Prevencija i liječenje Prevencija i liječenje sindroma sindroma

hiperstimulacije hiperstimulacije ovarija (OHSS)ovarija (OHSS)Prof. dr. sc. Miro KasumProf. dr. sc. Miro KasumKlinika za ženske bolesti i porodeKlinika za ženske bolesti i porode

Petrova 13, ZagrebPetrova 13, Zagreb3. hrvatski kongres o reprodukcijskom 3. hrvatski kongres o reprodukcijskom zdravlju, kontracepciji i IVF-u, Šibenik, zdravlju, kontracepciji i IVF-u, Šibenik,

15-17.05.201415-17.05.2014..

OHSSOHSS Najozbiljnija Najozbiljnija komplikacija komplikacija indukcijeindukcije ovulacije ovulacije

Gonadotropini + HCGGonadotropini + HCG > Morbiditet> Morbiditet > Mortalitet (1/50 000-450.000)> Mortalitet (1/50 000-450.000)

Temeljni Temeljni uzrok uzrok > Kapilarna propusnost> Kapilarna propusnost ovarijaovarija i i mezotelnihmezotelnih

površinapovršina > Tekućina iz intra- u ekstravaskularni prostor> Tekućina iz intra- u ekstravaskularni prostor

Povećani jajnici, Ascites, Hipotenzja, Povećani jajnici, Ascites, Hipotenzja, Hemokoncentra- cija, Elektrolitni poremećaji, Hemokoncentra- cija, Elektrolitni poremećaji, Povećanje trbuha, Dis- funkcija jetre i bubrega, Povećanje trbuha, Dis- funkcija jetre i bubrega, HidrotoraksHidrotoraks,, Tromboembolije Tromboembolije

Delvigne et al.,, 2002Delvigne et al.,, 2002

KlasifikacijaKlasifikacija Svrha:Svrha: Analiza pojavnosti Analiza pojavnosti

pojedinih pojedinih stupnjeva bolesti stupnjeva bolesti Procjena i Procjena i

usporedba usporedba djelotvornosti djelotvornosti prevencijskih prevencijskih mjeramjera

Planiranje i Planiranje i standardizacija standardizacija liječenjaliječenja

Rabau et al. 1967Rabau et al. 1967 Schenker et Schenker et

Weinstein 1978Weinstein 1978 Golan et al. 1989Golan et al. 1989 Navot et al.1992Navot et al.1992 Rizk et Rizk et

Aboulughar 1999Aboulughar 1999 Aboulghar et Mansour, 2003Aboulghar et Mansour, 2003

Klasifikacija (I,II)Klasifikacija (I,II)(Rabau et al. 1967; Schenker et Weinstein (Rabau et al. 1967; Schenker et Weinstein

1978)1978) 6 razina:1,2 -, 3,4: prevencija, 5,6: hospitalizacija 6 razina:1,2 -, 3,4: prevencija, 5,6: hospitalizacija Blagi Blagi

A E2 < 1500 pg/mlA E2 < 1500 pg/ml B E2 > 1500 pg/ml, Jajnici < 6 cmB E2 > 1500 pg/ml, Jajnici < 6 cm

UmjereniUmjereni A E2 > 4000 pg/ml, ascites, Jajnici 6-12 cmA E2 > 4000 pg/ml, ascites, Jajnici 6-12 cm B Gastrointestinalni simptomi: Povraćanje, B Gastrointestinalni simptomi: Povraćanje,

ProljevProljev TeškiTeški

A E2 > 6000 pg/ml, Ovariji > 12 cm, A E2 > 6000 pg/ml, Ovariji > 12 cm, Hidrotoraks,< Jetrene probe Hidrotoraks,< Jetrene probe

B Hct > 45, Hiper(-koagulacija)viskoznost, B Hct > 45, Hiper(-koagulacija)viskoznost, HipovolemijaHipovolemija

Klasifikacija (III)Klasifikacija (III)(Golan et al.1989)(Golan et al.1989)

BlagiBlagi 11 Uvećanje trbuha Uvećanje trbuha 22 Mučnina, Povraćanje, Proljev, Jajnici < 12 cm Mučnina, Povraćanje, Proljev, Jajnici < 12 cm

Umjereni Umjereni

3 3 Ascites (uzv)Ascites (uzv) TeškiTeški

44 Ascites i hidrotoraks ( klinički) Ascites i hidrotoraks ( klinički) 55 Hemokoncentracija, Hiperkoagulacija, Hemokoncentracija, Hiperkoagulacija,

Poremećaj elektrolita, Oligurija/Anurija, Renalni Poremećaj elektrolita, Oligurija/Anurija, Renalni zastoj, Hipovolemični šok, Jajnici > 12 cmzastoj, Hipovolemični šok, Jajnici > 12 cm

Klasifikacija (IV)Klasifikacija (IV)(Navot et al. 1992)(Navot et al. 1992)

TeškiTeški > Jajnici> Jajnici > Ascites +/– > Ascites +/–

HidrotoraksHidrotoraks OligurijaOligurija AnasarkaAnasarka Hct > 45, L > 15 000Hct > 45, L > 15 000 Kreatinin > 1-1,5Kreatinin > 1-1,5 Kreatinin klirens < 50Kreatinin klirens < 50

ml/min.ml/min. Na < 135, K > 5Na < 135, K > 5

mEq/min.mEq/min. > jetreni enzimi> jetreni enzimi

KritičniKritični >> Jajnici>> Jajnici >> Ascites +/- >> Ascites +/-

HidrotoraksHidrotoraks Renalni zastojRenalni zastoj TromboembolijeTromboembolije ARDSARDS Hct > 55, L > 35 Hct > 55, L > 35

000000 Kreatinine > 1.5Kreatinine > 1.5 Kreatinine klirens < Kreatinine klirens <

5050 ml/min. ml/min.

