Prevención de tromboembolismo en paciente médica y quirúrgica

Dr. Pedro M. Politi

II Cátedra Farmacología, Facultad de Medicina, UBA

Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires

www.cancerteam.com.ar

Primer Congreso Chileno de Ginecología Oncológica

Valdivia, Chile. Noviembre 2007

Tromboembolismo venoso y cáncer ginecológicoConjunción de factores de riesgo:

Presencia de neoplasia

Edad avanzada

Cirugía pélvica y abdominal

Embolia pulmonar post-op se asocia con menor probabilidad de sobrevida global.48% vs 77% a 1 año; N = 839 cirugías abdominales ginecológicas*.

Limitado número de ensayos clínicos controlados, de buen diseño y adecuado poder estadístico

Escasa participación de pacientes con cáncer ginecológico en ensayos multicéntricos sobre óptima anticoagulación

* Martino. Obstet Gynecol 2006; 107: 666-671

Tromboembolismo en cáncer

Riesgo incrementado en pacientes oncológicos 1,2:

Mayor en primeros meses post-diagn (50x) y con enfermedad metastásica (30x)

Riesgo TVP: 7 x con cáncer2:

–hematológicos 28 x

–pulmonar 22 x triple con Adeno vs Epid3

–gastrointestinal 16 x

–mama rio 5 x

–ovario 3.1 x

–cervix uterino 2.9 x

1: Murchison J. Br J Cancer. 2004; 91(1): 92-5.

2: Blom J. JAMA. 2005; 293(6): 715-22.

3: Blom J. J. Thromb Haemost 2004; 2: 1760-5

Tromboembolismo en cáncer

• Espectro clínico: tromboembolismo venoso

• Múltiples factores relevantes:

– neoplasia per se (liberación de factores pro-coagulantes)

– co-morbilidades

– complicaciones de las intervenciones terapéuticas: cirugía, catéteres a permanencia 4 y terapia sistémica 5,6

4: Tesselaar M. Eur J Cancer. 2004; 40(15):2253-9.

5. Deitcher. Cancer. 2004;101(3):439-49.

6. Rus S. J Thromb Haemost. 2004; 2(11):2063-5

Riesgo de cáncer luego de tromboembolismo Pesquisa de un eventual diagnóstico de cáncer en pacientes con TVP “idiopática”?

• Probabilidad de desarrollar cáncer en 1 o 2 años post- TVP o EP, elevada versus población general 7, 8

• Incidencia de cáncer luego de tromboembolismo venoso: 3x por 6-12 m 7,8 ; continúa elevada: 13% en 8 años 8

• Pesquisa intensiva, sistemática, de cáncer no modifica la mortalidad específica 9 (N = 201)

7. Sorensen H. N Engl J Med 1998; 338: 1169-73 N>26.0008. Shulman S. N Engl J Med 2000; 342: 1953-8 N: 8549. Piccioli A. J Thromb Haemost. 2004; 2 (6): 884-9.

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológicaIncidencia de tromboembolismo venoso (TVP + EP)

en cirugías por enfermedad ginecológica benigna1 14%

en cirugías por cáncer ginecológico2 28%

Embolia pulmonar: 4.1% vs 0.3% en Cir no-oncológicas3

Infrecuente en laparoscopía Gin no-oncológica4 ( 0/256) 0%

Embolia pulmonar - causa relevante de mortalidad postoperatoria en cáncer ginecológico.

Embolia pulmonar fatal: frecuentemente no diagnosticada en

vida.1 Walsh. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1974; 81: 311–6

2 Crandon. Aust N Z J Obstet Gynecol 1983; 23: 216–9

3 Martino. Obstet Gynecol 2006; 107: 666-671

4 Ageno. J Thromb Haemost. 2007; 5: 503-6.

Tromboembolismo en cáncerPrevención primaria:

• Identificación de pacientes en alto riesgo:

ej: cirugía abdómino-pelvíca: 29% TEV sin profilaxis *

• Mínimo “screening”: plaquetas, TP, KPTT

• Individualizar la evaluación de:

– perfil para descartar CID crónica

– homocisteína, antitrombina III, proteínas C y S

– presencia o no de factor Leyden Glu 506 Arg

– mutación del gen de protrombina G 20210A

– anticuerpo anticardiolipina / inhibidor “lúpico”

* Geerts W. Chest 2001; 119 S1: 132S-175S

Tromboembolismo en cáncerPrevención primaria: pesquisa , corrección, minimización de factores de riesgo

• Uso racional de catéteres:

– tipo, indicaciones, materiales (silastic vs polietileno)

– posicionamiento, cuidados en manejo

– profilaxis?

