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Corso di formazione e
aggiornamento
PARTO PRETERMINE
SPONTANEO
Venerdì 26 ottobre 2012
PREVENZIONE SECONDARIA:
nostro AMBULATORIO DEDICATO
per la prevenzione della PREMATURITÀ
LUANA DANTI [email protected]
Clinica Ostetrico Ginecologica Spedali Civili di Brescia
PREVENTION
LUANA DANTI 2012
IL PARTO PRETERMINE E’ UN
DRAGO MULTIFORME
responsabile di “costi” enormi, sia
economici che psico-sociali responsabile di oltre il 70%
della mortalità e
morbilità perinatale
in tutto il mondo…
LUANA DANTI 2012
Il problema della
PREMATURITÀ SPONTANEA
non può essere risolto con le terapie e l’ospedalizzazione
perché, se si vuole realmente ridurre la sua incidenza,
l’unica modalità è la
PREVENZIONE
PRIMARIA e SECONDARIA
LUANA DANTI 2012
FATTORI DI RISCHIO
Rischio legato al Fattore Anamnestico pregresso e/o attuale
Rischio legato al Fattore Cervicale : cervice < 2°DS (25 mm)
Rischio legato al Fattore Deciduale : fFN o phIGFBP-1 pos
Rischio legato al Fattore Infettivo : tamponi pos e/o ass lattob
LUANA DANTI 2012
PREVENZIONE
SECONDARIA
nella POPOLAZIONE
ad ALTO RISCHIO
LUANA DANTI 2012
LETTERATURA
???
LUANA DANTI 2012
quale ruolo per un
AMBULATORIO SPECIFICO
dedicato alla
prevenzione del parto pretermine?
SCARSISSIMA
LETTERATURA
PUBBLICATA LUANA DANTI 2012
BJOG 2006;113(suppl.3):86-92
LUANA DANTI 2012
Preterm birth is the major contributor to neonatal mortality and morbidity
We are better able to IDENTIFY WOMEN AT RISK of preterm birth through
THEIR PAST OBSTETRIC HISTORY,
RISK FACTORS
AND SCREENING TESTS (microbiological, biochemical, biofisical)
There is a simple CHECKLIST of inclusion criteria, which can be carried out
AT 16 WEEKS of gestation for women who would be eligible for a PPC.
There are now more evidencebased preventions and interventions available
(NUTRITIONAL SUPPLEMENTATION,
PROGESTERONE AND ANTIBIOTICS).
Heterogeneity and multifactorial aetiology means that
THE MANAGEMENT OF EACH CASE SHOULD BE INDIVIDUALISED.
The management of spontaneous preterm labour and preterm birth
is better performed under the auspices of
AN EXPERIENCED AND TRAINED CLINICIAN.
Summary and conclusions
LUANA DANTI 2012
Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) 31st Annual Meeting
From Medscape Medical News Abstract #52. Presented February 11, 2011
Preterm Birth Prevention Clinic in Pregnancy Can Reduce Risk for Prematurity
Tracy Manuck, MD, of the University of Utah and Intermountain Healthcare
A study of more than 200 pregnant women with a history of spontaneous premature delivery
shows that attending a specialized clinic for preterm birth prevention reduces the risk of
delivering before 37 weeks by 28%, according to researchers here at the 31st Annual Meeting
of the Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM).
(70 pz ppt prevention clinic vs 163 “usual care”)
The preterm birth prevention clinic consisted of 3 prescribed visits during which women
underwent risk assessments for preterm birth, were offered supplementary progesterone (17
alpha-hydroxyprogesterone ), and were screened for bacterial vaginosis and urinary tract
infections and treated if test results were positive. Transvaginal cervical length was measured
at all 3 visits. If cervical length was less than 25 mm, the women were offered cerclage at less
than 22 weeks' gestation and treatment of such symptoms as contractions after 22 weeks with
medications, bed rest, and increased surveillance.
Results revealed that significantly fewer women enrolled in the preterm birth prevention clinic
delivered before 37 weeks (49% vs. 63%; P = .04) and delivered at less than 32 weeks (6% vs.
14%; P = .08). The rate of neonatal morbidity was significantly lower in the preterm birth prevention clinic group (6% vs. 16%; P = .03) LUANA DANTI 2012
NIENTE ALTRO
!!!
LUANA DANTI 2012
CHI ACCEDE ?
NOSTRO AMBULATORIO :
ATTIVO DA OLTRE 10 AA
LUANA DANTI 2012
AMBULATORIO PER LA PREVENZIONE DEL PARTO PRETERMINE:
gravidanze singole con uno o più dei fattori di rischio sotto elencati
storia di parti pretermine, aborti tardivi, incontinenza cervicale
presenza di miomi o malformazioni uterine, interventi sull’utero
sintomatologia soggettiva: attività contrattile subclinica
sintomatologia oggettiva: cervice molto raccorciata alla visita
o al controllo ecografico transvaginale
controllo longitudinale:
- delle gravide con cerchiaggio
- delle gravide ricoverate per rischio di p. pret. e poi dimesse
dal 1° genn 2008 controllo delle gravide monitorate in
pronto soccorso per attività contrattile pretermine,
non ricoverate perché cervice ≥ 30 mm o cervice 20-30 mm,
ma test biochimico negativo (phIGFBP-1):
ANAMNESI
PREGRESSA
ANAMNESI
ATTUALE
FOLLOW UP
AMBULATORIO
COME
ALTERNATIVA
AL RICOVERO LUANA DANTI 2012
COME?
QUANDO?
Le pazienti sono inviate al nostro ambulatorio su indicazione di:
• GINECOLOGO CURANTE
• PRONTO SOCCORSO OSTETRICO (SALA PARTO SPEDALI CIVILI)
• REPARTO DI PATOLOGIA OSTETRICA (se sono state ricoverate)
L’inizio dei controlli deve essere stabilito in relazione al fattore si rischio:
• F.ANAMNESTICO PREGRESSO 3°- 4° mese
• F.ANAMNESTICO ATTUALE 4° mese (o al momento della diagnosi)
LUANA DANTI 2012
COSA SI FA ?
