，并在论文撰写过程中协助书写和内容。

姓名：杨惠敏

排名：4

职称：医师,医师

行政职务：无

工作单位：山东大学齐鲁医院

对本项目的贡献：作为主要完成人，参与项目设计，协助标书的书写，负责项目

研究内容的具体实施，负责细胞、动物实、RT-PCR、Western-blot 方法操作部

分，结果鉴定等工作以及研究论文撰写。

姓名：彭涛

排名：5

职称：副教授,副教授

行政职务：无

工作单位：山东大学齐鲁医院

对本项目的贡献：负责体外实验的设计、细胞培养、分子生物学部分实验，结果

鉴定，研究论文撰写等工作，并在项目的实施过程中给予技术指导工作，协助完

成了科研成果

姓名：谢婷婷

排名：6

职称：主治医师,主治医师

行政职务：无

工作单位：聊城市人民医院

对本项目的贡献：研究生期间，负责本项目的资料检索，申请书撰写，参与部分

动物实验和分子生物学实验

主要完

成单位

情况

单位名称：山东大学齐鲁医院

排名：1

对本项目的贡献：山东大学齐鲁医院作为本项目第一完成单位，全程参与了项目

的申请及项目工作的后续开展，全方位支持该项目的开展，对研究计划实施所需

要的人力、物力和工作时间等条件给予保障，并提供必要的实验场所，严格遵守

国家自然科学基金委员会和山东省科技厅有关规定，督促项目负责人和项目组成

员，按照规定及时报送有关材料，保证了课题的顺利完成。项目完成后积极联系

省内外多家医院对项目成果进行宣传，对项目成果的推广起到了极大的推动作用。