Klasifikacija (V)Klasifikacija (V)(Rizk et Aboulghar 1999)(Rizk et Aboulghar 1999)

Umjereni Umjereni > Jajnici, Ascites (uzv), Bol, Mučnina, Napuhanost > Jajnici, Ascites (uzv), Bol, Mučnina, Napuhanost

trbuhatrbuha .. Teški Teški

A A >> Jajnici i ascites (uzv i klinički), Dispneja, >> Jajnici i ascites (uzv i klinički), Dispneja, Oligurija, Mučnina, Povraćanje, Proljev, Bolnost Oligurija, Mučnina, Povraćanje, Proljev, Bolnost napuhanog trbuha, Hidrotoraks napuhanog trbuha, Hidrotoraks

B B >>> Jajnici i ascites (klinički), Teška dispneja i >>> Jajnici i ascites (klinički), Teška dispneja i oligurija, > Hct, > Kreatinin, >Jetreni enzimi oligurija, > Hct, > Kreatinin, >Jetreni enzimi

CC ARDS, Renalni zastoj, Venska tromboza ARDS, Renalni zastoj, Venska tromboza

IncidencijaIncidencija Široko variraŠiroko varira

Različite Različite klasifikacijeklasifikacije

Raznovrsnost Raznovrsnost indukcije indukcije ovulacijeovulacije

Različitost Različitost doziranjadoziranja

Samo indukcija Samo indukcija ovulacije ili uz ovulacije ili uz IVFIVF

CCCC Blagi do umjereniBlagi do umjereni

13,5%-8%13,5%-8% HMG+HCG+IVFHMG+HCG+IVF BlagiBlagi

20%-33%20%-33% UmjereniUmjereni

3%-6%3%-6% TeškiTeški

0,1% - 2 (5%)0,1% - 2 (5%)

Klinička slikaKlinička slika BlagaBlaga Povećanje volumena, opsega i napuhanosti donjeg Povećanje volumena, opsega i napuhanosti donjeg

trbuha, Mučnina; Povraćanjetrbuha, Mučnina; Povraćanje

SrednjaSrednja Ascites s većim opsegom i bolnost trbuha, Povećanje Ascites s većim opsegom i bolnost trbuha, Povećanje

težine i ascitesa, Hemodinamska instabilnost (> RR, težine i ascitesa, Hemodinamska instabilnost (> RR, > Cp), Tahipneja, Dispneja, Oligurija> Cp), Tahipneja, Dispneja, Oligurija

TeškaTeška Anasarca, Anurija, Ileus, Smanjena periferna Anasarca, Anurija, Ileus, Smanjena periferna

cirkulacija, ARDS, Pneumonija, Intraabdominalno cirkulacija, ARDS, Pneumonija, Intraabdominalno krvarenje zbog rupture cističnih jajnika, krvarenje zbog rupture cističnih jajnika, TromboembolijaTromboembolija

PC ASRM Fertil Steril 2008PC ASRM Fertil Steril 2008

Rani i kasni oblikRani i kasni oblik

RaniRani < 10 dana< 10 dana (3-7) nakon (3-7) nakon

HCG HCG Razlozi:Razlozi:

> osjetljivost jajnika> osjetljivost jajnika PCOSPCOS

EgzoEgzogeni geni HCGHCG

Blažeg Blažeg intenzitetaintenziteta Papanicolaouu et al., Papanicolaouu et al.,

20052005

KasniKasni >10 dana>10 dana (11-17) iza (11-17) iza

HCGHCG RazloziRazlozi::

Trudnoća Trudnoća > Multiple> Multiple EndoEndogeni geni HCGHCG

Duže Duže trajetraje Teži Teži oblikoblik

PatofiziologijaPatofiziologija H C GH C G Citokini Citokini

V E G FV E G F Interleukini 1,2, 6, 8, 10, Interleukini 1,2, 6, 8, 10,

18; TNF-alfa 18; TNF-alfa E2E2 OV-RASOV-RAS PGLPGL Adhezijske endot. Adhezijske endot.

molekulemolekule VE-kaderinVE-kaderin, Klaudin-5, , Klaudin-5,

Intracelularna adhezijska Intracelularna adhezijska molekula-1, Intercelularna molekula-1, Intercelularna adhezijska molekula-1, von adhezijska molekula-1, von Willebrand faktor, E-Willebrand faktor, E-selektin, Angiogenin, selektin, Angiogenin, Endotelin-1Endotelin-1

CitokiniCitokini > HCG> HCG

Glavni trigerGlavni triger > IL-2, > IL-2, IL-6, IL-8IL-6, IL-8, TNGF-alfa, TNGF-alfa

Dodatni Dodatni medijatorimedijatori > LPA (lizofosfatidična kiselina)> LPA (lizofosfatidična kiselina) > IL-6, IL-8> IL-6, IL-8

> kapilarna propusnost> kapilarna propusnost

Chen et al., 2008Chen et al., 2008

VEGFVEGF + + HCG - Glavni trigerHCG - Glavni triger

Corpus luteum (Endotel, Corpus luteum (Endotel, Granuloza)Granuloza)

> VEGF> VEGF - - Glavni medijatorGlavni medijator ((maksimum: 48hmaksimum: 48h + VEGFR-2+ VEGFR-2 (Flk1/KDR) (Flk1/KDR)