LUANA DANTI 2012
•Screening microbiologico ( + Urinocoltura ) - Chlamydia Trach cervicale (< 32w)
- Germi comuni vag (VB, Str B,Coli ecc.) / Str B rettale
- Trichomonas (esame a fresco)
- (Ev. Mycoplasma e Ureaplasma se ev cerchiaggio
o se lattobacilli assenti nel 1° tampone)
•Anamnesi accurata (età, parità, stato civile, tipo di lavoro ecc)
•Tampone per IGF con collo < 20 mm (24-32w)
• Eco TV del collo uterino
• ev. NST (per controllo contrazioni)
• ev. Prep Polm nei casi più a rischio
• ev. ricovero per : tocolisi terap / C.C. terap LUANA DANTI 2012
QUALI
INTERVENTI
TERAPEUTICI LUANA DANTI 2012
•Educazione delle pazienti
(riposo graduato, riconoscimento sintomi pericolosi: att. contrattile, sanguinamenti vaginali ecc.)
•ev Terapia antibiotica mirata
(in caso di positività dei tamponi)
•ev Interdizione dal lavoro: - fuori casa
- in casa (bambini piccoli, ecc.)
•ev Controlli seriati
( peggioramento situaz clinica)
•ev Tocolisi profilattica:
in casi selez: Progesterone / calcio-antagonista
•ev Ricovero: - ev. C.C.
- ev. tocolisi terapeutica LUANA DANTI 2012
TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA in caso di positività dei tamponi o dell’urocoltura a germi
potenzialmente responsabili di parto pretermine (os im ev)
- GARDNERELLA / ANAEROBI
- STREPTOCOCCO B
Clindamicina: 300 mg per os x 2 die per 6 gg
(Dalacin C cps 150 mg 2cps + 2 die)
Amoxocillina + Ac Clavulanico: 1gr per os per 2/ die per 6 gg
(Augmentin cp 1 gr 1+1 die)
se STR B resistente alla Clindamicina: 7-8% dei casi
GERMI PATOGENI
LUANA DANTI 2012
- E S C H ERICHIA COLI
- KLEBSIELLA/PROTEUS
Cefuroxime exitil 500 mg per os x 2/die per 6 gg
(Zoref cp 500 mg – Oraxim cp 500 mg)
- P S E U DOMONAS
Ceftiazidime sodico fl im 1 g x 2/die per 6 gg
(Glazidim fl 1 g)
- MYCOPLASMA/UREAPLASMA
NB: solo se < 32 w e lattobacilli scarsi o assenti
C l a r i tromicina 500 mg per os x 2/die per 6 gg
( V e c l a m / K l acid cp 500 mg – bustine 250 mg)
GERMI PATOGENI
LUANA DANTI 2012
- TRICHOMONAS
Metronidazolo 500 mg per os x 1/die per 6 gg
(Flagyl cp 500 mg)
- C A NDIDA
Clotrimazolo crema vaginale 1/die per 4-5 sere (se
sintomatica)
(Gynocanesten crema vaginale)
- F L O RA FECALE O ALTRI GERMI
SE LATTOBACILLI +++
Probabile contaminazione – ripetere tampone – no terapia
SE LATTOBACILLI SCARSI O ASSENTI
Terapia mirata per os secondo antibiogramma per 6 gg +
terapia probiotica locale per 12 sere
- C H L A MYDIA CERVICALE
Azitromicina 500 mg per os x 1/die per 3 gg
(Zitromax cp 500 mg)
GERMI PATOGENI
LUANA DANTI 2012
È molto importante privilegiare i farmaci che agiscono
per fagocitosi del germe (clindamicina - macrolidi - cefalosporine)
e non per lisi della parete (betalattamici),
onde evitare di mandare in circolo i prodotti di degradazione
batterici, favorenti la cascata prostaglandinica!!!
A parità di efficacia, è meglio privilegiare i farmaci con la maggiore capacità
di penetrazione nei tessuti, per poter agire anche a livello corion-deciduale
o addirittura nella cavità amniotica:
meglio clindamicina e cefalosporine, dato che i macrolidi
possiedono una capacità di penetranza molto modesta!!!
La clindamicina sistemica è il
farmaco di scelta in caso di VB,
perché, contrariamente al metronidazzolo,
agisce anche nei confronti del
Micoplasma/Ureaplasma
MEMO
Vanno evitate le terapie locali e
privilegiate quelle sistemiche:
1) Per agire sia a livello vaginale
che corion-deciduale
2) Per evitare di distruggere anche
i lattobacilli
aa 2009-2010
LUANA DANTI 2012
ABORTI
TARDIVI
24-27.6w 28-31.6w 32-33.6w 34-36.6 w TOT PPT
63/4171 1.5%
15/181 8.3%
21 11.6%
20
11.05%
125 69.05%
181
popolaz generale 2009: 4171 parti
ppt spontanei grav singola: 181 (4.3 %)
Aborti tardivi : 63 (1.5 %)
PPT SPONTANEI
CONFRONTO POPOLAZ.GENERALE 2009 vs POP.AMBULATORIO 2009
Popolaz ambulatorio 2009: 189 pz
Ppt spontanei: 36 (19%)
Aborti tardivi: 2 (1.05%)
2/189
1,05%
1/36 2.7%
4 11%
2 5.5%
29 80.5%
36
Riduzione
> 70% !! > 80%
Ppt ≥ 34w !!
161 iatrogeni (3.9%)
97 gemellari (2.3%)
181 spontanei (4.3%)
439 Ppt tot (10.5%)
Riduzione
del 50% !!
Riduzione
del 30% !!
