Upload
lyphuc
View
244
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
MIŠIĆNE DISTROFIJE- ETIOPATOGENEZA I DIJAGNOSTIKA U BiH –
Univerzitet u SarajevuMedicinski fakultetCentar za genetiku
dr. Nina Burina
Sarajevo, 20. juna 2013. godine
DEFINICIJA
• Hereditarne, neinflamatorne, progresivne miopatije
Karakteristike:
• Slabljenje simetričnih grupa skeletnih i srčanog mišića
• Skeletni deformiteti
• Postepeno povećanje onesposobljenja
3
Slika 1. Prikaz progresije bolesti. Najteži oblik - Duchenne mišićna distrofija.
Otežano kretanje
Vezanost za kolica – deformiteti skeleta
Ograničena pokretljivost ruku
Ventilacija noću
24h ventilacija
Smrt
4
Klasifikacija
• Kliničke karakteristike (početak, tok, mišićne grupe)
• Obrazac nasljeđivanja
• Genetska mutacija i abnormalni genski produkt
5
MKB 10: G 71.0
1. Autosomno recesivna, dječji tip, mišićna distrofija slična Duchenne ili Becker mišićnoj distrofiji
2. Benigna [Becker] mišićna distrofija
3. Benigna skapuloperonealna mišićna distrofija sa ranim kontrakturama [Emery-Dreifuss]
4. Kongenitalan mišićna distrofija NOS
5. Kongenitalna mišićna distrofija sa specifičnim morfološkim abnormalnostima mišićnog vlakna
6. Distalna mišićna distrofija
7. Facioscapulohumeralna mišićna distrofija
8. Udno-pojasna mišićna distrofija
9. Okularna mišićna distrofija
10.Okulofaringealna mišićna distrofija
11.Skapuloperonealna mišićna distrofija
12.Teška [Duchenne] mišićna distrofija
6
EPIDEMIOLOGIJA
MIŠIĆNA DISTROFIJA INCIDENCA PREVALENCA
Duchenne 1: 3 500 30: 100 000
Becker 1: 30 000 2: 100 000
Facioscapulohumeralna 1: 7 500 9: 100 000
Miotona 1: 8 000 5: 100 000
Udno-pojasna 1: 50 000 6: 100 000
Tabela 1. Prikaz incidence i prevalence pojedinih tipova mišićnih distrofija na svjetskom nivou.
7
Situacija u BiH
• Ne postoje adekvatni integrirani registri
• Neizdiferencirani tipovi mišićnih distrofija
Kontakirali smo:
• Zavod/Institut za javno zdravstvo FBiH/RS
• Federalni/Republički zavod za statistiku
• Agenciju za statistiku BiH
• Savez distrofičara FBiH
• Udruženje distrofičara KS
• Savez distrofičara RS
• KCUS
• UKC Tuzla
• SKB Mostar
• KC Banja Luka
• Banja Luka – Zavod za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju „dr. Miroslav Zotović“
8
Broj oboljelih
od mišićne
distrofije*
Očekivana prevalenca
DMD BMD FSH Miotona MD
LGMD
Federacija BiH(populacija: 2 867 000)
1200 353 23 258 143 172
Republika Srpska(populacija: 973 000)
350 121 8 87 48 58
Bosna i Hercegovina(populacija: 3 840 000)
1550474 31 345 191 230
1271
Tabela 2. Prikaz trenutnog stanja broja oboljelih od mišićne distrofije u BiH te očekivane prevalence na osnovu svjetske statistike.
*Podaci dobiveni od kontaktiranih zavoda i udruženja te medicinskih ustanova.9
ETIOLOGIJA
• Abnormalnost u genetičkom kodu za specifični mišićni protein
• Mutacija nasljeđena od roditelja:
o X-vezano recesivno
o Autosomno dominantno
o Autosomno recesivno
• Spontana “de novo” mutacija
10
Duchenne
Becker
Emery-Dreifuss
X- vezano recesivno nasljeđivanje
Slika 2. shematski prikaz X-vezanog recesivnog nasljeđivanja.
50% M
Zdrav otac Majka nosilac
Zdravi sin Zdrava kćer
Kćer nosilac Oboljeli sin
Zdrav
Oboljeli
Nosilac 50% Ž
11
Facioscapulohumeralna
Miotona MD(Steinerova bolest)
Udno-pojasna tip 1
Okulofaringealna MD
Distalne MD
Slika 3. Shematski prikaz autosomno dominantnog nasljeđivanja.
