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PRINCÍPIOS BÁSICOS DA TERAPIA ANTIBACTERIANA. Mariléia Chaves Andrade. QUIMIOTERAPIA. Corantes derivados do alcatrão Mycobacterium tuberculosis ; Tripanosoma brucei. Paul Ehrlich (1907). Nobel de medicina em 1908. - PowerPoint PPT Presentation
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PRINCÍPIOS BÁSICOS DA TERAPIA
ANTIBACTERIANA
Mariléia Chaves Andrade
QUIMIOTERAPIA
Paul Ehrlich (1907)
Corantes derivados do alcatrão
Mycobacterium tuberculosis;
Tripanosoma brucei
Nobel de medicina em 1908
teoria- capacidade germicida de uma molécula depende de sua estrutura química
Sífilis – Salvarsan 606 (1909 – 1910)
“BALA MÁGICA”
Paul Ehrlich
Dificuldades no caminho para a
“BALA MÁGICA”
MICRORGANISMOS
PROCESSO EVOLUTIVO
MECANISMOS ADAPTAÇÃO
MUTAÇÃO
REPRODUÇÃO
COMPETIÇÃO
ANTIBIÓTICOS
Substâncias antibacterianas produzidas por diversas
espécies de microorganismos (bactérias, fungos, e
actinomicetos) que suprimem o crescimento de
outros microorganismos.
INTRODUÇÃO
TÓPICO COMPLEXO
CONSTANTE MUTAÇÃO
FÁRMACOS + PRESCRITOS INCORRETAMENTE
USO DISSEMINADO: PATÓGENOS RESISTENTES
NECESSIDADE DE NOVOS FÁRMACOS
Nature Reviews Microbiology 1, 65-70 (October 2003)
ESPERANÇA
↓ USO INAPROPRIADO
MELHOR MANEIRA DE CONTROLAR A RESISTÊNCIA
PRESCRIÇÃO EXCESSIVA CONTINUA
SOLICITAÇÃO DOS PACIENTES
ESCASSEZ DE TEMPO
INCERTEZA DIAGNÓSTICA
Efeitos da antibióticoterapia no índice de Letalidade de algumas infecções comuns
Doença
Letalidade (%)
Era pré-antibiótico Era pós-antibiótico
Pneumonia pneumocócica 20 a 85 ± 5
Endocardite bacteriana aguda 99 5
Meningite por H. influenza 100 2 a 3
Meningite pneumocócica 100 8 a 10
Meningite meningocócica 20 a 90 1 a 5
Febre tifóide 8 a 10 1 a 2
Weinstein & Barja (1977)
CURA ÓBITO
ESPECTRO INFECÇÕES BACTERIANAS
SITUAÇÕES CLÍNICAS COMUNS
USO RACIONAL
CRITERIOSO
TIPO MAIS INDICADO
MOMENTO CERTO
DOSE E VIA ADEQUADOS
SOBREVIDA
SEQÜELAS
HOSPITALIZAÇÃO
↓ CUSTOS PESSOAIS
SOCIAIS E ECONÔMICOS
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA
CLASSIFICAÇÃO MECANISMO DE AÇÃO
SUCESSO DA ANTIBIOTICOTERAPIA
[Concentração] do fármaco no local da infecção
Inibir o microrganismo abaixo do nível tóxico
[local infecção] < [sérica]
RESISTÊNCIA BACTERIANA
Fármaco NÃO atinge o alvo (efluxo)
Fármaco NÃO É ativo (β-lactamases)
O alvo é alterado (PBP)
RESISTÊNCIA BACTERIANA
Vertical (mutação/seleção)
Horizontal
Transdução (S. aureus)
Transformação (Pneumococos, Neisseria)
Conjugação (bacilos Gram-negativos, S. aureus)
UTILIZAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS
Empírica
Definitiva
Profilática
INDICAÇÃO INICIAL DE UM ANTIBACTERIANO É QUASE SEMPRE
“EMPÍRICA”
TERAPÊUTICA EMPÍRICA IDEAL
QUADRO CLÍNICO
GRAM
HEMOGRAMA
RADIOGRAFIAS
URINA ROTINA
A SITUAÇÃO CLÍNICA ATUAL É
DE ETIOLOGIA BACTERIANA?
FEBRE
TOSSE
EXPECTORAÇÃO
ARTRALGIA
ATRITE
MIALGIA
DOR
CALOR
RUBOR
EDEMA
NEM SEMPRE SÃO
SINÔNIMOS DE
INFECÇÃO BACTERIANA
DIFÍCIL – IMPOSSÍVEL
ETIOLOGIA BACTERIANA
QUADRO CLÍNCO
GRAVE
INICIAR ATB* REAVALIAR* Considerações adiante
IVAS
CAVIDADE ORAL
PELE
TECIDOS MOLES
INTESTINAL
QUADROS LEVES
POUCA ou NENHUMA REPERCUSSÃO CLÍNICA
PACIENTE JOVEM
IMUNOCOMPETENTE SEM
COMORBIDADES
FÁCIL RETORNO (tempo e local)
HÁ NECESSIDADE DE ANTIBIÓTICO?
ANTIBIÓTICO?