> VE – > VE – KaderinKaderin (4 x) (4 x) > Vaskularna > Vaskularna

propusnostpropusnost + VEGFR-1+ VEGFR-1 (Flt1) vs. Alfa-2 (Flt1) vs. Alfa-2

Makroglobulin Makroglobulin < free – VEGF< free – VEGF < VE - Kaderin< VE - Kaderin < Vaskularna < Vaskularna

propusnostpropusnost Soares et al., 2008Soares et al., 2008

E2E2 JE JE pokazateljpokazatelj rizičnosti rizičnosti + HCG+ HCG

> 4500 pg/ml > 4500 pg/ml

NIJE NIJE pokazatelj pokazatelj rizičnostirizičnosti

+ HCG+ HCG < 29-479 pg/ml< 29-479 pg/ml

> kapilarna > kapilarna propusnostpropusnost

Levy et al., 1996Levy et al., 1996

NIJENIJE aktivan aktivan medijatormedijator

- HCG- HCG

> 4500 pg/ml > 4500 pg/ml > gonadotropni > gonadotropni

adenomadenom

<< kapilarna kapilarna propusnostpropusnost

Garcia-Velasco et al., 2006, Garcia-Velasco et al., 2006,

OVRASOVRAS > > HCGHCG > Renin> Renin > Angiotenzin II> Angiotenzin II

> Folikulogeneza> Folikulogeneza > Steroidogeneza> Steroidogeneza > Kapilarna propusnost> Kapilarna propusnost

> Hipovolemija> Hipovolemija > Sekundarni > Sekundarni homeostatski odgovorhomeostatski odgovor > Aldosteron, Renin, Angiotenzin> Aldosteron, Renin, Angiotenzin

Garcia-Velasco et al., 2003, Manno et al., 2008Garcia-Velasco et al., 2003, Manno et al., 2008

Spontani OHSSSpontani OHSS Trudnoća, 8 - 14 Trudnoća, 8 - 14

tjedanatjedana > > MutacijeMutacije FSH- FSH-

rr > > Obiteljska sklonostObiteljska sklonost > > FSH-r FSH-r promiskuitet promiskuitet

H C G, T S HH C G, T S H > Folikulogeneza> Folikulogeneza > VEGF> VEGF > VE-kaderin> VE-kaderin > Kapilarna propusnost> Kapilarna propusnost

Lovgren et al., 2009Lovgren et al., 2009 Kasum et al., 2010Kasum et al., 2010

Trudnoća, 8 – 14 Trudnoća, 8 – 14 tjedanatjedana

Uredni Uredni FSH- rFSH- r > ”Cross”-> ”Cross”- reakcija reakcija >> H C G>> H C G

PCOPCO Multiple trudnoćeMultiple trudnoće Mola hidatidozaMola hidatidoza

>> T S H>> T S H Hipotireoza primarnaHipotireoza primarna

> VEGF> VEGF > VE-kaderin> VE-kaderin > kapilarna propusnost> kapilarna propusnost

Rizični ili predikcijski Rizični ili predikcijski faktorifaktori

PrimarniPrimarni (s pacijentom) (s pacijentom)

> > AMH / > AFCAMH / > AFC >3.36 ng/mL ; > 14>3.36 ng/mL ; > 14

< životna < životna dobdob < 33 g< 33 g

PrethodniPrethodni OHSS OHSS Umjereni ili teški, + Umjereni ili teški, +

hospitalizacijahospitalizacija PCOPCO i PCO nalik i PCO nalik

> 14 AFC> 14 AFC Mutacije FSH-rMutacije FSH-r

-sOHSS-sOHSS

SekundarniSekundarni (na dan (na dan hCGa)hCGa)

> srednjih i velikih > srednjih i velikih folikulafolikula > 15-20; > 15 mm> 15-20; > 15 mm

>> E2 E2 ili nagli porast ili nagli porast >2 500 - 4000>2 500 - 4000 pg/ml pg/ml

> aspiriranih > aspiriranih oocitaoocita > > 15 - 2015 - 20

> > inhibin Ainhibin A > > VEGF i VE-kaderinVEGF i VE-kaderin

Humaidan et al., 2010, Humaidan et al., 2010,

AMH/AFCAMH/AFC > Bazalne AMH vrijednosti (> Bazalne AMH vrijednosti (PCO PCO /Normalne) /Normalne)

5,35,3 vs. 1,4 ng/ml vs. 1,4 ng/ml NajvećaNajveća predikcijska predikcijska AMHAMH vrijednost uz vrijednost uz “cut-off“cut-off””

3,36 ng/ml 3,36 ng/ml (senzitivnost 82%, specifičnost 89%)(senzitivnost 82%, specifičnost 89%) NajvećaNajveća predikcijska predikcijska AFCAFC vrijednost uz vrijednost uz “cut-off“cut-off””

> 14 folikula > 14 folikula na na obaoba jajnika (senzitivnost 82%, jajnika (senzitivnost 82%, specifičnost 89%)specifičnost 89%)

OdličniOdlični markeri markeri ovarijske rezerve/starostiovarijske rezerve/starosti Nisu dobri prediktori uspješne trudnoćeNisu dobri prediktori uspješne trudnoće Pouzdaniji prediktor OHSS nego dob ili BMI Pouzdaniji prediktor OHSS nego dob ili BMI Bolji prediktori OHSS u kombiciji s E2 nakon HCG Bolji prediktori OHSS u kombiciji s E2 nakon HCG Prevencija:Prevencija:

>> Bazalne Bazalne AMH, AFC AMH, AFC => => Blaži stimulacijki protokol Blaži stimulacijki protokol Tsung-Hsien et al., 2008 ; Kwee et al., 2007Tsung-Hsien et al., 2008 ; Kwee et al., 2007

Životna dobŽivotna dob RizičnostRizičnost mlađemlađe dobi je dobi je znakovitaznakovita 27,8 g., 29,7 g., 30,2 g. <27,8 g., 29,7 g., 30,2 g. < 31,5 g., 33,9 g., 31,5 g., 33,9 g.,