NO MORTALITA’
MORBILITA’ MODESTA LUANA DANTI 2012
ABORTI
TARDIVI
24-27.6w 28-31.6w 32-33.6w 34-36.6 w TOT PPT
35/4105
0.8 %
19/232
8.2 %
24/232
10.3 %
39/232
16.8 %
150/232
64.6 %
232
5.6 %
popolaz generale 2010: 4105 parti
ppt spontanei grav singola: 232 (5.6 %)
PPT SPONTANEI
CONFRONTO POPOLAZ.GENERALE 20010 vs POP.AMBULATORIO 2010
Popolaz ambulatorio 2010: 178 pz
Ppt spontanei: 31 (17.4 %)
2/178
1.1%
0/31
0 %
4/31
13%
7/31
22.5 %
20/31
64.5 %
31/178
17.5 %
109 iatrogeni (2.7%)
89 gemellari (2.2%)
232 spontanei (5.6%)
431 Ppt tot (10.5%)
NO MORTALITA’
MORBILITA’ MODESTA
no parti < 28w !!!
LUANA DANTI 2012
Fattori
Anamnest PPT SPONTANEI 24-27.6w 28-31.6w 32-33.6w 34-36.6 w TOT PPT
PAZ NON
SEGUITE
AMB
96
5/28 18 %
3/28 11 %
4/28 14 %
15/28 54 %
28/96
29 %
PAZ
SEGUITE
AMB
70
0/16 0 %
1/16 6 %
4/16 25 %
11/16 69 %
16/70
23 %
pazienti con fattori di rischio anamnestico pregresso per Parto Pret
PREC PPT/PPROM MIOMI CONOLASER MALF UT
paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010
Riduzione del 50%
no parti < 28w
NO MORTALITA’
MORBILITA’ MODESTA
portatrici
di miomi PPT SPONTANEI 24-27.6w 28-31.6w 32-33.6w 34-36.6 w TOT PPT
PAZ NON
SEGUITE
AMB
19
2/5 40 %
1/5 20 %
1/5 20 %
1/5 20 %
5/19
26 %
PAZ
SEGUITE
AMB
7
0/7 0 %
0/7 0 %
0/7 0 %
0/7 0 %
0/7
0 %
MIOMI
paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010
LUANA DANTI 2012
Prec
ppt/pprom PPT SPONTANEI 24-27.6w 28-31.6w 32-33.6w 34-36.6 w TOT PPT
PAZ NON
SEGUITE
AMB
27
2/16 12.5 %
1/16 6 %
2/16
12.5 %
11/16 69 %
5/27
18.5 %
PAZ
SEGUITE
AMB
6
0/1 0 %
0/1 0 %
0/1 0 %
1/1 100 %
1/6
16.5 %
CONOLASER
paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010
LUANA DANTI 2012
Prec
ppt/pprom PPT SPONTANEI 24-27.6w 28-31.6w 32-33.6w 34-36.6 w TOT PPT
PAZ NON
SEGUITE
AMB
5
0/1 0 %
0/1 0 %
0/1 0 %
1/1 100%
1/5
20 %
PAZ
SEGUITE
AMB
10
0/10 0 %
1/4 25 %
3/4 75 %
0/10 0 %
4/10
40 %
MALF UTERINE
paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010
LUANA DANTI 2012
Prec
ppt/pprom PPT SPONTANEI 24-27.6w 28-31.6w 32-33.6w 34-36.6 w TOT PPT
PAZ NON
SEGUITE
AMB
44
2/16 12.5 %
1/16 6 %
2/16
12.5 %
11/16 69 %
16/44
36 %
PAZ
SEGUITE
AMB
48
0/11 0 %
0/11 0 %
1/11 9 %
10/11 91 %
11/48
23 %
PREC PPT/PPROM
paz seguite amb ppt vs pazienti non seguite anno 2010
no parti < 32^ w
nelle pazienti seguite !!!
% di ppt < 30%
nelle pazienti seguite !!!
LUANA DANTI 2012
SI CONFERMANO NEL TEMPO
GLI ESITI MOLTO INCORGGIANTI
DELL’AMBULATORIO DEDICATO
LUANA DANTI 2012
NON ELIMINA LA PREMATURITA‘
MA
• nella nostra esperienza modifica la storia clinica di queste pazienti
• riducendo l’incidenza di prematurità,
soprattutto quella grave (< 32w)
• ottenendo uno shift dei ppt da w precoci a w molto piu’ tardive (34-
36.6w)
• rischio di morbilita’ neonatale minimo,
• e tassi di mortalita’ quasi azzerati LUANA DANTI 2012
CONCLUSIONI
prevenzione secondaria
Popolazione ad alto rischio noto di prematurità:
un AMBULATORIO DEDICATO che privilegia
l’individuazione precoce e il trattamento mirato e tempestivo
delle infezioni ascendenti (FATTORE INFETTIVO)
e il controllo longitudinale della cervice (FATTORE CERVICALE)
E’ SICURAMENTE DI GRANDE UTILITA’
LUANA DANTI 2012
PREVENZIONE
PRIMARIA
LUANA DANTI 2012
Screeening infettivologico precoce (< 16w)
della VB, (della AV) e delle infezioni urinarie
PREVENZIONE:
COME ?
• perché il rischio legato a queste infezioni è il più studiato
• perché il rischio legato a queste infezioni è il più frequente
• perché sono a disposizione farmaci efficaci
• perché esiste MEDICINA dell’ EVIDENZA al riguardo
LUANA DANTI 2012
SI : controllo precoce e terapia mirata della
BATTERIURIA ASINTOMATICA e
delle INFEZIONI delle VIE URINARIE
IN TUTTE LE GRAVIDE < 16w
Lancet : 14 mar1987
AC Thomsen et al
“Antibiotic elimination of group B streptococci
in urine in prevention of preterm labour”
se strepto B nelle urine
il trattamento antibiotico mirato
diminuisce la % di ppt dal 38 al 5.4%!