• Ponderación del perfil trombogénico de terapias sistémicas:

• tamoxifeno, estramustina, estrógenos

• quimioterapia

• antiangiogénicos: bevacizumab, talidomida

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológicaProfilaxis perioperatoria

Hace décadas – fácil: sólo heparina no fraccionada 1

Problemas: Variabilidad lote a lote y en biodisponibilidad. Monitoreo de laboratorio, necesario

Riesgo de sangrado severo

Trombocitopenia

Actualmente – diversos fármacos para elegir

mayormente, heparinas de bajo PM

Aprobadas para profilaxis de TEV:

Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina

Fondaparinux - inhibidor sintético Xa

Bivalirudina, Lepirudina – si trombocitopenia POR heparina• Diuguid. N Engl J Med 2001; 345: 1340-42

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológicaContraindicaciones para profilaxis perioperatoria

HBPM - requieren inicio pre-op para óptima profilaxis

• Anestesia regional - riesgo de hematoma epidural

• Contraindicaciones generales utilizadas en ensayos clínicos:

• Mala función hepática o renal

• Trombocitopenia inducida por heparina

• Metástasis cerebrales

• Neurocirugía o cirugía ocular reciente

• Endocarditis, hipertensión no controlada, úlcera péptica

• Embarazo o lactancia?

Fondaparinux - activo iniciado en post-op cadera, rodilla, abdom. Costoso.

Hirudinas: Trombocitopenia NO inducida por heparina

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica¿Cuándo es preferible la heparina no fraccionada?

Para uso urgente intraoperatorio

Para pacientes con insuficiencia renalBreve vida media

Disponibilidad de antídoto

En la unidad de terapia intensiva

Diuguid. N Engl J Med 2001; 345: 1340-42

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológicaLimitaciones de ensayos clínicos controlados en profilaxis TEV

Participación de pacientes con cáncer ginecológico?

Método de detección de TVP: Venografía, Doppler, Fibrinógeno – versus Clínica

Relevancia del evento TEV detectado – ej: asintomático

Actualidad y aplicabilidad de terapéuticas

Riesgo de sangrado

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológicaAntiguos ensayos clínicos

Heparina 5000 U cada 12 hs, inefectiva versus compresión venosa en profilaxis de TVP (x Fibrinógeno y pletismografía)

Heparina: 5000 U preop y cada 8 hs SC N: 208 Fibrinógeno marcado 7 vs 4 TVP

Heparina no-fraccionada, no superior a compresión venosa neumática en miembros inferiores

mayor sangrado y requerimiento transfusional peri-Op

1 Clarke-Pearson. Am J Obstet Gynecol 1983; 145: 606-13

2 Clarke-Pearson. Obstet Gynecol 1990; 75: 684–9.

3 Clarke-Pearson. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1146–53

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológicaEnsayo prospectivo, controlado, aleatorizado

Compresión neumática externa (Venodyne) por 5 días

o hasta plenamente ambulatoria

Heparina de bajo PM: dalteparina 2500 U preop y a 12 h

5000 U post-op hasta día 5 o alta

N: 211 > 40 años Cirugía por cáncer ginecológico

Eco Doppler a los 3-5 días post-op

Entrevista a los 30 días post-op

Edad mediana: 61 años.

Medicamentos, historia, riesgo, cirugía: balance

TVP en 1 y 2 casos, respectivamente

Sangrado: frecuencia, volúmenes, y N transfusiones – similares

1 Maxwell. Obstetrics & Gynecology 2001; 98: 989-995

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológicaEnsayo ENOXACAN: multinacional, aleatorizado, doble ciego

Enoxaparina, 40 mg/d SC - desde 2 hs pre-Op

Heparina no fraccionada SC cada 8 hs

Mayores de 40.

Cirugía curativa electiva, abdominopélvica

Venografía bilateral mandatoria.

Seguimiento: 3 meses

N 1115 – venografías adecuadas en 631. Eventos TEV: 104

Eventos: 14.7 vs 18.2 %

Sin diferencia en sangrado, otras complicaciones, ni en mortalidad a 30 o 90 d

ENOXACAN Invest. Br J Surg 1997; 84: 1099-103

Tromboembolismo venoso en cirugía oncológica

Prevención primaria - en cirugía oncológica

Autor N Exp Control Dur HR TEV% Sangr Mortal

Bergqvist10 332 Enox Plac* 21d 0.40 4.8 12 6.1 4.8 1.8 3.6

Maxwell11 211 Enox Compr 3-5d

Di Carlo12 842 DemS HepCa 7d 0.68 15 22 6.9 7.5 1.7 1.4

Boneu13 1351**Rev Hepar > 6d 1.09 4.4 4.8 - -

*Terapia inicial, todos: Enoxaparina 40 x 6-10 d . 10% con Ca ginecológico.