32 g.32 g. < 35 g< 35 g > osjetljivost jajnika na gonadotropine u > osjetljivost jajnika na gonadotropine u

mlađihmlađih > FSH-r > LH-r> FSH-r > LH-r > Broj folikula> Broj folikula > AMH> AMH > Inhibin B> Inhibin B > VEGF> VEGF

Enskog et al., 1999 Enskog et al., 1999

PCOSPCOS Glavni rizičniGlavni rizični faktor faktor

> LH, > E2> LH, > E2 Hipertekalna stroma, Hipertekalna stroma,

hipoplazije granulozehipoplazije granuloze > VEGF m-RNA, > VEGF m-RNA,

>Inhibin B, > AMH>Inhibin B, > AMH PCOS-likePCOS-like LH/FSH > 2LH/FSH > 2 > Volumen jajnika> Volumen jajnika > adrogen i > adrogen i

hiperinzulinemijahiperinzulinemija Nezreli i intermedijani Nezreli i intermedijani

(antralni) folikuli (> 35) (antralni) folikuli (> 35) HiperprolaktinemijaHiperprolaktinemija

Delvigne et Rozenberg, Delvigne et Rozenberg, 2002 2002

Tjelesna težinaTjelesna težina

Rizičnost Rizičnost leptosomnogleptosomnog habitusahabitusa

Navot et al., 1988Navot et al., 1988

NemaNema pozitivne pozitivne korelacije TT ni korelacije TT ni BMIBMI

BMI nije BMI nije koristan koristan marker OHSSmarker OHSS

Enskog et al., 1999Enskog et al., 1999

AlergijaAlergija Rizičnost Rizičnost imunološke osjetljivosti kod imunološke osjetljivosti kod

alergičnih alergičnih Patološki supstrat na jajnicima kod OHSS Patološki supstrat na jajnicima kod OHSS

sliči izraženijoj upalno-imunološkoj sliči izraženijoj upalno-imunološkoj reakcijireakciji

ZnakovitaZnakovita zastupljenost alergičara zastupljenost alergičara 50% vs. 21%50% vs. 21% PredikcijskaPredikcijska vrijednost alergije za OHSS vrijednost alergije za OHSS

Enskog et al. 1999 Enskog et al. 1999

Prevencijske mjerePrevencijske mjere Primarne Primarne

Prepoznavanje Prepoznavanje rizičnih rizičnih faktorafaktora

Individualizirana Individualizirana stimulacijastimulacija ovulacije odabirom ovulacije odabirom vrste i doze vrste i doze gonadotropinagonadotropina

SekundarneSekundarne Cancelling Cancelling CoastingCoasting < Indukcija ovulacije< Indukcija ovulacije < hCG, alternative, < hCG, alternative,

antagonistiantagonisti VEGF inhibitori VEGF inhibitori DA, Ca glukonatDA, Ca glukonat Krioprezervacija zametakaKrioprezervacija zametaka EUFAEUFA Plazma ekspanderiPlazma ekspanderi Metformin, kortikosteroidi, Metformin, kortikosteroidi,

pentoksifilinpentoksifilin Konverzija na IVFKonverzija na IVF P4 za lutealnu podrškuP4 za lutealnu podršku IVMIVM

Odustajanje od stimulacije Odustajanje od stimulacije

(Cancelling(Cancelling) ) - HCG- HCG ++GnRh agonistGnRh agonist

Najstarija metodaNajstarija metoda Apsolutrno djelotvornoApsolutrno djelotvorno > Novčani troškovi> Novčani troškovi > Razočarenje> Razočarenje

Aboulghar et Mansour, Aboulghar et Mansour, 20032003

Privremeni prekid stimulacije Privremeni prekid stimulacije (Coasting)(Coasting)

““KasniKasni”- češći”- češći FolikuliFolikuli > 15-20 > > 15-20 > 16 16

mmmm E2 > 4500E2 > 4500 pg/ml pg/ml

-- Gonadotropini + -- Gonadotropini + GnRhGnRh < Nezreli folikuli< Nezreli folikuli < VEGF< VEGF > Atrezija> Atrezija E2 < 1000-3000 pg/ml E2 < 1000-3000 pg/ml > 1-2 dana> 1-2 dana

+ HCG+ HCG

Najčešća, jeftina i Najčešća, jeftina i djelotvorna metodadjelotvorna metoda

““Rani”-Rani”- rjeđi rjeđi FolikuliFolikuli > > 12-15 mm12-15 mm E2 > 3000-4500 pg/mlE2 > 3000-4500 pg/ml

-- Gonadotropini + -- Gonadotropini + GnRhGnRh < Nezreliji folikuli< Nezreliji folikuli > Atrezija> Atrezija < VEGF< VEGF E2 < 1000-3000 pg/mlE2 < 1000-3000 pg/ml

+ Gonadotropini + + Gonadotropini + GnRh+HCGGnRh+HCG

Garcia-Velasco et al., Garcia-Velasco et al., 20062006

Indukcija ovulacijeIndukcija ovulacije GnRh analoziGnRh analozi

GnRh agonisti <GnRh agonisti < GnRh GnRh antaantagonistigonisti GonadotropiniGonadotropini

HMGHMG < < pp-FSH-FSH ppFSH =FSH = r r-FSH-FSH ““Step-up” < Step-up” < “Step-down“Step-down protokol protokol Dugi protokol <Dugi protokol < BlagiBlagi protokolprotokol

uHCG 10 000 IU < uHCG 10 000 IU < 5 0005 000 IU IU LutealnoLutealno HCG < HCG < ProgesteronProgesteron