È importante trattare le
batteriurie asintomatiche che,
se non trattate, nel 40% dei casi
diventano pielonefriti, con
rischio molto elevato di ppt
Screeening infettivologico
LUANA DANTI 2012
Vaginosi Batterica: BV
1° esempio di infezione genitale correlata
alla carenza di lattobacilli
e associata al parto pretermine
cosa è la VAGINOSI BATTERICA :
È un disturbo dell’ecologia vaginale Shift nella flora vaginale :
dai LATTOBACILLI agli ANAEROBI
(Gardnerella vaginalis, Mobilunucus, Bacteroides, Prevotella, Peptostreptococcus )
7-15% delle gravide
Vaginite Aerobica: AV
2° esempio di infezione genitale correlata
alla carenza di lattobacilli
e associata al parto pretermine
cosa è la VAGINITE AEROBICA :
È una alterazione della flora batterica vaginale accompagnata da
un’aumentata risposta infiammatoria locale (IL 1-6-8)
Shift nella flora vaginale :
dai LATTOBACILLI agli AEAEROBI commensali o patogeni
(Escherichia coli, Klebsiella,, Staphylococcus aureus, group B streptococcus, enterococchi)
prevalenza della AV: non ben conosciuta 8-10%?
Flora types that thrive in an aerobic climate are presented in the upper layer;
flora types that thrive in an anaerobic climate are presented in the lower layer.
In the middle layer, mixed flora types are presented
VAGINAL BACTERIAL FLORA TYPES from left to right the progressive deterioration of the lactobacillary flora Donders GG. Definition and classification of abnormal vaginal flora.
Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21:355–73.
Donders GG, Van Calsteren K, Bellen G, Reybrouck R, Van den Bosch T, Riphagen I, et al. ”
Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic
vaginitis during the first trimester of pregnancy”.
BJOG 2009;116:1315–24. Donders GG, Riphagen I, van den Bosch T.
“Abnormal vaginal flora, cervical length and preterm birth”.
Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:496–7. Donati L, Di VA, Nucci M, Quagliozzi L, Spagnuolo T, Labianca A, et al.
“Vaginal microbial flora and outcome of pregnancy”.
Arch Gynecol Obstet 2010;281:589–600.
In studies addressing the different subtypes of abnormal vaginal flora,
AV, mixed flora and partial BV showed
a significant relationship with preterm birth, in addition to BV.
…evidence is accumulating that this condition may, like BV,
have a negative effect on the course of pregnancy, resulting in
an increased risk of preterm birth, chorioamnionitis and funisitis.
Aerobic vaginitis in pregnancy GGG Donders, G Bellen, D Rezebergac
BJOG Published Online 14 June 2011.
LUANA DANTI 2012
Conclusion and future plans
Aerobic vaginitis (AV) is an entity that differs in many aspects from BV, although
both conditions are linked to a disturbed lactobacillary flora.
AV is still under-recognised, therefore, many details about the prevalence,
epidemiology and pathogenesis of AV have yet to elucidated.
Nevertheless, evidence is accumulating that this condition may, like BV, have a
negative effect on the course of pregnancy.
However, systematic evaluation of AV on the incidence of preterm birth, preterm
premature rupture of the membranes, fetal infection and neurologic injury is needed.
Even less evidence has been established regarding the optimal treatment for AV
during pregnancy. Clindamycin may be a better choice than metronidazole for
pregnant women with an abnormal vaginal flora…
Repetitive use of probiotics may be an additional approach, but again data in
pregnancy are lacking.
Although advocating a general ‘screen and treat’ policy for AV and BV is not
currently supported by the evidence, there is an urgent need to evaluate this
possibility.
LUANA DANTI 2012
E.B.M.
V.B.
LUANA DANTI 2012
“Effect of early oral clindamicin on late miscarriage and preterm delivery
in asintomatic women with abnormal vaginal flora and BV: a randomized
controlled trial”
A. UGWUMADU et al Lancet 2003; 361: 983-988
6120 donne 1° visita : 12-22w (15.6 w media)
485
VB (7%)
241 244 placebo clindamicina x os
38/241 ppt e ab tardivi 13/244
15.8% p = 0.0003 5.3%
Ppt: 28
Ab tard: 10 Ppt: 11
Ab tard: 2
Screening e trattamento precoce VB: riduzione 2/3 degli eventi avversi LUANA DANTI 2012
4155 donne 1° visita : 15-19.6w (17+/-1.6 wSD)
888
abnormal flora (21%)
447 441 intervenction placebo
69/447 ppt e ab tardivi 127/441
15.4% p = 0.0001 28.8%
Ppt: 61
13 < 33w
Ab tard: 8
Ppt: 112
24 < 33w
Ab tard: 15
“Prospective randomised controlled trial of an infection screening
programme to reduce the rate of preterm delivery”
H. KISS et al BMJ 2004; 329: 371-377
BV :177
Cand:270
BV :182
Cand:259
Screening e trattamento precoce VB: riduzione 1/2 degli eventi avversi LUANA DANTI 2012
8791 donne
(10-14 w)
819 VB
408 clind 411 no ter
gg medi di ric neon Parto pretermine
PPT < 33w : 1/11ppt vs 5/12ppt (no treat) 18 gg vs 45gg (no treat)
“Late miscarriage and preterm birth after treatment with clindayicin:
A randomized consent design study according to Zelen” P.G.Larsson et al BJOG 2006; 113: 629-637
Ppt < 33w: 9% vs 41.6% !!!
LUANA DANTI 2012
LUANA DANTI 2012
LUANA DANTI 2012
Con lo screening infettivologico precoce:
DIMEZZATI I PARTI PRETERMINE
LUANA DANTI 2012
Con lo screening infettivologico precoce:
DIMEZZATI I NEONATI ≤ 2500-2000gr
RIDOTTI DI 3-4 VOLTE I NEONATI ≤ 1500-1000gr
LUANA DANTI 2012
ogni parto pretermine costa in media attualmente
alla nostra comunità oltre 60.000 euro.
Lo screening prevede per ogni gravida una spesa di
circa 46 euro.
La riduzione del 50% dei parti pretermine
che lo screening comporta determinerebbe ogni anno
in un’area come quella di Vienna,
con una popolaz. complessiva di circa 1.500.000
di abitanti e oltre 16.000 nascite attese in un anno,
un risparmio annuo di oltre 11 milioni di euro,
a fronte di un costo complessivo dello screening
di poco più di 750.000 euro!