**> 50% con cáncer

10: N Engl J Med 2002; 346: 975-80 11: Ob Gyn 2001; 98: 989-95

12: Thromb Hemost 1999; 82: 30-4 13: Blood Coag Fibrinol 1993; 4 S21-2

Profilaxis de tromboembolismo venoso en cirugía oncológica

Compresión neumática externa por 5 días

o hasta plenamente ambulatoria 1

Heparina de bajo PM: dalteparina 2500 U preop y a 12 h

5000 U post-op hasta día 5 o alta 1

Enoxaparina 40 mg sc diaria, por 27-31 días 2

primera dosis: 10-14 hs preop

1 Maxwell. Obstetrics & Gynecology 2001; 98: 989-995

2 Bergqvist. N Engl J Med 2002; 346: 975-80 (ENOXACAN II)

Tromboembolismo en cáncerTratamiento oportuno y apropiado

• Remoción o suspensión de factores trombogénicos (catéteres, terapia sistémica)

• Manejo farmacológico racional

– basado en la evidencia

– con atención a riesgos e interacciones

• Interrupción de la vena cava: filtros

Tromboembolismo en cáncerTratamiento oportuno y apropiadoDecisiones:

• Manejo ambulatorio o en internación?

• Heparina de bajo PM, subcutánea, o no-fraccionada en infusión intravenosa?

Predictibilidad del efecto

Necesidad de monitoreo e infusión i.v.

• Tipo y duración óptima de la anticoagulación?

Tromboembolismo en cáncerTratamiento oportuno y apropiado• Heparina de bajo PM, o no-fraccionada?

Meta-análisis* sobre 11 ensayos aleatorizados

Con cáncer: 7 - 23% de pacientes. N = 279/ 3674

En este subgrupo:

Menor mortalidad; OR 0.57

Heparina bajo PM: 16.7% (22 /132)

Heparina no fraccionada: 25.9% (38/147)

Reducción absoluta del riesgo: 9.75

NNT: 10

* Gould et al. Ann Intern Med 1999; 130:800-9

Tromboembolismo en cáncerPrevención secundaria Heparinas de bajo peso vs A. orales

Autor N Ramas Dur HR Rec % Sangr Mortal

Lee14 672 Dalt Cum* 6 m 0.48 9 17 6 4 39 41

Meyer15 138 Enx War 3 m 0.50 10.5 21 0 6 8 17

COLUMBUS16 1021 Rev Hep iv 5d** 5.3 4.9 3.1 2.3 7.1 7.6

14: Ensayo CLOT. N Engl J Med 2003; 349:146-53 - cáncer: 100% * Dalt inicial

15: Arch Int Med 2002; 162:1729-35

16: N Engl J Med 1997; 337:657-62 - con cáncer: 23%

** + anticoag oral desde inicio y por > 12 semanas .

Tromboembolismo en cáncer

Prevención secundaria: duración óptima? Extrapolación:

Luego del primer episodio de TVP idiopática (no cáncer)

Tres meses vs un año de anticoagulación oral17

N: 267 3 meses vs un año seguim: 37 mesesRecaída, 15.8 15.7 RR: 0.99 post 3m 8.3 0.7 post trat 5.1/año 5.0/año Sangrado 0 3.0 post 3 meses

17: Agnelli G. N Engl J Med. 2001:345:165-9.

Tromboembolismo en cáncerPrevención secundaria

Luego de un segundo episodio: (cáncer: 7%)

Ensayo Duración de anticoagulación 18

N: 227 6 meses vs indefinido RIN: 2.0 a 2.85Recaída 20.7 2.3 RR: 8.0Sangrado 2.7 8.6 RR: 0.3Mortalidad 14.4 8.6 NS

18: Schulman S. N Engl J Med. 1997:336:393-8.

Prevención de tromboembolismo en ca ginecológico

Análisis sistemático de la literatura:

Ensayos aleatorizados heparina-versus-control

Reducción de riesgo TVP con heparina: RR=0.58

Sin diferencia en sangrado o transfusiones

Ensayos heparina vs HBPM, sin diferencia en riesgo TVP

RR 0.91 (IC 0.38-2.17), pero bajo poder estadístico. N= 320

No se requirió reintervención por sangrado.

Heparina no fraccionada, HBPM y compresión son consideradas efectivas, pero faltan ensayos clínicos aleatorizados de adecuado poder estadístico.

Einstein. Gynecol Oncol. 2007; 105: 813-9

Prevención de tromboembolismo en ca ginecológico

Encuesta postal sobre patrones de práctica, a 1073 miembros

de la Soc Gynecologic Oncologists (SGO).