Autosomno dominantno nasljeđivanje
Oboljeli otac
Zdravi
Zdrava majka
Oboljeli
Zdrava kćerka Oboljeli sin Zdravi sin Oboljela
kćerka
50%
12
Udno-pojasna tip 2
Kongenitalne MD
Distalne MD
Slika 4. Shematski prikaz autosomno recesivnog nasljeđivanja.
Autosomno recesivno nasljeđivanje
Otac nosilac Majka nosilac
Nosilac
Oboljeli
Zdravi
Zdravi sin
Kćerka nosilac
Sin nosilac
Oboljela kćerka
25%50%
13
TIP LOKUS PROTEIN POČETAK KLINIČKA SLIKA DRUGI ORGANI
DUCHENNE (DMD) Xp21.2 DISTROFIN PRIJE 5. GODINE
BRZA PROGRESIJAŽIVOTNI VIJEK: 2./3. DEKADA
KARDIOMIOPATIJAMENTALNA OŠTEĆENJA
BECKER (BMD) Xp21.2 DISTROFIN 5.-25. GODINA SPORA PROGRESIJA ŽIVOT iza 4.DEKADE
KARDIOMIOPATIJA
EMERY-DREIFUSS (1-3) Xq281q21.2
EMERIN;LAMIN A/C
DJECA I ODRASLI
KONTKRAKTURA LAKTA
KARDIOMIOPATIJA
FSH AD: 4q35 TOKSIČNI DUX 4 PRIJE 20. SPORA PROGRESIJA 1.GLUHOĆA2.BOLEST OKA (Coat’s)
UDNO-POJASNA TIP 1 (A-G)UDNO-POJASNA TIP 2 (A-K)
AD:5q31; 1q11-21; 3p25;AR:15q15; 2p13; 13q12; 17q12; 9q33.1; 2q24.3; 9q34.1
MIOTILIN; LAMIN A/C;KAVEOLIN 3; KALPAIN 3; DISFERLIN; SAKROGLIKAN; TELETONIN; TRIM32; TITIN; O-MANOZIL TRANSFERAZA 1
DJECA I ODRASLI
SLABA PROGRESIJA KARDIOMIOPATIJA
OKULOFARINGEALNA AD: 14q11 POLI A VEZUJUĆI PROTEIN
5.-6. DEKADA SPORA PROGRESIJA ______
MIOTONA TIP 1MIOTONA TIP 2
AD: 19q13; 3q13.3-q24
PROTEIN KINAZA; “ZINC FINGER“ PROTEIN 9
2.DEKADA SPORA PROGRESIJA POREMEĆAJ SRČANE PROVODLJIVOSTI; CNS OŠTEĆENJA; KATARAKTA; FRONTALNAĆELAVOST; ATROFIJA GONADA
KONGENITALNE:1A-1DFUKUYAMAWALKER-WARBURG SY“MUSCLE-EYE-BRAIN”“RIGID SPINE” MDURLICH (1-3)
AR:6q22-q23; 22q12.3-q13.1; 9q31; 9q34; 1p35-36; 21q22.3; 2q37
MEROZIN(LAMININ α2-LANAC); ACETIL-GLUKOZAMINIL TRANSFERAZA; FUKUTIN; O-MANOZIL TRANSFERAZA 1; SELENOPROTEIN N1; KOLAGEN VI α1-3
NA ROĐENJU ILI TOKOM PRVIH MJESECI ŽIVOTA
HIPOTONIJA,KONTR-AKTURE, ODGOĐENI MILJOKAZI
1.ABNORMALNOSTI 2.CNSa I OKA
Tabela 3. Kasifikacija mišićnih distrofija sa prikazanim genskim abnormalnostima.
14
The Lancet NeurologyVolume 2 • Number 5 • May 2003
Copyright © 2003 Elsevier
Slika 5. Distrofin-udruženi proteinski kompleks: distrofin, sarkoglikani (α, β, γ, δ), sarkospan, distroglikani (α, β), α-distrobrevin, sintrofin.
Kolagen tip IV i VI
PATOGENEZA
15
Slika 6. Shematski prikaz patogeneze deficijencije distrofin-udruženog kompleksa. Smrt mišićnih stanica i zamjena fibroznim i masnim tkivom. (Steihardt et al.)
