PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

HeparinHeparinHeparinoidyHeparinoidyHirudoidy a další Hirudoidy a další přímá antikoagulancia -přímá antikoagulancia - specifické inhibitory trombinuspecifické inhibitory trombinu

PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

Zabraňují koagulaci blokádou přirozeného srážecího mechanismu, → zablokování funkcefunkce plazmatických koagulačních faktorů

srv. nepřímá antikoagulancia - inhibitory syntézysyntézy koagulačních faktorů (warfarin, dikumarolové deriváty - p.o. aplikace)

PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA zabrání vytvoření fibrinové sítě jako základu trombu zabrání dalšímu růstu trombu, ale již vytvořený trombus

neovlivní (nutno použít trombolytika - antifibrinolytika) rychlý mechanismus - do několika minut, proto vhodná pro

zahájení energické antikoagulační léčby nutná injekční aplikace

PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

HEPARINHEPARIN Nejtypičtější představitel přímých antikoagulancií Účinný in vivo i in vitro V terapii dosud nezastupitelný - žádná syntetická ani polosyntetická

látka se mu dosud plně nevyrovná Získáván ze zvířecích zdrojů (střevní sliznice vepřů, hovězí plíce)

nutnost standardizace, dávkování v UI; možné alergické reakcealergické reakce CHEMIE: anionický glykosaminoglykan silně kyselé povahy -

polyaniont obsahující sekvence sulfátovaných disacharidů složených z D-glukosamin-L-iduronové a D-glukosamin-D-glukuronové kyseliny vysoce ionizován, velmi těžce přestupuje přes membrány

Komerční heparin: (UH, UFH = Unfractionated Heparin) nefrakcionovaná směs frakcí o Mr 3 - 30 kDa

HEPARIN - HEPARIN - MECHANISMUS ÚČINKUMECHANISMUS ÚČINKU

Působí NESELEKTIVNĚ - nespecificky na řadu koagulačních faktorů - blokuje několik členů koagulačního systému:

od f. XIIa - XIa - IXa až k f. Xa Faktor Xa je inhibován: 1. LMWH 3.5 - 5.5 kDa

2. nízknízkýmiými dávk dávkamiami UHUH - tzv. miniheparinizaceminiheparinizace (cca 5 -10 kIU. sc.).

Inhibice f. Xa zodpovídá za antitrombotický účinekantitrombotický účinek blokující vliv na TROMBIN, f. IIa má hlavní podíl

na antikoagulačním účinkuantikoagulačním účinku Inhibice trombinu je vyvolána velkými dávkami velkými dávkami

a a vysokomolekulárními frakcemi vysokomolekulárními frakcemi heparinuheparinu..

ÚČINEK HEPARINU (HEP) NA KOAGULAČNÍ ÚČINEK HEPARINU (HEP) NA KOAGULAČNÍ SYSTÉMSYSTÉM

XII XIIa

XI XIa HEP HEP

IX IXa X

VIII, Ca2+, PF3

+ TF, VII – VIIa Xa HEPHEP (LMW do 18

polysacharidových zbytků )

protrombin trombin HEPHEP

II IIa (HMW nad 18 polysacharidových zbytků)

XIII --XIIIa, Ca2+

fibrinogen fibrin (stabilní)

I Ia

POSTATPOSTATAA MOLEKULÁRNÍHO ÚČINKU MOLEKULÁRNÍHO ÚČINKU HEPHEPARINU VARINU V KOAGULACI: KOAGULACI:

Jednotným klíčem k účinku heparinu a jeho vazným místem je

ANTITROMBIN III - ATIIANTITROMBIN III - ATIIIICCharakteristikharakteristikaa a vlastnosti a vlastnosti ATIII ATIII:: CCHEMHEM.:.: Kationický alfa-globulinKationický alfa-globulin - jednořetězový glykosylovaný polypeptid Je syntetizován v játrech V krvi je přítomen jako fyziologický inaktivátorfyziologický inaktivátor většiny srážecích faktorů RegRegululační fační funkcunkce:e: ochrana před neadekvátní aktivaci srážecích faktorů

permanentním udržováním jejich mírné inhibice Vyrábí se i jako komerční preparátkomerční preparát (pod stejným názvem), suché injekce (lyofil.) IIndikacendikace: : 1. substituce AT III při vyčerpání jeho zásob (např. koagulopatie) 2. terapie trombembolických komplikací zvl. u hemodialýzy 3. srdeční chirurgie v minotělním oběhu, apod.

AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORŮ A VÝZNAM AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORŮ A VÝZNAM INTERAKCE AT III S HEPARINEM:INTERAKCE AT III S HEPARINEM:

Srážecí faktory jsou dvousložkové komplexydvousložkové komplexy:

První složka = tj. vlastní aktivní centrumvlastní aktivní centrum - je pproteáza enzymatického roteáza enzymatického charakterucharakteru - za normálního stavu překryta 2. složkou komplexu.

Aktivace faktoru spočívá v odštěpení této 2. složky komplexuodštěpení této 2. složky komplexu, a to proteolytickým působením předcházejícího faktoru v kaskádě.

Za fyziologických podmínek se udržuje v krvi rovnováharovnováha mezi mezi koncentracemi inaktivních a volných faktorů.koncentracemi inaktivních a volných faktorů.

Je-li v plasmě přítomno příliš mnoho volných - aktivovaných faktorů, spspoouštíuští se se regulačnregulační funkce AT IIIí funkce AT III: díky vysoké : díky vysoké afinitafinitě kě k

enzymatenzymatickémuickému centru centru proteázy proteázy vyvazuje tyto volné faktory.vyvazuje tyto volné faktory.

AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORŮ A VÝZNAM AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORŮ A VÝZNAM INTERAKCE AT III S HEPARINEM →INTERAKCE AT III S HEPARINEM →

HHEPARINEPARIN působí jako působí jako reverzibilní katalyzátor tvorby komplexureverzibilní katalyzátor tvorby komplexu AT III AT III ss příslušný příslušnýmm srážecí srážecímm faktor faktorem:em:

heparin má k AT III vysokou afinitu

aktivní část jeho molekuly (tj. sekvence o délce 18 cukerných jedn.) se naváže na AT III pevnou iontovou vazbou:

Proč iontová vazba? - heparin je silně kyselá látka - AT III je silně kationický (globulin).

Navázání heparinu konformační změna v molekule AT III, tím dojde

k dalšímu zpřístupnění reaktivního místa na AT III pro srážecí faktor

VýsledekVýsledek: : mnohonásobné zvýšení afinity AT III k enzymatickémumnohonásobné zvýšení afinity AT III k enzymatickému centru srážecího faktorucentru srážecího faktoru a a asi asi 1000-nás1000-násobnéobné inhibiční aktivity inhibiční aktivity

AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORŮ A VÝZNAM AKTIVACE SRÁŽECÍCH FAKTORŮ A VÝZNAM INTERAKCE AT III S HEPARINEM →INTERAKCE AT III S HEPARINEM →

blokáda se současně odehrává na několika místech srážecína několika místech srážecího ho dějeděje, proto je zásah zásah mohutnýmohutný a a téměř téměř okamžitýokamžitý..

Jakmile se vytvoří ireverzibilní komplex AT III - enzym, molekula heparinu se z vazby na AT III uvolní, neboť

vazba heparin + AT III jevazba heparin + AT III je reversibilní! reversibilní!

při tomto ději se molekula heparinu nespotřebovává a je schopna plnit svou funkci vazbou s další molekulou AT III

Jde tedy o vratný děj ekvimolárního charakteru (1 : 1).Jde tedy o vratný děj ekvimolárního charakteru (1 : 1).Pozn.:Pozn.: - Afinitu k AT III mají pouze vysokomolekulární frakce heparinu (nad 18 j.) tvořící asi 30 % komerčního UH, nižší frakce inhibují jen f. Xa

- Obsah frakcí v různých preparátech se liší rozdíly v antikoagulační aktivitě, nutná standardizace

DALŠÍ ÚČINKYDALŠÍ ÚČINKY HEPARINUHEPARINU

1.1. Úloha v protizánětlivém procesu:Úloha v protizánětlivém procesu: moduluje aktivitu mnoha imunokompetentních bb.,

zvláště T-lymfocytů a neutrofilů tlumí respirační vzplanutí v těchto buňkách snižuje migraci PMNL do místa zánětu zesiluje účinek SOD, tím napomáhá likvidaci SO- radikálů inhibuje adherenci leukocytů k endotelu

2. Inhibice bronchiální hyperreaktivity inhibuje eosinofilní infiltraci do plicní tkáně preventivně zabraňuje bronchokonstrikční reakci

vyvolané alergenem či chemoatraktanty (PAF)