343/ 1073 (34%) respondieron

142/ 343 (42%) prefirieron doble profilaxis: compresión neumática externa (CNE) + anticoagulante

41% (n=141) prefirieron CNE sola

Entre quienes prefirieron anticoagulante, 40% se inclinó por Enoxaparina pre- y/o post-op.

Los encuestados percibieron que las pacientes con cáncer de ovario tendían el riesgo post-op más alto de TEP.

Necesidad de ensayos clínicos aleatorizados sobre este tema.

18: Martino. Gynecol Oncol. 2007 Sep;106(3):439-45

Prevención de tromboembolismo postoperatorio

Fondaparinux

Pentasacárido sintético. Actividad anti- factor Xa, reversible.

Subcutáneo. Vida media, 17 hs. Una dosis diaria.

En cirugía por fractura de cadera, N: 1171

Fondaparinux 2.5 mg SC post-Op

Enoxaparina 40 mg SC desde preOp, diariamente x > 5 días

Seguimiento: 6 semanas

Endpoints: TVP, TEP, sangrado grave, mortalidad

TEV al día 11: 8.3 % vs 19.1%

Sin diferencias en sangrado ni en mortalidad

Eriksson. N Engl J Med 2001; 345:1298-1304

Prevención de tromboembolismo en cirugía abdominal de alto riesgo

Fondaparinux

Cirugía abdominal mayor con anestesia general. N: 2048

Fondaparinux 2.5 mg SC, iniciado 6 h post-Op

Dalteparina 2500 U, 2h pre-Op y 10 h post-Op, luego 5000 U diarias SC.

Por 5-9 días

Endpoints: TVP por venografía, TEV sintomático, sangrado grave, mortalidad

TEV: 4.6% vs 6.1% - 24% reducción

Sangrado grave: 3.4% vs 2.4%

Agnelli. Br J Surg. 2005; 92: 1212-20

Tromboembolismo en cáncerEfectos antineoplásicos de anticoagulantes?

HBPM: del rumor al ensayo. Cáncer + TEV:

• Menor mortalidad en pacientes con cáncer tratados con HBPM vs no-fraccionada. Green D . Lancet 1992; 339: 1476.

• Meta-análisis sobre 1726 pacientes con cáncer. Conti S. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003;

33(4):197-201.

Ensayos aleatorizados. Cáncer avanzado SIN TEV:

• Ensayo “FAMOUS”. Dalteparina. Negativo. Kakkar AK J Clin Oncol 2004; 22: 1944-1948.

• Nadroparina 6 semanas vs placebo: Sobrevida 8.0 vs 6.6 meses. Klerk CPW. J Clin Oncol 2005; 23: 2130-35.

Tromboembolismo : Recomendaciones ACP 2007

• Preferir HBPM en terapia inicial de TVP. Tanto HBPM como heparina no-fraccionada son adecuadas en EP

• HBPM eficaz y segura en terapia ambulatoria de TVP, y posiblemente en EP, en pacientes cuidadosamente seleccionados, y con adecuados servicios de soporte.

• Usar medias compresivas (elásticas) en TVP proximal, para prevenir S postflebítico. Iniciar antes de 1 mes, x 1 año.

Snow. Ann Intern Med 2007; 146: 204-210.

Tromboembolismo : Recomendaciones ACP 2007

• Hay insuficiente evidencia para recomendar una terapia de TEV en mujeres embarazadas.

• Mantener anticoagulación por 3-6 meses para TEV por factores transitorios; > 12 meses para TEV recurrente. Optima duración para TEV recurrente no se conoce. Beneficio por anticoagulación extendida (años).

• HBPM eficaz y segura en terapia a largo plazo en subgrupos de EP. Preferible (más eficaz) en cáncer.

Snow. Ann Intern Med 2007; 146: 204-210.

Prevención de Tromboembolismo venosoAlerta electrónico

Programa incorporado a la base de datos de pacientes

Identifica pacientes internados en riesgo de TEV

Asignación al azar. N 2506

Intervención: alerta electrónico s/ riesgo individual de TEV

Decisión: a criterio del médico tratante

Medidas disponibles: vendas compresivas, compresión neumática, heparina no fraccionada, HBPM, warfarina

Endpoint: TEV clínico en 90 días

Interv Control

Profilaxis mecánica 10.0 1.5

Profilaxis farmacológica 23.6 13.0

Evento TEV clínico 4.9 8.2

Kucher. N Engl J Med 2005; 352: 969

Tromboembolismo en cáncerConclusiones

• Riesgo incrementado, multifactorial

• Rol crítico de las medidas de prevención

• Opciones terapéuticas eficaces y seguras identificadas en ensayos controlados.

Pendiente:

Ensayos clínicos focalizados en Ginecología oncológica

Optimizar la educación médica continua.

Solucionar problemas de acceso y cobertura.

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