ABNORMALNOST DISTROFIN-UDRUŽENOG KOMPLEKSA
AKTIVACIJA PROTEAZA
NARUŠENA HOMEOSTAZA
IZMJENJENA AKTIVNOST KANALA ZA KALCIJ; POVEĆAN ULAZAK KALCIJA U STANICU
APOPTOZA I NEKROZA
LOKALNA DISRUPCIJA STANIČNE MEMBRANE I NARUŠAVANJE INTEGRITETA
16
Sl. No. Mikroskopski nalaz biopsije mišića. • Normalno su mišićne stanice jednake veličine, gusto
pakovane sa nešto masnih između njih.• DMD oštećeni mišić ima nejednake stanice, zamjenjene
ožiljnim i masnim tkivom.
Slika 7. Mikroskopski prikaz zdravog i promijenjenog mišića u Duchenne mišićnoj distrofiji.
kk
ZDRAVI MIŠIĆ DISTROFIČNI MIŠIĆ
17
KLINIČKA SLIKA
• Slabost mišića
• Kašnjenje u razvoju motornih funkcija
• Kasno prohodavanje
• Teškoće korištenja jedne ili više mišićnih grupa (ovisno o tipu distrofije)
• Pseudohipertrofija
• Hipotonija
• Kontrakture zglobova
• Skolioza kičme
• Kardiomiopatija
• Mentalna retardacija ( samo u nekim tipovima MD)
18
MIOTONA MD
FSHDKONGENITALNA
UDNO-POJASNA MDKONGENITALNA DMD/BMD EMERY-
DREIFUSSLGMD FSHD OKULOFARINGEALN
ASlika 8. Glavne mišićne grupe pogođene u različitim mišićnim distorfijama.
19
Slika 9. Pseudohipertrofija listova; hod na vrhovima prstiju, kompenzatorna lumbarna lordoza.
20
Slika 10. Karakterističan Gowerov znak.
21
Bez porodične anamneze: • Ako ne prohoda do >16-18 mj.• Gowerov znak (spec.< 5 god. )
Pozitivna anamneza: • Abnormalna funkcija
mišića
Neobjašnjen porast AST/ALT
Screening:CPK >20 - 100x
Velike delecije/duplikacije • PCR • Southern blot
Biopsija mišića:• Imunocitohemija• Western blot
Alternativna dijagnoza
Tačkaste mutacije:• Sekvencioniranje• Resekvencioniranje
Potvrđena dijagnoza mišićne distrofije
Kada posumnjati?
Biopsijom potvrđena dijagnoza -> neophodno dalje genetičko testiranjeUrađeno genetsko testiranje - >biopsija diferencira DMD/BMD (Western blot)Uputa u specijalno multidisciplinarno i genetičko savjetovalište
Šta poslije dijagnoze?
Potvrda dijagnoze
Slika 11. Shematski prikaz dijagnostičkog algoritma.
hhh
22
Plan testiranja u porodici sa nepoznatom mutacijom
1. Velike delecije/duplikacije (multiplex PCR, Q-PCR, MLPA, MAPH, SCAIP, Southern blot)
2. Tačkaste mutacije; male delecije/duplikacije (Sanger sekvencioniranje, Resekvencioniranje, Linkage analiza)
3. Biopsija mišića i biohemijsko testiranje (Imunohistohemija, Western blot)
4. Određivanje statusa nosioca i prenatalno testiranje
23
Dijagnostika u BiH
• Anamneza (lična, porodična)
• Fizikalni pregled
• Laboratorijske analize
• Elektromiografija (ddg. neurogena miopatija)
• Biopsija m.vastus lateralis
24
Molekularna dijagnostika u BiH
• KCUS - Odjeljenje za molekularnu dijagnostiku i citogenetiku :
- nema podataka o genetskom testiranju
- ima opremu, nema kadar
• UKC Tuzla - Odjeljenje za medicinsku genetiku :
- 6 potvrđenih pacijenata
- trenutno bez kitova;
• KC Banja Luka – Klinika za dječje bolesti:
- šalju u Beograd za molekularno-genetičke pretrage (sekvencioniranje 79 egzona)
- imaju genetičko savjetovalište
25
Mišićne distrofije – Etiopatogeneza i dijagnostika u
BiH
PITANJA?
HVALA
27