Whelan et Vlahos, 2000Whelan et Vlahos, 2000

GnRh analoziGnRh analozi

GnRh agonistGnRh agonisti + i + gonadotropinigonadotropini

““flare-up”flare-up” > FSH, >LH> FSH, >LH

““down-regulation”down-regulation” < FSH< FSH < LH< LH

< prijevremene< prijevremene luteinizacijeluteinizacije

GnRh => stroma GnRh => stroma ovarijaovarija

+ HCG+ HCG > rizik OHSS> rizik OHSS

> trudnoće 34,4%> trudnoće 34,4%

GnRhGnRh antaantagonisti + gonisti + gonadotropinigonadotropini

+ GnRh + GnRh agonistiagonisti ““flare up”flare up” > FSH, > LH> FSH, > LH

Egzogeni rEgzogeni rLHLH < rizik< rizik OHSS OHSS

< VEGF< VEGF < trudnoće 31,1%< trudnoće 31,1%

Asimakopoulos et al., Asimakopoulos et al., 2006 2006

Novi algoritamNovi algoritam Protokol s Protokol s GnRHGnRH

antaantagonistimagonistima > 18 folikula (cut-off)> 18 folikula (cut-off)

GnRH agonistiGnRH agonisti kao kao trigertrigeri ovulacijei ovulacije

PrijenosPrijenos blastocista blastocista 1 embrij + ostale 1 embrij + ostale

(FET)(FET) 5. dan od aspiracije 5. dan od aspiracije

oocitaoocita VitrifikacijaVitrifikacija svih svih

embrija/oocitaembrija/oocita 1.-2. dan od 1.-2. dan od

aspiracije oocitaaspiracije oocita

OOnenemogućuje mogućuje nastanak nastanak OHSSOHSS

Utemeljen na Utemeljen na broju folikulabroju folikula

4 odlučne razine4 odlučne razine Odluka o Odluka o

postupku 1.i postupku 1.i 5.dan od 5.dan od aspiracijeaspiracije

Papanikolaou EG, Papanikolaou EG, 20112011

Bolesnice s CaBolesnice s Ca Posljednja Posljednja prigoda za prigoda za

trudnoćutrudnoću prije onkološkog prije onkološkog liječenjaliječenja

TradicionalniTradicionalni COS COS Kompletni IVF traje do 1 Kompletni IVF traje do 1

mjesec mjesec Odgoda i ometanje ThOdgoda i ometanje Th Moguća Moguća komplikacijakomplikacija

OHSSOHSS Važnost prikladnog protokola Važnost prikladnog protokola

COSCOS Minimalno odgađanje Minimalno odgađanje Žurni IVF postupakŽurni IVF postupak Krioprezervacija Krioprezervacija

oocita/embrijaoocita/embrija Uščuvanje plodnostiUščuvanje plodnosti Obećavajući postupciObećavajući postupci

Kasum et al.., 2014Kasum et al.., 2014

GnRH AAGnRH AA u u lutealnojlutealnoj fazi fazi Raniji nastup menzesaRaniji nastup menzesa Gonadotrpopini + IVFGonadotrpopini + IVF

Random-startRandom-start COS COS Kasna folikulinska fazaKasna folikulinska faza Luteinska faza (GnRhAA Luteinska faza (GnRhAA

+ gonadotropini + + gonadotropini + GnRH GnRH AA ) )

< trajanje IVF postupka< trajanje IVF postupka E R +, Ca dojkeE R +, Ca dojke

PrirodanPrirodan ciklus ciklus TamoksifenTamoksifen; + ; +

gonadotropinigonadotropini Letrozol;Letrozol; + +

gonadotropinigonadotropini < E2< E2 > uspješnost> uspješnost

< HCG vs. alternative< HCG vs. alternative

< HCG< HCG U HCG U HCG

3300-50003300-5000 IU IU r HCG r HCG

250mcg 250mcg Minimalne ili Minimalne ili

kompromisne dozekompromisne doze Olakšavaju Olakšavaju

simptomesimptome Manno et al., 2007Manno et al., 2007

AlternativeAlternative Nativni GnRhNativni GnRh GnRh aGnRh agonisti gonisti

Buserelin 0,1 mgBuserelin 0,1 mg Triptorelin(DecapeptyTriptorelin(Decapepty

l)0,2 mgl)0,2 mg Leuprolid 1 mg Leuprolid 1 mg Uz GnRh Uz GnRh antaantagonistegoniste > FSH, >LH > FSH, >LH

LHLH EndogeniEndogeni Egzogeni (Egzogeni (r LH r LH 30 30

000000 j.) j.)

HCG antagonist/LH HCG antagonist/LH agonistagonist

+ HCG+ HCG + HCG antagonist+ HCG antagonist

LH-rLH-r < Glikosilacijska < Glikosilacijska

mjestamjesta

< Ovulacija< Ovulacija < VEGF< VEGF < VE-Kaderin< VE-Kaderin

< Propusnost < Propusnost kapilarakapilara

> Trudnoća> Trudnoća Vardhana et al., 2009Vardhana et al., 2009

LMW LH agonistLMW LH agonist T/2 < HCGT/2 < HCG

< VEGF< VEGF < VE-Kaderin< VE-Kaderin

< Propusnost < Propusnost kapilarakapilara

van de Lagemaat et al. van de Lagemaat et al. 20112011

Inhibitori VEGFInhibitori VEGF Egzogena topiva Egzogena topiva fms fms

like tirozine kinaza like tirozine kinaza (sFlt-1(sFlt-1))

< VEGF< VEGF

SU 5416SU 5416 + VEGF R + VEGF R - 2 - 2

< < FosforilacijaFosforilacija << Kinaze Kinaze

< Propusnost < Propusnost kapilarakapilara

NENEpoželjnepoželjne

nusnuspojavepojave < Angiogeneza< Angiogeneza < Rast folikula< Rast folikula < Žuto tijelo< Žuto tijelo < Endometrij< Endometrij < Implantacija< Implantacija < Rana trudnoća< Rana trudnoća > Tromboembolija> Tromboembolija > Toksičnost> Toksičnost

