Receptory jądroweReceptory jądrowe

budowa budowa i działaniei działanie

Prof. Laura Prof. Laura KufmanKufmanUniwerytet Uniwerytet JagiellońskiJagielloński

19171917

Ambystoma mexicanumAmbystoma mexicanum

??????

Willson TM and Moore JT

19021902 –– po raz pierwszy użyto sława „hormon” po raz pierwszy użyto sława „hormon” –– zaczęła się rozwijać zaczęła się rozwijać endokrynologia i koncepcja działania „substancji przekaźnikowychendokrynologia i koncepcja działania „substancji przekaźnikowych””19111911 –– ekstrakt ekstrakt ssaczej ssaczej tarczycy tarczycy wyindukowałwyindukował metamorfozę kijankimetamorfozę kijanki1919 1919 –– oczyszczenie z ekstraktów tkankowych oczyszczenie z ekstraktów tkankowych tyroksyny tyroksyny i kortyzonui kortyzonu19351935--19451945 –– synteza hormonów synteza hormonów steroidowych steroidowych i ich pochodnychi ich pochodnych19611961 –– wykazanie że estrogen wiążą się z białkiem receptorowym w wykazanie że estrogen wiążą się z białkiem receptorowym w cytoplaźmie cytoplaźmie a następnie kompleks taki jest transportowany do jądraa następnie kompleks taki jest transportowany do jądra19761976--19791979 –– sklonowanie sklonowanie genu receptora estrogenugenu receptora estrogenu19811981 –– wykazanie że receptory hormonów wykazanie że receptory hormonów steroidowych steroidowych wiążą się do wiążą się do promotorów genów promotorów genów targetowychtargetowych

1988 1988 –– opracowanie metody wykrywania receptorów dla których opracowanie metody wykrywania receptorów dla których ligandy ligandy nie są znane (receptory sieroce)nie są znane (receptory sieroce)19901990 –– opisanie opisanie heterodimeryzacji heterodimeryzacji z RXRz RXR19961996 –– odkrycie współdziałania receptorów jądrowych z odkrycie współdziałania receptorów jądrowych z koaktywatorami koaktywatorami i i korepresoramikorepresorami19981998 –– odkrycie roli odkrycie roli fosforylacji fosforylacji w regulacji działania receptorów w regulacji działania receptorów jądrowych jądrowych 20002000 –– odkrycie, ze wszystkie receptory występują w licznych odkrycie, ze wszystkie receptory występują w licznych podtypach ipodtypach i izoformachizoformach......20022002 –– odkrycie, że o ekspresji genów decyduje wzajemna regulacja odkrycie, że o ekspresji genów decyduje wzajemna regulacja szlakówszlaków transdukcjitransdukcji sygnałów z receptorów powierzchniowych i sygnałów z receptorów powierzchniowych i receptorów jądrowychreceptorów jądrowych

-- -- NR występują u wszystkich badanych NR występują u wszystkich badanych MetazoaMetazoa, ale nie , ale nie stwierdzono ich u innych organizmówstwierdzono ich u innych organizmów

-- większość receptorów jest bardzo stara: białka większość receptorów jest bardzo stara: białka ssacze ssacze mają swoje odpowiedniki u owadówmają swoje odpowiedniki u owadów

-- NR stanowiNR stanowiąą jednjednąą nadrodzinnadrodzinęę wywodzwywodząąccąą sisięę prawdopodobnie od jednego przodkaprawdopodobnie od jednego przodka-- pierwotny NR działał prawdopodobnie jako konstytutywny, pierwotny NR działał prawdopodobnie jako konstytutywny, homodimeryczny homodimeryczny czynnik czynnik transkrypcyjnytranskrypcyjny

-- u C.u C. eleganselegans znaleziono ich ponad 200, ale u znaleziono ich ponad 200, ale u D. D. melanogastermelanogaster tylko 21tylko 21 ((mediują mediują np. np. działanie działanie ekdysomuekdysomu))

-- u czu człłowieka znanych jest 48owieka znanych jest 48 NRNR

-- na poziomie biana poziomie białłka funkcjonalnych receptorka funkcjonalnych receptoróów w momożże bye byćć znacznie wiznacznie więęcej (cej (alternatywnyalternatywny splicingsplicing, , rróóżżne ne promotorypromotory, modyfikacja, modyfikacja posttranslacyjneposttranslacyjne))