LUANA DANTI 2012
Lo screening e il trattamento precoce
di oltre 19.000 donne ,
(popolazione generale),
ha comportato una riduzione
almeno del 50% dei parti pretermine,
soprattutto di quelli più pericolosi
(< 33w)
LUANA DANTI 2012
GLI ESITI MIGLIORI SI OTTENGONO
UTILIZZANDO LA
CLINDAMICINA PER OS
(COPRE ANCHE I GERMI GIA’ RISALITI
NELL’AREA CORION-DECIDUALE,
compreso ureaplasma e micoplasma)
N.B.
LUANA DANTI 2012
Five trials that comprised 2346 women were included.
Clindamycin that was administered at 22 weeks of gestation was associated with a
significantly reduced risk of preterm birth at 37 weeks of gestation and late miscarriage.
Additional randomized clinical
trials are required to confirm
the findings of this metaanalysis. However, a much deeper
knowledge of the biology,
diagnosis, taxonomy, and
response to therapy are
required to design such trials.
The results of this systematic review and metaanalysis suggest that some patients with BV
may benefit from early treatment with clindamycin.
ORAL TREATMENT is SUPERIOR to VAGINAL TREATMENT.
Poichè i numeri parlano chiaro
è evidente che
PREVENIRE e RISPARMIARE
si può,
se si implementano
adeguati programmi di
PREVENZIONE PRIMARIA
LUANA DANTI 2012
aprile 2008
AUTHORS’ CONCLUSIONS:
There is evidence that
INFECTION SCREENING
and TREATMENT PROGRAMS
in pregnant women
may reduce preterm birth
and preterm low birthweights.
Future trials should evaluate the effects of
types of infection screening program,
gestational ages at screening test
and the costs of introducing
an infection screening program
LUANA DANTI 2012
CONCLUSIONI Popolazione generale:
un programma di screeening e trattamento precoce ( < 16w)
della VB come quello viennese di Kiss è in grado di dimezzare
i parti pretermine a qualunque epoca, ma soprattutto quelli < 33w,
con gli importanti vantaggi economici e sociali dimostrati
Popolazione ad alto rischio noto di prematurità: un ambulatorio dedicato che privilegia
l’individuazione e il trattamento mirato e tempestivo
delle infezioni ascendenti
e il controllo longitudinale della cervice
nella nostra esperienza modifica la storia clinica di queste pazienti,
riducendo l’incidenza di prematurità, soprattutto quella grave (< 32w)
LUANA DANTI 2012
PREVENZIONE
PRIMARIA e SECONDARIA
LUANA DANTI 2012
Corso di formazione e
aggiornamento
PARTO PRETERMINE
SPONTANEO
Venerdì 23 settembre 2011
VERONA
IL PARTO PRETERMINE SPONTANEO
Prevenzione Secondaria: nostro ambulatorio dedicato per
la prevenzione del parto pretermine. Tocolisi profilattica?
LUANA DANTI [email protected] Clinica Ostetrico Ginecologica Università di Brescia
PREVENZIONE primaria e secondaria
del
PARTO PRETERMINE LUANA DANTI 2011
BRESCIA
29 settembre 2011
NIFEDIPINA
profilattica
LUANA DANTI 2011
IL CALCIOANTAGONISTA COME TOCOLISI PROFILATTICA
NELLA PREVENZIONE DEL PARTO PRETERMINE
la terapia tocolitica si è dimostrata inadeguata a diminuire l’incidenza di parto prematuro
quando le gravide presentano attività contrattile,
l’IPOTESI DI LAVORO del nostro studio è che una terapia tocolitica profilattica
in presenza di una misura cervicale inferiore al 10° centile (< 20-25 mm) in pazienti ad alto rischio ma ancora asintomatiche
possa invece essere utile per ridurre l’incidenza di parto pretermine e per migliorare l’outcome materno-fetale.
LUANA DANTI 2011
MATERIALI E METODI
• 167 gravide afferite al nostro ambularorio
per la prevenzione del parto pretermine con
rischio anamnestico e/o attuale di prematurità
(da 1-06-2003 a 31-12-2006)
• Collo < 25 mm dalla 22^ alla 32^ w
• Randomizzazione fra terapia e non terapia secondo un criterio di 2:1 (103 vs 64 gravide)
• Nifedipina formulazione GITS 60 mg: 1/die
fino alla 34^ w compiuta
LUANA DANTI 2011
NO TERAPIA
(n=64)
NIFEDIPINA
(n=103)
p
Parto < 37w %
(N°)
20.3
(13)
18.4
(19)
NS
Parto < 34w %
(N°)
6.2
(4)
2.9
(3)
0.001*
Sett media al parto
(w +/- sd)
38 +/- 2.6
38.2 +/- 2
NS
Interv random-parto
(gg +/- sd)
69.2 +/- 25 82.5 +/- 28.5 0.003
Tab 3: esito della gravidanza nei 2 gruppi:
Nel gruppo NIFEDIPINA l’intervallo fra la randomizzazione e il parto è > di circa 2w
(82.5 ± 28.5 vs 69.2 ± 25 p < 0.003)
Nel gruppo NIFEDIPINA i parti < 34w sono dimezzati
(2.9% vs 6.2% p < 0.001)
*Fisher exact test
LUANA DANTI 2011
NO TERAPIA
(n=20)
NIFEDIPINA
(n=27)
p
Parto < 37w %
(N°)
35
(7)
7.4
(2)
NS
Parto < 34w %
(N°)
10
(2)
=
(0)
0.0001
Sett media al parto
(w +/- sd)
37.4 +/- 3.4
38.8 +/- 1.3
0.05
Interv random-parto
(gg +/- sd)
63.9 +/- 28.5 75 +/- 23.8 NS
Tab 4: esito della gravidanza con misura cervicale < 20 mm:
Nel gruppo NIFEDIPINA non ci sono parti < 34w con cervice < 20 mm
(0 % vs 10 % p < 0.0001)
Nel gruppo NIFEDIPINA la sett media al parto è > di circa 10 gg con cervice < 20 mm
(38.8 ± 1.3 vs 37.4 ± 3.4 p < 0.05) LUANA DANTI 2011
NO TERAPIA
(n=64)
NIFEDIPINA
(n=103)
p
Peso medio (gr)
media ± ds
3058.2 ± 595.8 3081.8 ± 556.9 NS
Ricoveri %
(N°)
38.5
(5)
26.3
(5)
0.01*
gg ric medi
media ± ds
40 ± 34 28.4 ± 15.7 0.003
w al ricovero
media ± ds
31.6 ± 3 32.8 ± 2 0.002
Peso medio ricov
media ± ds
1712 ± 472.6 1736 ± 226.3 NS
Complicanze
Neonatali (N° tot)
10.9
(7)
3.9
(4)
0.001*
IVH 3 (2 sec gr) 1 (sec gr) *
RDS 2 (1 sec gr) 2 (2primo gr)
ROP 2 (1 sec gr)
SGA 1**
tab 5 esiti neonatali e complicanze maggiori
*Fisher exact test
*Fisher exact test
** 1800 gr 35w
* + ittero + PDB
Nel gruppo NIFEDIPINA meno ricoveri, meno gg di ricovero, meno complicanze neonatali
LUANA DANTI 2011
CONCLUSIONI
nifedipina profilattica
Dati preliminari “interessanti”
Necessità di ulteriori studi RCT possibilmente multicentrici
e con numerosità adeguata
Eventuale confronto randomizzato e controllato nelle pazienti
con cervice < 20 mm:
PROGESTERONE VAGINALE VS CALCIOANTAGONISTA
NO TERAPIA
(n=64)
NIFEDIPINA
(n=103)
p
ETA’ (aa +/- sd)
29.5 +/- 5.3
30.6 +/- 4.8
NS
Razza caucasica %
(n)
89.1
(57)
88.3
(91)
NS
Multiparità %
(n)
34.4
(22)
55.3
(57)
0.08*
Anamnesi positiva %
(n)
20.3
(13)
35.9
(37)
0.017
Precedente parto pret % (n) 7.8 (5) 21.4 (22) 0.003*
Precedente pPROM % (n) 3.1 (2) 7 (7) NS
Precedenti aborti tard % (n) 3.1 (2) 2.9 (3) NS
Malf uterine/miomi % (n) 6.3 (4) 2.9 (3) NS
Precedente cerch ter % (n) 0 1.9 (2) NS
Tab 1: caratteristiche demografiche e cliniche nei 2 gruppi
Nel gruppo NIFEDIPINA una percentuale maggiore di gravide ha un precedente parto pret
(21.4 vs 7.8% p < 0.003)
*Fisher exact test
*Fisher exact test
LUANA DANTI 2011
NO TERAPIA
(n=64)
NIFEDIPINA
(n=103)
p
Epoca gestaz all’arruolamento
(w +/- sd)
28.5 +/- 1.9
26.7 +/- 3.6
0.01
Lunghezza cervicale
(mm +/- sd)
20.3 +/- 4.4
20.8 +/- 4.3
NS
Lunghezza cervicale < 20 mm
% (n)
31.3
(20)
26.2
(27)
NS
Colture cerv. vag. positive
% (n)
20.3
(13)
27.2
(28)
NS
Streptococco B % (n) 7.8 (5) 21.4 (22)
Vaginosi Batterica % (n) 3.1 (2) 7 (7)
Clamidia isolata * % (n) 3.1 (2) 2.9 (3)
Altri germi (E.coli ecc) % (n) 3.1 (2) 7.8 (8)
Tab 2: caratteristiche materne all’arruolamento nei due gruppi
Nel gruppo NIFEDIPINA la settimana media di arruolamento è < di circa 2 w
(26.7 ± 3.6 vs 28.5 ± 1.9 p < 0.01) LUANA DANTI 2011
CONFRONTO CON L’ INCIDENZA DI PPT SPONTANEI
NELLA POPOLAZIONE GENERALE DELL’ANNO 2007
ambulatorio: 3 aa di attività
876675,9 %
Mort perin : 1,5% **
1213,8 %
78%
2/87 *
2,3 %
Mort perin : 50%
7/516
1.3 %
236 16770,7 %
3414,4 %
229.3 %
13/236
5,5 %
Mort perin :30,7%
37/3988
0,92%
Epoche gestazionali PPT24-27.6w 28 -31.6w 32 -33.6w 34 -36.6 w TOT< 24
Amb prev ppt: aa 2006-2007 -2008: 516 paz
Ppt “puri”: 87 (16,8%) 66/87 (75,9%) fra 34 e 36.6w
popolazpopolaz generale 2007: 3988 generale 2007: 3988 pazpaz
pptppt ““puripuri ””gravgrav singola: 236 singola: 236 (5,9%)(5,9%)
- Ridotti del 60% i ppt <28 w, e del 15% i ppt 28-31.6 w
- Sovrapponibili i ppt 32-33,6 w
- Shift da eg più precoci ad eg più tardive nell ’ incidenza di PPT
• RIDOTTI DEL
60%
PPT < 28 w
• RIDOTTI DEL
15%
PPT 28 – 31.6 w
• SOVRAPPONIBILI
PPT 32 – 33.6 w
• SHIFT AD EG PIU TARDIVE NELL’INCIDENZA DI PPT
* La casistica si riferisce a 2 gravidanze consecutive della stessa paziente, la quale presentava
un rischio anamnestico pregresso molto importante.
** Morte perinatale per malformazione incompatibile con la vita
LUANA DANTI 2011
IN ATTESA DI POTER INIZIARE ANCHE UN EFFICACE PROGRAMMA DI
PREVENZIONE PRIMARIA DELLA PREMATURITA’, PRENDIAMO ATTO CHE
L’ATTIVITA’ DI PREVENZIONE SECONDARIA CHE SVOLGIAMO ORMAI DA
MOLTO TEMPO, E’ STATA IN GRADO NEGLI ULTIMI ANNI DI RIDURRE
PERCENTUALMENTE LA PREMATURITA’ GRAVE
ANCHE NELLA POPOLAZIONE GENERALE
PPT aa 2007: 3988 parti N
°
403
%
10.1%
< 24w (ab tardivi) “puri” 37 0.92%
Totale PPT ≥ 24 e <37w
“puri” grav. singole
236 5,9%
Tra 24 e 27,6w 13 5,5%
Tra 28 e 31.6w 22 9.3%
Tra 32 e 33.6w 34 14,4%
Tra 34 e 36.6w 167 70,7%
PPT aa 2004: 3574 parti N°
371
%
10.4%
< 24w (ab tardivi) “puri” 33 0.92%
Totale PPT ≥ 24 e <37w
“puri” grav. singole
215 6%
Tra 24 e 27,6w 20 9%
Tra 28 e 31.6w 21 10%
Tra 32 e 33.6w 21 10%
Tra 34 e 36.6w 153 71%
SE NEL 2004 L’INCIDENZA DI PPT SPONTANEO < 28w ERA DEL 9%
NEL 2007 LA GRANDE PREMATURITA’ E’ SCESA AL 5,5%
QUESTI DATI SONO SICURAMENTE DA ATTRIBUIRE
ALL’EFFICACIA DEL NOSTRO AMBULATORIO.