Manno et al., 2007Manno et al., 2007

Dopaminski agonisti Dopaminski agonisti (DA)(DA)

> DOZE> DOZE do endotelnih do endotelnih stanica stanica

> aktivacija DAR-2> aktivacija DAR-2 > internalizacija> internalizacija

VEGFR-2VEGFR-2 < VEGFR-2 na < VEGFR-2 na

membranimembrani < angiogeneza< angiogeneza

< i< implantacijamplantacija < corpus luteum< corpus luteum < trudnoća< trudnoća

< vaskularna < vaskularna permeabilnostpermeabilnost

< doze< doze do endotelnih do endotelnih stanica (Th.: > PRL)stanica (Th.: > PRL)

> aktivacija DAR-2> aktivacija DAR-2 < fosforilacija< fosforilacija

VEGFR-2VEGFR-2 +VEGFR-2 na membrani+VEGFR-2 na membrani + angiogeneza+ angiogeneza

> implantacija> implantacija > corpus luteum> corpus luteum > trudnoća> trudnoća

< vaskularna < vaskularna permeabilnostpermeabilnost

Gomez R et al., 2006Gomez R et al., 2006

Cabergoline Cabergoline IVF,”high responders”,na dan IVF,”high responders”,na dan hCGhCG + 0,5 mg, 8 dana+ 0,5 mg, 8 dana < pojavnost i umjereni OHSS< pojavnost i umjereni OHSS

Álvarez et al., 2007Álvarez et al., 2007 IVF,”high responders”, na dan IVF,”high responders”, na dan aspiracije oocitaaspiracije oocita + + 0,5mg, 3 tjedna.0,5mg, 3 tjedna. < pojavnost ranog OHSS< pojavnost ranog OHSS

Carizza C et al., 2008Carizza C et al., 2008 IVF, ICSI, ,”high responders”, na dan IVF, ICSI, ,”high responders”, na dan hCG ili hCG ili

aspiracije oocitaaspiracije oocita + + 0,25-0,5 mg, 4-21 dana0,25-0,5 mg, 4-21 dana < pojavnost naročito ranog OHSS< pojavnost naročito ranog OHSS

Youssef MA et al., 2010, Naredi N et al., 2014Youssef MA et al., 2010, Naredi N et al., 2014

Nuspojave cabergolinaNuspojave cabergolina

najčešće korištennajčešće korišten DAR-2 u prevenciji OHSS (T/2= 63- DAR-2 u prevenciji OHSS (T/2= 63-69h)69h)

nijenije primjenjivan primjenjivan u trudnoćiu trudnoći povoljni učincipovoljni učinci na rani i umjereni OHSS na rani i umjereni OHSS bez nepovoljnogbez nepovoljnog utjecaja na utjecaja na koncepcijukoncepciju no,no, dugodugotrajnija primjena trajnija primjena viših dozaviših doza ( (2-4 2-4 mg) mg) dovoddovodi i

do do oštećenja srčanih zalistaka (> oštećenja srčanih zalistaka (> SE-rSE-r 5-HT2b; 5-HT2b; Parkinson)Parkinson)

Schade R et al., 2010Schade R et al., 2010 kao kao i nižih dozai nižih doza (0,5mg) (0,5mg) dužeduže vremena ( vremena (akromegailjaakromegailja))

Izgi C et al., 2010Izgi C et al., 2010 ipak,ipak, dugodugotrajnija th s trajnija th s nižimnižim dozama (prolaktinom) dozama (prolaktinom)

nijenije utvrdila utvrdila patološkpatološki utjecaj na i utjecaj na srčane zaliskesrčane zaliske Drake W et al., 2014, Seow et al., 2013, Kalampokas et al., 2013Drake W et al., 2014, Seow et al., 2013, Kalampokas et al., 2013

QuinagolideQuinagolide

nene dovodi do dovodi do oštećenja srčanih zalistakaoštećenja srčanih zalistaka T/2=17hT/2=17h nijenije primjenjivan u primjenjivan u trudnoćitrudnoći IVF, ”high responders”, na dan IVF, ”high responders”, na dan hCGhCG, + 50-, + 50-

100-200 mcg/dan, -2 tjedna100-200 mcg/dan, -2 tjedna > doze, > > doze, > nusnuspojave (digestivna, centralna)pojave (digestivna, centralna) < pojavnost ranog OHSS< pojavnost ranog OHSS za donore oocita ili FET ( > oocita ili za donore oocita ili FET ( > oocita ili

embrija)embrija) Busso C et al., 2010Busso C et al., 2010

BromocriptineBromocriptine najduženajduže korišten u liječenju hiperprolaktinemije korišten u liječenju hiperprolaktinemije prednostprednost jer jer se koristise koristi i u i u trudnoćitrudnoći i kraćeg T/2 i kraćeg T/2 > doze, > nus> doze, > nuspojave: mučnina, glavobolja i pojave: mučnina, glavobolja i

hipotenzijahipotenzija IVF, ”high responders”, hCG, IVF, ”high responders”, hCG, + 2,5 mg+ 2,5 mg < pojavnost teškog i kasnog OHSS< pojavnost teškog i kasnog OHSS

Spitzer et al., 2011Spitzer et al., 2011

IVF, ”high responders”, aspiracija oocita, 2,5 mg IVF, ”high responders”, aspiracija oocita, 2,5 mg rektalnorektalno, 16 dana, 16 dana

<< pojavnost i težinu pojavnost i težinu ((rani/umjereni), ali rani/umjereni), ali ne ne kasni kasni OHSSOHSS

Sherwal et al., 2010Sherwal et al., 2010

Ca glukonat Ca glukonat 10 ml 10% /200 ml fiziološke otopine /40 10 ml 10% /200 ml fiziološke otopine /40

min.min. 30 min nakon aspiracije jajnih stanica30 min nakon aspiracije jajnih stanica + 1., + 2., +3. dan+ 1., + 2., +3. dan Mehanizam: < renin, < angiotensin II, Mehanizam: < renin, < angiotensin II, < <