3. Urychlení degradace histaminu aktivací diaminooxidázy

DALŠÍ ÚČINKYDALŠÍ ÚČINKY HEPARINUHEPARINU

4. Aktivace lipoproteinové lipázyAktivace lipoproteinové lipázy, „vyčeření“ plazmy, „vyčeření“ plazmy

5. 5. Inhibice syntézy aldosteronuInhibice syntézy aldosteronu

~~~~~~~~

Aplikační způsob heparinuAplikační způsob heparinu::• Antikoagulační terapie UH - zásadně v i.v. infuziv i.v. infuzi (t ½ = cca 1 h)• Miniheparinizace a nízkomolekulární hepariny subkutánněsubkutánně• Nikdy i.mNikdy i.m.. - rozsáhlé hematomy v místě aplikace !!

Farmakokinetická poznámkaFarmakokinetická poznámka:

Heparin po i.v. aplikaci neopouští cévní řečiště ani neprostupuje membránami neprostupuje přes placentu ani do mateřského mléka Jediné antikoagulans použitelné v graviditě a laktaci

NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINYNÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY

NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY - LMWH (NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY - LMWH (3.53.5 - - 55 kDa) kDa) Kratší řetězce HEP pod 5.4 kDaKratší řetězce HEP pod 5.4 kDa: vazba pouze na antitrombin III -

aktivace AT III - inhibice zvl. faktoru Xa antitrombotická aktivita Delší řetězce Delší řetězce kolemkolem 6 kDa 6 kDa (tj. > 18 polysacharidových jednotek):

vazba nejen na antitrombin IIIantitrombin III, ale i na trombintrombin (f II) (f II) převážně antikoagulační

aktivita Hlavní výhoda LMWH: na trombin se váží méně než

HMWH, proto jen nepatrně ovlivňují celkovou koagulaci

nižší riziko krvácivých komplikacínižší riziko krvácivých komplikací než u UH než u UH

NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINYNÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY

Další vlastnosti: 1. Antitrombotický účinek je výrazný a prolongovaný 2. Neprodlužují testy hemostázy (aPTT) - lab. testy nejsou nezbytné 3. Nevyvolávají trombocytopenii ani osteoporózu 4. Výhodné delší poločasy eliminace (3 - 6 h) - aplikace 1 - 2x denně

Použití:Použití:1. Časná léčba nestabilní A. pectoris (NAP)2. Profylaxe trombembolických komplikací (npř. pooperačních)3. Nahrazují heparin při léčbě i profylaxi žilní trombózy 4. Hemodialýza5. Mimotělní oběh

NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINYNÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY

Aplikace:Aplikace: Dávkování v jednotkách (2,5 - 10 kIU), některé (enoxaparin) v mg Vyšší biologická dostupnost po s.c. aplikaci (hluboko do kožní řasy)(hluboko do kožní řasy), ,

i.v. infuze není nutná pro dlouhé poločasy (i při i.v. aplikaci stačí bolus)i.v. infuze není nutná pro dlouhé poločasy (i při i.v. aplikaci stačí bolus)

Přípravky:Přípravky: anti f.Xa : anti f.II

1. Dalteparinum natricum: FRAGMIN (6 kDa) 2:12. Nadroparinum calcium: FRAXIPARINE (4.3 kDa) 4:13. Enoxaparinum natricum: CLEXANE (4.5 kDa) 4:14. Parnaparinum natricum: FLUXUM (5.0 kDa) 4:15. Reviparinum natricum: CLIVARIN inj. (4.1kDa) 3,3:1

HEPARINOIDY

přirozeného původu - z tracheálních chrupavek skotu

Látky syntetickésyntetické: : heparinoid Sheparinoid S (polysulfonovaný mukopolysacharid)

HVLP: HEPAROID ung., IBU-HEPA VLP: HEPAROID ung., IBU-HEPA crmcrm..

Jsou toxičtější toxičtější než heparin než heparin užití pouze povrchové !povrchové ! ÚčinkyÚčinky antitrombotické

antiflogistické IndikaceIndikace:: - lokální léčba povrchových flebitid, varikoflebitid

- podpora rezorpce hematomů (i poúrazových) - periflebitidy u bércového vředu - zlepšení vzhledu jizev po popáleninách, OP zákrocích

PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

Proč se hledají další antikoagulancia?Proč se hledají další antikoagulancia?Heparin má některé nevýhody a nežádoucí vlastnosti:

– preparáty živočišného původu →→ alergizace alergizace– občas vypadávání vlasů až alopecie– osteoporóza, riziko spontánních frakturale hlavně: indukce tvorby protidestičkových protilátek trombocytopenie: trombocytopenie: závažné u 5 %, přítomné u 25 % pacientů = HIT (heparin-induced trombocytopenia)– úbytek destiček dán též zvýšením jejich agregabilityúbytek destiček dán též zvýšením jejich agregability– další nežádoucí jev: destičky účinkem heparinu uvolňují

látku trombospondin, která heparin neutralizuje

PŘI TERAPII HEPARINEM NUTNÁ KONTROLA POČTU PŘI TERAPII HEPARINEM NUTNÁ KONTROLA POČTU TROMBOCYTŮ!TROMBOCYTŮ!

PŘÍMO PŮSOBÍCÍ ANTIKOAGULANCIA - SPECIFICKÉ INHIBITORY TROMBINU (F IIA):

1.1. Hirudin a hirudoidyHirudin a hirudoidy2.2. Argatroban Argatroban a podobné lokálně působící látky3.3. DDermatan sulfát4. PPACK5.5. SulodexidSulodexid6.6. TrombomodulinTrombomodulin7.7. XimelagatranXimelagatran

HIRUDOIDY

HIRUDIN HIRUDIN (Hirudo medicinalis – pijavice lékařská) Tvoří se ve slinných žlázách pijavic Účinek znám již před Kristem, izolace molekuly 1955 Skupina strukturně podobných jednořetězcových polypeptidů

(64 - 66 aminokyselin, 7000 Da)

od jeho struktury odvozeny

r-hirudinyr-hirudiny:: rekombinantní hirudiny homogenní struktury - desulfatované hirudiny (př. lepirudin, HVLP REFLUDAN inj.)

HIRULOG HIRULOG (bivaluridin): plně syntetický hirudoid (polypeptid o 20 aminokys.) - reverzibilně se vážící na trombin

HIRUDOIDY mechanismus účinku

Hirudin a jeho analoga jsou ppřímé inhibitory trombinuřímé inhibitory trombinu Vysoká afinitaVysoká afinita** k molekule trombinu přímá vazbapřímá vazba

INAKTIVACEINAKTIVACE (*dokáže i vytěsnit trombin z vazby na buněčné receptory) Působí nezávisle na množství: ▪ antitrombinu III ▪ kofaktoru heparinu II Nejsou inaktivovány protiheparinovými proteiny (např. destičkovým faktorem 4) Mohou působit i na trombin již vázaný na fibrinINDIKACEINDIKACE obdobné jako u heparinu vč. AIM, léčba DIC, i u HIT

NÚNÚ méně časté než po heparinu (pozor u AIM – u lepirudinu popsán vyšší výskyt nitrolebního

krvácení!)APLIKACE s.c. nebo i.v.

DALŠÍ PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

ARGATROBANARGATROBAN syntetický přímý inhibitor trombinu chemicky odvozený od L-argininu kompetitivní a reverzibilní vazba na aktivní místo trombinu inhibice trombinu je vysoce selektivní, malý nebo žádný

efekt na fXa, plasmin atd.

PPACK PPACK chemicky patří mezi chlorometylketony

(Phe-Pro-Arg-Chloromethyl-Ketone) velmi silný a ireverzibilní inaktivátor trombinu, též fVIIa a

XIa (alkyluje aktivní místo koagulačního faktoru) Indikace: hl. u pacientů s trombocytopenií vzniklou na imunologickém

podkladě v průběhu léčby heparinem

DALŠÍ PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA →

DERMATAN SULFÁTDERMATAN SULFÁT přirozený glykosaminoglykan strukturně blízký heparinu potencuje kofaktor II heparinu, který selektivně inhibuje

trombin (nikoliv fXa) nižší výskyt krvácivých příhod než po heparinu

SULODEXID SULODEXID (VESSEL DUE inj., caps.) sulfonovaný glykosaminoglykan má významný antitrombotický účinek (i u trombózy sítnice) uvolňuje tPA (tissue-type plasminogen activator, altepláza) snižuje viskozitu plazmy, zlepšuje reologické vlastnosti krveAPLIKACE inj., p.o.

DALŠÍ PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA

TROMBOMODULIN - TROMBOMODULIN - přirozený antikoagulační faktor, zatím v klinickém zkoušení

XIMELAGATRANXIMELAGATRAN proléčivo – v organismu metabolicky aktivován uváděn na trh jako první orální přímé antikoagulans

(lze ale aplikovat i injekčně) slibná látka - možná alternativa orálních nepřímých

antikoagulancií (kumariny)