Ewolucja receptorów jądrowychEwolucja receptorów jądrowych

Receptory jądrowe (NR) Receptory jądrowe (NR) --czynniki czynniki transkrypcyjnetranskrypcyjne aktywowane przezaktywowane przez ligandyligandy

NR regulujNR regulująą transkrypcje witranskrypcje wiążąążąc sic sięę do sekwencji sygnado sekwencji sygnałłowych owych HRE (hormon HRE (hormon response response element) element) w w genach genach targetowychtargetowych. Zwykle sekwencje te s. Zwykle sekwencje te sąą zlokalizowana w obrzlokalizowana w obręębie promotora, bie promotora, ale czasem znajdujale czasem znajdująą sisięę kilkanakilkanaśściecie kB upkB up-- lublub downdown--streamstream od miejsca startu transkrypcjiod miejsca startu transkrypcji

TATA box

TATA box

TATA box

TATA box

HREHRE

Receptory jądrowe Receptory jądrowe -- czynniki czynniki transkrypcyjnetranskrypcyjne aktywowane przezaktywowane przez ligandyligandy

HRE skHRE skłłada siada sięę z sekwencji 6 nukleotydz sekwencji 6 nukleotydóów: w:

AGAGAAAACACA (rozpoznawana przez receptory hormon(rozpoznawana przez receptory hormonóóww steroidowychsteroidowych))

lublub

AGAGGGTCATCA (rozpoznawana przez pozosta(rozpoznawana przez pozostałłe receptory)e receptory)

AGAGTTTCATCA (rozpoznawana przez pozosta(rozpoznawana przez pozostałłe receptory)e receptory)

Receptory jądrowe Receptory jądrowe -- czynniki czynniki transkrypcyjnetranskrypcyjne aktywowane przezaktywowane przez ligandyligandy

niektniektóóre NR dziare NR działłajająą jako monomery, jako monomery, łąłączcząąc sic sięę dodo heksamerycznegoheksamerycznego motywumotywu..

zdecydowana wizdecydowana więększokszośćść receptorreceptoróów dziaw działła jakoa jako dimerydimery, , łąłączcząąc sic sięę do sekwencji do sekwencji zbudowanej z dwzbudowanej z dwóóch ch heksamerheksameróóww

dimery dimery mogą być albo mogą być albo homodimeramihomodimerami, albo , albo heterodimeramiheterodimerami, przy czym partnerem , przy czym partnerem heterodimeryzacji heterodimeryzacji jest receptor jądrowy RXR

np. SFnp. SF--1, LHR1, LHR

jest receptor jądrowy RXR

RXRRXRERERGR

RARRARTRTRVDRVDRPPAR

GR

PPAR

homodimershomodimers heterodimersheterodimers

RXRRXRjest partnerem dojest partnerem do heterodimeryzacjiheterodimeryzacji dla wielu innych NRdla wielu innych NR

wiwiążąże sie sięę do DR1 jakodo DR1 jako homodimerhomodimer i aktywuje transkrypcje geni aktywuje transkrypcje genóów w odpowiedzi na kwas w w odpowiedzi na kwas 99--ciscis--retinowyretinowy lub wysokie dawki lub wysokie dawki atRA atRA

jest aktywowany przez niecyklicznejest aktywowany przez niecykliczne terpenoidyterpenoidy: kwas: kwas metoprenowymetoprenowy (zanieczyszczenie) i (zanieczyszczenie) i kwaskwas fytanowyfytanowy (sk(skłładnik chlorofilu obecny w diecie), ale z niskim powinowactwem.adnik chlorofilu obecny w diecie), ale z niskim powinowactwem.

u u ssakssakóów znane sw znane sąą 3 bia3 białłka: RXRka: RXRαα, RXR, RXRββ i RXRi RXRγγ

wystwystęępuje we wszystkich kompuje we wszystkich komóórkachrkach

opisanie naturalnegoopisanie naturalnego ligandaliganda dla RXRdla RXRαα bybyłło pierwszymo pierwszym przyklademprzykladem tzw. odwrotnej tzw. odwrotnej endokrynologii (najpierw sekwencja receptora, potem znaczenie fiendokrynologii (najpierw sekwencja receptora, potem znaczenie fizjologicznezjologiczne ligandaliganda i i identyfikacja nowego hormonu); identyfikacja nowego hormonu);

ligandyligandy RXR sRXR sąą testowane jako potencjalne leki w rtestowane jako potencjalne leki w róóżżnego typu nowotworachnego typu nowotworach