VEGFVEGF < pojavnost teškog OHSS < pojavnost teškog OHSS

(9,2%)/Cabergoline (15,4%)(9,2%)/Cabergoline (15,4%) NovaNova prevencijska strategija prevencijska strategija

Yakovenko et al., 2009, Gurgan et al., 2011, Naredi et al., Yakovenko et al., 2009, Gurgan et al., 2011, Naredi et al., 2013 2013

MetforminMetformin MetforminMetformin + HMG + HMG

(PCOS i ostale)(PCOS i ostale) > Osjetljivost > Osjetljivost

inzulinskih receptorainzulinskih receptora < Inzulinsku < Inzulinsku

rezistencijurezistenciju < Inzulin< Inzulin < Ovarijske rezerva< Ovarijske rezerva

< AMH< AMH < VEGF< VEGF < Androgeni< Androgeni < E2 < E2

<< rizik OHSS rizik OHSS Elia et al., 2013 Elia et al., 2013

KortikosteroidiKortikosteroidi NeNemaju utjecaja na maju utjecaja na

pojavnostpojavnost OHSS OHSS

Tun et al., 1999Tun et al., 1999

Metiprednisolon + Metiprednisolon + HMGHMG 16mg/dan16mg/dan 6. dan stimulacije6. dan stimulacije < odustsajanje< odustsajanje < hospitalizacija< hospitalizacija < troškove< troškove

< rizik< rizik OHSS OHSS

Lamas etal., 2002 Lamas etal., 2002

Rana jednostrana aspiracija Rana jednostrana aspiracija folikula (EUFA )folikula (EUFA )

Punkcija folikulaPunkcija folikula jednog jajnika jednog jajnika 10-12 h10-12 h nakon nakon HCGHCG < Funkcija žutog tijela< Funkcija žutog tijela

> Intrafolikularno krvarenje> Intrafolikularno krvarenje < Vazoaktivne tvari< Vazoaktivne tvari

36 h nakon HCG aspiracija folikula drugog 36 h nakon HCG aspiracija folikula drugog jajnikajajnika

Brz, jednostavan i djelotvoran postupakBrz, jednostavan i djelotvoran postupak < svih simptoma unutar 5-6 dana< svih simptoma unutar 5-6 dana

Tomažević et Meden-Vrtovec, 1996 Tomažević et Meden-Vrtovec, 1996

PentoksifilinPentoksifilin

< < TNGF-alfaTNGF-alfa < Volumen jajnika< Volumen jajnika < broj folikula < broj folikula Ali,Ali,

bez utjecaja na ascitesbez utjecaja na ascites

Serin et al., 2002Serin et al., 2002

Krioprezervacija embrijaKrioprezervacija embrija Izostavljanje Izostavljanje ET ET svihsvih

+ + GnRhGnRh agonisti 1 agonisti 1 tjedantjedan

< rani< rani oblik OHSS oblik OHSS

Krioprezervacija Krioprezervacija svihsvih

< kasnog< kasnog oblika oblika OHSSOHSS

Angelo etal., 2002Angelo etal., 2002

Elektivni Elektivni ETET 1 1 embrijaembrija Blastocista 5. danBlastocista 5. dan Smrzavanje Smrzavanje

preostalihpreostalih

Optimalne šanse za Optimalne šanse za jednoplodnujednoplodnu trudnoćutrudnoću

< Komplikacije < Komplikacije težeg OHSStežeg OHSS

< Umjereni oblik < Umjereni oblik OHSSOHSS

Potpora žutom tijeluPotpora žutom tijelu - HCG- HCG

+ Progesteron + Progesteron 50 mg amp. IM50 mg amp. IM 100 mg tbl. 3x2 100 mg tbl. 3x2

vag.vag. 8% gel. vag.8% gel. vag...

Costabile et al., Costabile et al., 20002000

PC ASRM, 2008PC ASRM, 2008

Konverzija na IVF Konverzija na IVF

Indukcija ovulacijeIndukcija ovulacije Prijeteći OHSSPrijeteći OHSS Prijelaz na Prijelaz na aspiracijuaspiraciju

svih folikulasvih folikula IVFIVF

< teži oblik OHSS na < teži oblik OHSS na 1515%%

Aboulghra et al., 2003Aboulghra et al., 2003

Plazma ekspanderiPlazma ekspanderi AlbuminAlbumin

Makromolekularna Makromolekularna otopinaotopina

5%-20%5%-20% 10-50 g,10-50 g, 250 ml 5% -1000 ml 250 ml 5% -1000 ml

5% . 5% . Hidroksietil Hidroksietil

1 litra 6% otopine 1 litra 6% otopine škroba škroba

2h prije ili odmah nakon 2h prije ili odmah nakon aspiracijeaspiracije

< teški OHSS< teški OHSS Youssef et al., 2011Youssef et al., 2011

AlbuminAlbumin > Vezanje i inaktivacija > Vezanje i inaktivacija

vazoaktivih tvarivazoaktivih tvari < Ascites< Ascites < Hemokoncetracija< Hemokoncetracija < Hemodilucija< Hemodilucija < umjererni i teži oblik< umjererni i teži oblik > Alergija, Ascites, HIV> Alergija, Ascites, HIV

Isikoglu et al., 2007Isikoglu et al., 2007 NeNe smanjuje teški OHSS smanjuje teški OHSS

Venetis et al., 2011Venetis et al., 2011 NeNe smanjuje teški OHSS smanjuje teški OHSS

Yousseff et al., 2011Yousseff et al., 2011

In vitro maturacija oocita In vitro maturacija oocita (IVM)(IVM)