SEMPRE*COLHER MATERIAL PARA
CULTURA E ANTIBIOGRAMA
SANGUE
LIQÜOR
URINA
SECREÇÕES
FEZES
COLHER O MATERIAL E
INICIAR DEPOIS
A ANTIBIOTICOTERAPIA
RÁPIDOSIMPLES
INFORMAÇÕES VITAIS
SEGUNDO MOMENTO
CONFIRMAÇÃO (ou NÃO) LABORATORIAL
MANUTENÇÃO
REOPÇÃO
MELHORA (?)
CLÍNICA
LABORATORIAL
RADIOLÓGICA
EVOLUÇÃO
ANTIBIOGRAMA E CULTURA
(tratamento em andamento)
NÃO DEVEM SER
CEGAMENTE SEGUIDOS
in vitro in vivo
QUANDO TROCAR?
QUANDO INICIAR O ANTIBIÓTICO?
DEPOIS DA COLETA DO MATERIAL
IDOSOS
IMUNOSSUPRIMIDOS
SÉPTICOS
POLITRAUMATIZADOS
DESNUTRIDOS
DEMORA = ÓBITO
QUADROS CLÍNICOS E LABORATORIAIS “POBRES” OLIGOSSINTOMÁTICOS / ASSINTOMÁTICOS
IDENTIFICAR SITUAÇÕES ESPECIAIS
PESQUSAR HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE
PESQUSAR HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE
PESQUSAR HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE
ASSOCIAÇÕES DE DROGAS
IDEAL
MAIOR ESPECIFICIDADE
VANTAGENS
↓ EFEITOS COLATERAIS
↓ SELEÇÃO DE CEPAS
INÍCIO EMPÍRICO
CULTURA / ANTIBIOGRAMA
RETIRADA DE UM OU MAIS AGENTES
ASSOCIAÇÕES DE DROGAS
OBJETIVO DAS ASSOCIAÇÕES
↑ COBERTURA PARA MAIS DE UM GRUPO
(G+, G-, ANAERÓBIO)
PRINCIPALMENTE
INCERTEZA DE CO-INFECÇÃO
IDOSOS, IMUNODEPRIMIDOS
SEPTICEMIA
POLIMICROBIOTA FREQÜENTE
NECESSÁRIO CONTROLE RÁPIDO
SINERGISMO CONTRA
PATÓGENOS DE DIFÍCIL TRATAMENTO
GRAM NEGATIVOS
Ex.: β-LACTÂMICO + AMINOGLICOSÍDEO
ENTEROCOCCUSEx.: VANCOMICINA + AMINOGLICOSÍDEO
OBJETIVO DAS ASSOCIAÇÕES
ORIENTAÇÕES GERAIS PARA ASSOCIAÇÕES DE
ANTIBACTERIANOS
EVITAR MESMO MECANISMO DE AÇÃO
Ex.: DOIS β-LACTÂMICOS
DOIS INIBIDORES PROTÉICOS
DOIS BACTERIOSTÁTICOS
ORIENTAÇÕES GERAIS PARA ASSOCIAÇÕES DE
ANTIBACTERIANOS
EVITAR TOXICIDADE SEMELHANTE
Ex.: AMINOGLICOSÍDEOS + VANCOMICINA
Conceitos Gerais sobre a atividade Conceitos Gerais sobre a atividade antibióticaantibiótica
Antibióticos Bactericidas versus Bacteriostáticos
destroem bactéria interrompem o crescimento
controle
sulfanilamida
cloranfenicol
EstreptomicinaPenicilina
Núm
ero
log
de b
acté
rias
viáv
eis
Tempo
E.coli
Locais Básicos de atividade dos Antibióticos
Síntese da Parede celular
50
30
50
3050
30
Síntese de proteínas
Síntese de proteínas
DNA
Replicação do DNA
mRNA
Síntese de RNA
ANTIBIÓTICOS QUE AFETAM O ENVELOPE CELULAR
Agentes Inibidores da Síntese da Parede Celular
Esquema da Síntese de Parede Esquema da Síntese de Parede CelularCelular
M
G
Unidade dissacarídica fundamental
M
G
M
G
Bactoprenol (carreador)
M
G M
G
M
G
M
G
M
G
Ligações peptídicas
(transpeptidases-
PLPs)
Antibióticos Beta-Lactâmicos
CC
CC
S
C
C
CH3
CH3
COOH H
O
HH
R1 - C - N -
HO
D-AlaPenicilinaAdere ao sítio ativo da enzima transpeptidase- PLP
Anel -lactâmicos
Mecanismo de ação
Cada antibiótico liga-se a uma determinada PLP
Cada bactéria tem uma mistura de PLPs
O tipo e a quantidade de PLPs determinarão resistência ou susceptibilidade de uma bactéria
Mecanismo de Resistência aos Antibióticos-Lactâmicos
• Prevenção da interação do antibiótico e a PLP alvo.
• Incapacidade do antibiótico se ligar a PLP.• Hidrólise do antibiótico por -lactamases.• Alterações na permeabilidade da bactéria
Inibição de Síntese de Proteínas
Mecanismos de Ação dosInibidores da Síntese proteínas
Ligação irreversível às proteínas ribossomais 30S acarretando dois efeitos:
Produção de proteínas aberrante Interrupção da síntese de proteínas
Altamente seletivos (devido à diferença no maquinário da síntese proteica entre células humanas e bactérias)
bacteriostáticos
Mecanismo de Resistência
• Mutação do local de ligação do ribossoma.• Diminuição da captação do antibiótico na célula
bacteriana.• Modificação enzimática do antibiótico.