LUANA DANTI 2011
RISULTATI
516
GRAVIDANZE
SINGOLE
PPT SPONTANEI
87 ( 16,9%)
34,5 w ± 2,42
PPT IATROGENI *
7 ( 1,3%)
ABORTI TARDIVI
7 ( 1,3%)
19 w ± 2,66
516
GRAVIDANZE
SINGOLE * PPT IATROGENI (2006-2007-2008) : 7
24 w TC PER METRORRAGIA DA PLACENTA
MAIOR
32,2 w PARTO INDOTTO PER PREECLAMPSIA
GRAVE
32,5 w TC PER METRORRAGIA DA PLACENTA
PREVIA
34 w TC PER DPNI
35,1 w PARTO INDOTTO PER PREECLAMPSIA
36,1 w TC PER SINDROME HELLP
36,6 w TC PER IUGR SEVERO ED
OLIGOAMNIOS
La nostra incidenza di PPT è
ovviamente > rispetto a quella della
pop.generale: 16,9% vs. 6%.
E’ però un risultato soddisfacente,
dato che si tratta di gravide ad alto
rischio di prematurità.
Inoltre l’EG media è molto elevata.
PPT SPONTANEI
LUANA DANTI 2011
EPOCHE GESTAZIONALI
DEI PARTI PRETERMINE
POPOLAZIONE
AMBULATORIO
2006-2007-2008 :
516 pz
N
°
%
W media
N°
pPROM
N°Mor
ti
Neonat.
< 24w (ab tardivi)
“puri”
7 1,3% 19 ± 2,66 2 (28,6%)
Totale PPT ≥ 24<37w
spontanei:
87 16,9% 34,5 ±
2,42
19
(21,8%)
< 28w 2 2,3% 24,5 ± 0,7 2 (100%) 1
(50%)*
Tra 28 e 31.6w 7 8% 30 ± 1,0 4 (57,1%) --
Tra 32 e 33.6w 12 13,8% 33 ± 0,49 2 (16,6%) --
Tra 34 e 36.6w 66 76% 35,6 ±
0,84
11(16,6%) 1
(1,5%)**
*La casistica si riferisce a 2 gravidanze consecutive della stessa paziente,
la quale presentava un rischio anamnestico pregresso molto importante
**Morte perinatale per malformazione incompatibile con la vita
• Il 76% dei PPT è avvenuto
oltre le 34 w
• Il N° di pPROM è
ridotto, rispetto a quanto
atteso in una popolazione
ad alto rischio
•Nelle epoche più precoci
la % di pPROM è invece
molto elevata
LUANA DANTI 2011
ESITI NEONATALI
DEI NATI DA PPT PURI
RICOVERATI IN NICU
(N° 47/87 ppt = 54%)
PPT
24-276 w
PPT
28-316w
PPT
32-336 w
PPT
34-366 w
GG medi di ricovero
inNICU
92 * 53 16 12
Mortalità 1/ 2 (50%) * - - 1/ 66 (1,5 %) **
IVH - 1/7
(grave)
1/11
(lieve)
-
RDS 2/ 2
(grave)
6/7
(5 gravi e 1 lieve)
7/11
(3 gravi e 4 lievi)
11/27
(3 gravi e 9 lievi)
ROP 1/2
(lieve)
- - -
Sepsi - 2/7 1/11 -
Ittero - 3/7 7/11 10/27
OUTCOMES NEONATALI
MORTALITA’ MINIMA:
1,1% (solo 1 caso imputabile alla prematurità)
MORBILITA’ GRAVE CONTENUTA
RDS 29,8%
ITTERO 23%
SEPSI 3,4%
IVH 2,3%
ROP 1,1%
*Uno dei 2 neonati deceduto 2gg dopo il ric e non è stato
conteggiato nella media dei gg di ric in NICU
** una morte perinatale dopo 37 gg di ric in NICU per
Malf scheletrica grave: displasia campomelica
LUANA DANTI 2011
MOTIVO dell’ACCESSO all’AMBULATORIO
DIAGNOSI D’ ACCESSO
ALL’ AMBULATORIO
N° pz % PPT % AB.