Aspiracija folikula i nezrelih oocita Aspiracija folikula i nezrelih oocita Inkubacija oocita 1 do 2 danaInkubacija oocita 1 do 2 dana Nije standardni postupak IVFNije standardni postupak IVF Naporna, zahtjevna tehnika i Naporna, zahtjevna tehnika i neneprovodiva provodiva

rutinskirutinski Ne može ga zamijeniti zbog Ne može ga zamijeniti zbog slabije slabije

uspješnostiuspješnosti PR = 20% -50%) /IVM + PR = 20% -50%) /IVM + krioprezervacija/krioprezervacija/ Privlačnu metodu u eliminaciji OHSSPrivlačnu metodu u eliminaciji OHSS Do danas porođeno oko 1000 djeceDo danas porođeno oko 1000 djece Važna uloga IVM u “high responders”, PCO, Važna uloga IVM u “high responders”, PCO,

prirodni ciklusprirodni ciklus Naredi et al., 2014Naredi et al., 2014

LiječenjeLiječenje DiureticiDiuretici ParacentezaParacenteza AntibioticiAntibiotici Inhibitori Inhibitori

aromatazearomataze AntikoagulancijeAntikoagulancije Intenzivna skrbIntenzivna skrb Operacijski zahvatiOperacijski zahvati Prekid trudnoćePrekid trudnoće

Delvigne et al., Delvigne et al., 20022002

DiureticiDiuretici HipovolemijaHipovolemija OligurijaOligurija

+ Infuzija plazma + Infuzija plazma ekspanderaekspandera

< Viskoznost< Viskoznost > Hemodilucija> Hemodilucija < Hct 38%< Hct 38% + Furosemid 20 mg IV+ Furosemid 20 mg IV

Al-Shafav et al., 2003Al-Shafav et al., 2003

ParacentezaParacenteza > Učinkovitost > Učinkovitost

konzervativnog liječenjakonzervativnog liječenja > Ascites, Oligurija, > Ascites, Oligurija,

Napuhanost, Bol, DispnejaNapuhanost, Bol, Dispneja Punkcija Punkcija (Transvaginalno.-(Transvaginalno.-

uzv ili transabdominalno)uzv ili transabdominalno) < Ascites< Ascites < Vazodilatacijske i < Vazodilatacijske i

upalne tvari (VEGF) upalne tvari (VEGF) > Diureza> Diureza < Simptomi < Simptomi

Smith et al., 2009Smith et al., 2009

AntibioticiAntibiotici

> Infekcije> Infekcije

ParacentezaParacenteza UrinUrin HipoglubulinemijeHipoglubulinemije ImunodepresijaImunodepresija L, CRPL, CRP

Avecillar et al., Avecillar et al., 20042004

Inhibitori aromatazeInhibitori aromataze Prevenciji Prevenciji arterijske arterijske

tromboze tromboze Nakon indukcije ovulacijeNakon indukcije ovulacije Luteinska faza ciklusa Luteinska faza ciklusa 2,5 mg tjedan dana2,5 mg tjedan dana

Davateljica oocitaDavateljica oocita Bolesnice s rakom Bolesnice s rakom Žene koje dobro reagiraju Žene koje dobro reagiraju

na stimulaciji ili imaju na stimulaciji ili imaju OHSSOHSS

Kombinaciji s Kombinaciji s krioprezervacijom embrija krioprezervacijom embrija

Garcia-Velasco et al., 2009Garcia-Velasco et al., 2009

AntikogulancijeAntikogulancije > > E2E2 > Hemokoncentracija> Hemokoncentracija

> Hct> Hct > Koagulabilnost> Koagulabilnost

> Fibrinogen> Fibrinogen > Tromboembolizam> Tromboembolizam NajozbiljnijaNajozbiljnija

komplikacija komplikacija 0,2% - 10%0,2% - 10% (75% (75%

venske, 25% arterijske)venske, 25% arterijske) + + Heparin Heparin 5000 j. SC 5000 j. SC

/12h preventcijski/12h preventcijski + Plazma ekspanderi+ Plazma ekspanderi + Rehidracija+ Rehidracija

Bartkova et Bartkova et al., 2008al., 2008

IntenzivnaIntenzivna

Cerebrovaskularni Cerebrovaskularni inzultinzult + MRI, MRA+ MRI, MRA +Antikoagulancije+Antikoagulancije

RenalnaRenalna insuficijencijainsuficijencija + Dopamin+ Dopamin

Obostrani Obostrani hidrotorakshidrotoraks +Torakocenteza+Torakocenteza

PC ASRM, 2008PC ASRM, 2008

Operacijski zahvatiOperacijski zahvati LaparoskopijaLaparoskopija LaparotomijaLaparotomija

RupturaRuptura na jajniku na jajniku HemostazaHemostaza ResekcijaResekcija

TorzijaTorzija jajnika jajnika DetorkviranjeDetorkviranje KastracijaKastracija

TrombozaTromboza Prekid trudnoćePrekid trudnoće

Delvigne et Delvigne et al., 2003al., 2003

ZaključakZaključak

Primarna prevencija Primarna prevencija OHSSOHSS Rizični faktoriRizični faktori Individualizirani COSIndividualizirani COS < pojavnost/težina< pojavnost/težina

Sekundarna Sekundarna prevencijaprevencija Raznovrsne mjereRaznovrsne mjere Tijekom stimulacijeTijekom stimulacije << pojavnost/težina<< pojavnost/težina

Liječenje OHSSLiječenje OHSS < potreba< potreba < hospitalizacija< hospitalizacija < intenzivna skrb< intenzivna skrb < operacijski < operacijski

zahvatizahvati < životna < životna

ugroženostugroženost

> uspješnost IVF > uspješnost IVF postupkapostupka