Receptory jądrowe Receptory jądrowe -- czynniki czynniki transkrypcyjnetranskrypcyjne aktywowane przezaktywowane przez ligandyligandy

sekwencje HREsekwencje HRE rozpoznawane przez rozpoznawane przez dimery dimery mogmogąą bybyćć

palindromamipalindromami (s(sąą to jedyne sekwencje dla receptorto jedyne sekwencje dla receptoróów hormonw hormonóóww steroidowychsteroidowych), ),

odwrodwróóconymi conymi palindromamipalindromami

bezpobezpośśrednimi powtrednimi powtóórzeniami

AGGTCA...TGACCTAGGTCA...TGACCTTCCAGT...ACTGGATCCAGT...ACTGGA

ACTGGA...TCCAGTACTGGA...TCCAGTTGACCT...AGGTCATGACCT...AGGTCA

rzeniami

AGGTCA...AGGTCAAGGTCA...AGGTCATCCAGT...TCCAGTTCCAGT...TCCAGT

Binding of receptors Binding of receptors to to hormone response elements hormone response elements (HRE)(HRE)

Receptors can bind Receptors can bind as as monomersmonomers, , homodimers or homodimers or RXR RXR heterodimersheterodimers..

Steroid Steroid receptors bind receptors bind as as homodimers homodimers to to palindromic elements spaced palindromic elements spaced by by three three nucleotidesnucleotides..

Monomeric binding requires the halfMonomeric binding requires the half--core motif precede core motif precede by a 5’by a 5’--flanking flanking A/T A/T reach sequencereach sequence..

Heterodimers can recognmize diverse Heterodimers can recognmize diverse HREs in which halfHREs in which half--core motifs can core motifs can be be arranged arranged as as polindromespolindromes, , direct repeats direct repeats or inverted polindromesor inverted polindromes

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

Permissive and non-permissive heterodimers

Permissive heterodimersPermissive heterodimers,, suchsuch as PPAR/RXR,as PPAR/RXR, cancan bebe activatedactivated byby ligands of ligands of eithereither RXRRXR or itsor its partner receptorpartner receptor and are synergistically activated in the and are synergistically activated in the presence of both ligandspresence of both ligands..

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

Permissive and non-permissive heterodimers

In In nonnon--permissive heterodimerspermissive heterodimers,, suchsuch as RXR/RAR, as RXR/RAR, heterodimerization precludes heterodimerization precludes binding of thebinding of the RXRRXR ligandligand. .

Binding of ligandBinding of ligand toto thethe RARRAR moiety causesmoiety causes receptorreceptor activation and allows binding activation and allows binding of theof the RXRRXR ligand resulting in synergismligand resulting in synergism. .

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

Klasyfikacja receptorów jądrowychKlasyfikacja receptorów jądrowych-- na podstawie strukturyna podstawie struktury pierwszorzędowej można je zaklasyfikować do pierwszorzędowej można je zaklasyfikować do 7 rodzin7 rodzin-- w obrębie jednej rodziny mogą być receptory dla bardzo odmiennycw obrębie jednej rodziny mogą być receptory dla bardzo odmiennychh ligandówligandów a ten sama ten samligandligand może być wiązany przez receptory z różnych rodzin.może być wiązany przez receptory z różnych rodzin.

Na podstawie ich zdolności do wiązania Na podstawie ich zdolności do wiązania ligandów ligandów i i dimeryzacji dimeryzacji można je zakwalifikować do 4 typów:można je zakwalifikować do 4 typów:

TypTyp II ((homodimerycznehomodimeryczne receptory hormonów receptory hormonów steroidowychsteroidowych) ) -- PR, ER,PR, ER, AR, GR, MR.AR, GR, MR.

TypTyp IIII (receptory sieroce, działające jako (receptory sieroce, działające jako homodimeryhomodimery) ) -- RXRRXR

TTyp yp IIIIII (receptory działające jako (receptory działające jako heterodimeryheterodimery z RXR) z RXR) –– TRTR, , RAR, VDR, PPAR.RAR, VDR, PPAR.