TARDIVI
FATTORE DI RISCHIO ANAMNESTICO
PREGRESSO
114
22%
24,6%
( n.28)
4,4%
(n.5)
FATTORE DI RISCHIO ANAMNESTICO ATTUALE 278
54%
12,6%
(n.35)
_
FOLLOW UP DEI RICOVERI PER RISCHIO DI PPT
O PER CERCHIAGGIO CERVICALE
124
24%
19,3%
(n.24)
1,6%
(n.2)
Come affermato in letteratura,
anche nella nostra casistica il FATTORE ANAMNESTICO PREGRESSO
risulta essere il più pericoloso,
con un’ incidenza di PPT del 24.6% e di aborti tardivi del 4,4%
LUANA DANTI 2011
ANAMNESI ATTUALE N°
p
z
% PPT
METRORRAGIE DEL 1°-2°
TRIMESTRE
9 33,3%
MALFORMAZIONI UTERINE 10 30%
COLLO CORTO CONFERMATO 50 22%
COLLO CORTO + IPERCONTRATTILITA’ 27 18,5%
LASER / CONIZZAZIONE 12 8,3%
IPERCONTRATTILITA’ 102 7,8%
COLLO CORTO NON CONFERMATO 48 6,2%
FIBROMI 20 5%
Complessivamente, le pazienti da noi seguite perché
A RISCHIO ANAMNESTICO ATTUALE,
non hanno un rischio elevato di PPT : incidenza del 12,6% :
la metà del rischio a.pregresso
con nessun caso di aborto tardivo
Vi sono però alcuni fattori di rischio che incidono molto più di altri:
METRORRAGIE DEL 1-2° TRIMESTRE
MALFORMAZIONI UTERINE (UTERO BICORNE)
LUANA DANTI 2011
RUOLO DEL FATTORE INFETTIVO FORSE ANCHE GRAZIE ALLO STRETTO CONTROLLO DEL F.INFETTIVO A CUI
VENGONO SOTTOPOSTE TUTTE LE GRAVIDE DA NOI SEGUITE,
LA PRESENZA DI TAMPONE POSITIVO NON MODIFICA IN MODO SIGNIFICATIVO
LA % DI PREMATURITA’,
NE’ IN PRESENZA DI RISCHIO ANAMNESTICO PREGRESSO,
NE’ IN PAZIENTI CON ANAMNESI ATTUALE
FATTORE DI RISCHIO ANAMNESTICO
PREGRESSO
TAMPONI POSITIVI
27/ 114
8 PPT PURI ( 29,6%)
2 ABORTI TARDIVI ( 7,4%)
TAMPONI NEGATIVI
87/ 114
20 PPT PURI ( 23%)
3 ABORTI TARDIVI ( 3,4%)
NS
FATTORE DI RISCHIO ANAMNESTICO
ATTUALE
TAMPONI POSITIVI
53/ 278
7 PPT PURI ( 13,2%)
0 ABORTI TARDIVI
TAMPONI NEGATIVI
225/ 278
28 PPT PURI ( 12,4%)
0 ABORTI TARDIVI
NS
LUANA DANTI 2011
QUALI GERMI ?
E.
COLI
STREPTO B
GARDNE
RELLA
KLEBS
IELLA
CLAMID
IA
STREPTO
D
TOT
TAMPONE + 20 49 21 5 4 2 101/ 516
19,6%
PPT
SPONTANEI
(24/101: 23.7%)
3
15%
13
26,5%
3
14%
3
60%
2
50%
0
-
24 / 87
27,6%
ABORTI
TARDIVI
2 *
10%
0
-
1
4,8%
0
-
0
-
0
-
3 / 7
42,9%
Si tratta di 2 MEU a 18,6w e a 20,6w
CLAMIDIA e KLEBSIELLA
sono i germi più pericolosi per
PPT
ESCHERICHIA COLI e
GARDNERELLA sono i
germi con > rischio di
ABORTI TARDIVI
RUOLO DEL FATTORE CERVICALE
UN COLLO RESIDUO ≤ 20 mm
AUMENTA IL RISCHIO DI PREMATURITA’
NEL NOSTRO CAMPIONE, COSI’ COME IN LETTERATURA.
IL RUOLO DEL FATTORE CERVICALE NELL’ INCREMENTARE
IL RISCHIO DI PARTO PRETERMINE: ≤ 20 vs > 20 mm
COLLO ≤ 20 mm
135/ 516
37 PPT PURI ( 27,4%)
2 ABORTI TARDIVI ( 1,4%)
COLLO > 20 mm
381/ 516
50 PPT PURI ( 13,1%)
5 ABORTI TARDIVI ( 1,4%)
SI TRATTA PERO’ frequentemente
DI PPT TARDIVI (73%)
PPT TOTALI 37 27,4%
PPT ≤ 34 w 10 27%
PPT >34 w 27 73%
LUANA DANTI 2011
NOSTRO AMBULATORIO :
ATTIVO DA OLTRE 10 AA
esiti paz ambulatorio aa 2004-2009
(6 aa di attività)
vs
popolazione generale
afferente nella nostra clinica
aa 2007-2009 LUANA DANTI 2011
ABORTI
TARDIVI
24-27.6w 28-31.6w 32-33.6w 34-36.6 w TOT PPT
37/3988
0.92%
Mortalità
perinatale (n.4)
30,7%
13/236
5,5%
22
9.3%
34 14,4%
167
70,7%
236
10/784
1,3%
2/122
1,6%
8 6,5%
14 11,4%
98 80,3%
122
Amb prev ppt: aa 04-05- 06-07-08: 784 paz
Ppt spontanei: 122 (15,5%),
98/122 (80,3%) fra 34 e 36.6w
Aborti tardivi:10 (1,3%)
popolaz generale 2007: 3988 pz
ppt spontaneigrav singola: 236 (6%)
Aborti tardivi : 37 (0,92%)
Mortalità perinatale (n.1)
50% *
PPT SPONTANEI
CONFRONTO POPOLAZ.GENERALE 2007 vs POP.AMBULATORIO 04-05-06-07-08
riduzione
del 30%
riduzione
> 3 volte
riduzione
del 20% > 80%
Ppt ≥ 34w
ABORTI
TARDIVI
24-27.6w 28-31.6w 32-33.6w 34-36.6 w TOT
PPT
37/3988
0.92%
Mortalità
perinatale (n.4)
30,7%
13/236
5,5%
22 9.3%
34 14,4%
167
70,7%
236
popolaz generale 2007: 3988 pz
ppt spontaneigrav singola: 236 (6%)
Aborti tardivi : 37 (0,92%)
PPT SPONTANEI
CONFRONTO POPOLAZ.GENERALE 2007 vs POP.AMBULATORIO 2008
Popolaz ambulatorio 2008: 173 pz
Ppt spontanei: 32 (18,5%)
Aborti tardivi:1 (0,6%)
1/173
0,6%
1 3,1%
6 18,8%
25 78,1%
32
riduzione
del 30%
no parti
< 28w !!! riduzione
del 60% !!!
quasi 80%
Ppt ≥ 34w !!!
NO MORTALITA’
MORBILITA’ MODESTA