Typ Typ IVIV (receptory sieroce działające jako monomery) (receptory sieroce działające jako monomery) –– SF, LHR SF, LHR

N-terminal DBD LBD

Modular structure of nuclear receptorsModular structure of nuclear receptors

A A typical nuclear typical nuclear receptor receptor is composed of is composed of several domains The variable The variable NH2NH2--terminal region (terminal region (region region

A/BA/B) ) contains the ligandcontains the ligand--independent independent AFAF--11transactivation domaintransactivation domain..

The conserved The conserved DNADNA--binding domain binding domain ((DBD, region CDBD, region C) ) is responsible is responsible for for the the recognition of specific recognition of specific DNA DNA sequencessequencesA A variable variable linker region D linker region D connects connects DBD DBD to to thethe E/F regionE/F region

The conserved The conserved E/FE/F region region contains ligand contains ligand binding domain binding domain ((LBDLBD), ), dimerization dimerization structure and ligandstructure and ligand--dependend dependend AF2 AF2 transactivation domain

several domains

transactivation domain

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

RRegionegion A/BA/B

Jest nJest najbardziej zmiennajbardziej zmiennyy podpod wzglwzglęędem wielkodem wielkośścici i i sekwencjisekwencji, , czczęęsto zawierajsto zawierająąccyy AFAF--11

ZmiennoZmiennośćść formform splicingowych poszczegsplicingowych poszczegóólnych receptorlnych receptoróów zwykle dotyczy tej domenyw zwykle dotyczy tej domeny

PPrawdopodobnie decydujerawdopodobnie decyduje oo komkomóórkoworkowo--specyficznym dziaspecyficznym działłaniu receptoraaniu receptora

JJest est fosforylowanfosforylowanyy przez rprzez róóżżne kinazy zaangane kinazy zaangażżowane wowane w transdukcjtransdukcjęę sygnasygnałłu (MAPK, u (MAPK, kinazy zalekinazy zależżne od cyklin) co w znacznym stopniu moduluje aktywnone od cyklin) co w znacznym stopniu moduluje aktywnośćść receptorareceptora

RRegionegion DBDDBD

Domena nDomena najbardziej konserwatywnaajbardziej konserwatywna, , decydujdecydująącaca oo rozpoznawaniu konsensusowych rozpoznawaniu konsensusowych sekwencjisekwencji DNADNA

ma 2ma 2 palce cynkowe rozdzielone odcinkiempalce cynkowe rozdzielone odcinkiem 6060--7070 aminokwasaminokwasóóww –– ww kakażżdym palcudym palcu 44cysteiny koordynujcysteiny koordynująą jeden jon cynkowyjeden jon cynkowy

sekwencja aminokwassekwencja aminokwasóóww uu podstawy pierwszego palcapodstawy pierwszego palca (P box)(P box) rozpoznaje motyw narozpoznaje motyw naDNA, aDNA, a sekwencjasekwencja uu podstawy drugiego palcapodstawy drugiego palca (D box) jest(D box) jest zaangazaangażżowanaowana ww dimeryzacjdimeryzacjęę

DBD DBD of nuclear of nuclear receptorreceptor DBDDBD consists of two zinc fingersconsists of two zinc fingers. In . In the zinc the zinc fingersfingers, , four conserved cysteines coordinate four conserved cysteines coordinate a a zinc ionzinc ion..

First finger contains First finger contains P P boxbox residuesresidues, , involved involved in the discrimination of the response in the discrimination of the response elementelement

Second finger contains Second finger contains D D boxbox, , which which form a form a dimerization interfacedimerization interface

CTE CTE (COOH(COOH--terminal terminal extensionextension) ) is criticalis critical for for monomeric monomeric DNA DNA bindingbinding

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

FingersFingers formform thethe DBDDBDthat recognizesthat recognizes a a hemihemi--sitesiteof the responseof the response elementelement

RRegion zawiasowyegion zawiasowy

NNiezbyt konserwatywnyiezbyt konserwatywny,, łąłączyczy DBD i LBD,DBD i LBD, pozwalajpozwalająąc na rotacjc na rotacjęę DBDDBD

CCzzęęsto zawiera sygnasto zawiera sygnałły lokalizacji jy lokalizacji jąądrowejdrowej

MMutacje w tym regionie czutacje w tym regionie częęsto uniemosto uniemożżliwiajliwiająą interakcjinterakcjęę zz korepresoramikorepresorami

RRegionegion LBDLBDDDomena wiomena wiążąążąca ligandca ligand ii mediujmediująącaca homohomo-- lublub heterohetero--dimeryzacjdimeryzacjęę orazoraz interakcjinterakcjęę zz

biabiałłkami szoku cieplnegokami szoku cieplnego

DDomenaomena AFAF--22 nana 12stej 12stej αα--helisiehelisie LBD jest LBD jest odpowiedzialna za transaktywacjodpowiedzialna za transaktywacjęę zalezależżnnąą od od liganduligandu. . MutacjeMutacje ww obrobręębie bie AF2 proAF2 prowadziwadzićć mogmogąą do do np. do np. do syndromu niewrasyndromu niewrażżliwoliwośści na ci na androgeny lub niewraandrogeny lub niewrażżliwoliwośści na hormony tyroidoweci na hormony tyroidowe..

Domena ta obejmuje takDomena ta obejmuje takżże inne sekwencjee inne sekwencje niezbędne do niezbędne do transaktywacjitransaktywacji, , rozproszonerozproszone wwspoczynkowym receptorzespoczynkowym receptorze, ale, ale zblizbliżżoneone dodo siebie po zwisiebie po zwiąązaniu liganduzaniu ligandu. .

Unligated Ligated

LBD LBD of nuclear of nuclear receptorreceptor

Cylinders represents Cylinders represents aa--helices that are helices that are numbered numbered from from 11--12.12.

Note different position of the Note different position of the COOHCOOH--terminal terminal helix helix 12 12 that contains the core that contains the core AFAF--2 2 domaindomain

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

Domain structure of nuclear receptorsDomain structure of nuclear receptors

A. A. LazarLazar

HIFHIF--11

, NR

, NR

, NR

NR

, NR

, NR

Mechanism of action of nuclear receptorsMechanism of action of nuclear receptors

Ligand canLigand can bebe generated in three different generated in three different waysways: :

11)) an active ligand or hormone is synthesized inan active ligand or hormone is synthesized in aaclassical endocrineclassical endocrine organorgan and enters the celland enters the cell, ,

22) ) the ligand maythe ligand may bebe generated fromgenerated from aa precursor or precursor or prohormone within the target cellprohormone within the target cell,, and and

33)) the ligand maythe ligand may be abe a metabolite synthesized metabolite synthesized within the target cellwithin the target cell..

The unligandedThe unliganded receptorreceptor may havemay have aa nuclear nuclear locationlocation.. HoweverHowever,, somesome steroidsteroid receptors are receptors are cytoplasmic in the absence of ligand duecytoplasmic in the absence of ligand due toto their their association withassociation with aa large multiprotein complex of large multiprotein complex of chaperoneschaperones,, includingincluding Hsp90Hsp90 andand Hsp56.Hsp56. Ligand Ligand binding induces dissociation of the complex and binding induces dissociation of the complex and nuclear translocationnuclear translocation.. Once in the nucleusOnce in the nucleus,, the the receptors regulate transcriptionreceptors regulate transcription byby bindingbinding,,generallygenerally asas dimersdimers, to, to hormone response hormone response elementselements ((HREsHREs)) normally located innormally located in regulatoryregulatoryregions of target genesregions of target genes.

Nuclear receptors are Nuclear receptors are activated after ligand activated after ligand bindingbinding. .

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

.

Mechanism of action of nuclear receptorsMechanism of action of nuclear receptors

Nuclear receptors canNuclear receptors can bebe also also activated independently of ligand activated independently of ligand bindingbinding. .

Some receptors maySome receptors may bebeconstitutively activeconstitutively active. .

Activity of others is modulatedActivity of others is modulated bybyother meansother means, for , for instance instance phosphoryphosphory--lation mediatedlation mediated bybyhormones and growth factors that hormones and growth factors that stimulate diverse signal stimulate diverse signal transduction pathwaystransduction pathways..

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

co-activator

co-activator

co-activator

Localization of nuclear Localization of nuclear receptor receptor binding sites binding sites in the promoter of vitellogenin in Xenopus laevisin the promoter of vitellogenin in Xenopus laevis

Limited access of Limited access of transcription factors transcription factors to DNA to DNA

in the nucleosomein the nucleosome

transcription factor

””crosscross--sectionsection” ” of of one one side of nucleosomeside of nucleosome

NukleosomNukleosom

Acetylacja histonówAcetylacja histonów

Coactivators and corepresors and histone acetylationCoactivators and corepresors and histone acetylation

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

Drosophila polytene chromosome immunostained with antiDrosophila polytene chromosome immunostained with anti--HDAC1 HDAC1 antibodyantibody ((greengreen), ), withwith DAPI asDAPI as the blue counterstainthe blue counterstain

p160 p160 and and CBP/p300 CBP/p300 coactivatorscoactivators

bHLH bHLH –– basic helix loop helixbasic helix loop helix

PASPAS –– PerPer--ArntArnt--Sim homologySim homologyregionregion

RIDRID –– receptor receptor interacting domaininteracting domain

AD1, AD2AD1, AD2 –– activation domainactivation domain

HATHAT –– histone acetyltransferasehistone acetyltransferase

CBPCBP –– region region of interaction with of interaction with CBP/p300CBP/p300

CARM1 CARM1 –– arginine methylarginine methyl--transferasetransferase

HAT

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

Nuclear Nuclear receptor receptor coactivators coactivators –– p300/CBPp300/CBP

b

pSMRT and NCoR corepresorspSMRT and NCoR corepresors

RD1, RD2, RD3 RD1, RD2, RD3 –– repressor repressor domainsdomains

RIDRID –– receptorreceptor--interactinginteracting domaindomain

mSim3A mSim3A –– protein protein that recruits that recruits class class I HDAC1 I HDAC1 and and HDACHDAC--22

HDACHDAC –– histone deacetylasehistone deacetylase

CBPCBP –– region region of interaction with of interaction with CBP/p300CBP/p300

CARM1 CARM1 –– arginine methylarginine methyl--transferasetransferase

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

Repression and activation of transcriptional regulation Repression and activation of transcriptional regulation by by nuclear hormone receptorsnuclear hormone receptors

Rel

ativ

e le

vel o

f gen

e tr

ansc

ript

ion

DziekujęDziekuję i zapraszam za tydzień.i zapraszam za tydzień.

Co warto zapamiętać:Co warto zapamiętać:

-- budowa receptorów jądrowychbudowa receptorów jądrowych

-- sposoby działania receptorów jądrowychsposoby działania receptorów jądrowych

-- podstawowe podstawowe koaktywatory koaktywatory i i korepresorykorepresory

-- jaka jest funkcja receptor RXRjaka jest funkcja receptor RXR

Slajdy będą dostępne w bibliotece i na stronie FanSlajdy będą dostępne w bibliotece i na stronie Fan--clubu hemoksygenazyclubu hemoksygenazy::

wwwwww.mol..mol.ujuj..eduedu..plpl/~/~jdulak jdulak

SignalSignal transductiontransduction by by hormonshormons via via nuclearnuclear receptrecept

A. A. LazarLazar

Transcriptional regulation in chromatinTranscriptional regulation in chromatinTR TR recruits recruits a a coactivator complex coactivator complex p300/CBP/PCAF (p300/CBP/PCAF (that reteins chromatin in an open configurationthat reteins chromatin in an open configuration) )

and transcriptional machinery associated with the promoterand transcriptional machinery associated with the promoter. . This complex counteract the continued This complex counteract the continued activity of the histone deacetylase activity of the histone deacetylase (HD1).(HD1).

Aranda Aranda A. & A. & Pascual Pascual A. A. Physiol Rev Physiol Rev 2001.2001.

Coactivators and corepressors in Coactivators and corepressors in transcriptional regulationtranscriptional regulation byby nuclear receptorsnuclear receptors

CBPCBP -- calciumcalcium--binding binding protein; protein; DRIPDRIP -- D receptorD receptor––interactinginteracting protein; protein; HREHRE -- hormone responsehormone response element; element; HATHAT --histone acetyltransferasehistone acetyltransferase; ; HDACHDAC -- histone deacylasehistone deacylase; N; N--CoRCoR,, nuclearnuclear receptorreceptor corepressorcorepressor;; NRNR -- nuclearnuclear receptor; receptor; PCAFPCAF -- p300/CBPp300/CBP––associated factorassociated factor; ; SMRTSMRT -- silencingsilencing mediatormediator of retinoid and thyroid receptorsof retinoid and thyroid receptors; ; TRAPTRAP -- thyroid thyroid hormonehormone receptorreceptor––associated associated protein.protein.

A. A. LazarLazar