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Principios de citogenética clínica
Capítulo 5
Genética en MedicinaThompson & Thompson 7ª Edición
MD. Sebastián López Chiriboga
La citogenética clínica consiste en el estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia
Hace mas de 50 años sabemos que cambios microscópicamente visibles en el número o la estructura pueden producir trastornos clínicos
Trastornos cromosómicos
Fue la primera de las ciencias en ofrecer una perspectiva de la genética médica
Actualmente el análisis cromosómico es un procedimiento de importancia creciente en numerosas áreas de la medicina clínica
Los trastornos cromosómicos constituyen una entidad propia dentro de las enfermedades génicas
Gran proporción del conjunto de problemas reproductivos, malformaciones congénitas, retraso mental, patogenia del cáncer
Las anomalías cromosómicas específicas son responsables de cientos de síndromes identificables
En conjunto son mas frecuentes que todos los trastornos monogénicos mendelianos juntos
1% de nacidos vivos
2% de las gestaciones en mujeres >35años Aproximadamente 50% de abortos
espontáneos del I trimestre
INTRODUCCIÓN A LA CITOGENÉTICA
En los caps 2-3 se introdujo la estructura y organización general de los cromosomas , así como su composición molecular y genómica
El cariotipo citológico está siendo complementado por el cariotipado molecular
Técnicas genómicas para evaluar la integridad y
características del cariotipo
Es un área de evolución rápida y cada vez son mayores los niveles de resolución, sensibilidad y facilidad de análisis
Indicaciones clínicas para el análisis
cromosómico
Problemas de crecimiento, retraso del desarrollo, dismorfología facial
Malformaciones múltiples
Retraso mental
A menos que ya exista un diagnóstico definitivo debería realizarse análisis cromosómico
Problemas en el crecimiento y desarrollo tempranos
La incidencia de anomalías cromosómicas es mucho mayor entre los nacidos muertos (10%)
Es elevada en los niños que mueren en el período neonatal (10%)
Es necesario analizar para identificar la causa
El cariotipo es esencial para un consejo genético adecuado
Nacidos muertos y muerte neonatal
Amenorrea
Parejas con antecedentes de infertilidad o aborto recurrente
3-6% de los casos de infertilidad o de dos o más abortos uno de los miembros sufre una anomalía cromosómica
Problemas de fertilidad
Antecedentes familiares
Tumores
Embarazo en una mujer de edad avanzada
Aunque son idóneos para el análisis clínico rápido , los cultivos celulares preparados de sangre periférica duran poco (3-4 días)
Hay tejidos que se mantienen en cultivo a largo plazo
Biopsia de piel, puede proporcionar fibroblastos
Linfocitos-células linfoblastoides
Identificación de los cromosomas
Los 24 tipos de cromosomas se pueden identificar a nivel citológico mediante diversas técnicas de tinción
Tinción Giemsa (bandas G) es el más común de los utilizados en laboratorios clínicos
Bandas Q tinción con mostaza de Quinacrina (bandas brillantes y oscuras)
Bandas Q brillantes=Bandas Q oscuras
Esquema de patrones de bandas G
Bandas Q
La técnica de bandas Q es útil para detectar variantes ocasionales de la morfología o tinción de los cromosomas (heteromorfismos)
Bandas C (Heterocromatina constitutiva) sirven también para detectar heteromorfismos
Bandas R : Especialmente útil para regiones que se tiñen mal con bandas G o Q
Bandas R
Aceptado internacionalmente y sirve para identificar los cromosomas humanos teñidos con cualquier procedimiento
Cuando se usa este sistema de numeración pueden describirse de forma precisa y sin ambigüedad la localización de cualquier banda concreta
Sistema de clasificación de los cromosomas
Metacéntricos: El centrómero más o menos central y los brazos de longitud más o menos similar: 1,3, 19,20.
Submetacéntricos: con el centrómero desplazado hacia un lado y brazos de longitud desigual
Acrocéntricos: con el centrómero cerca de un extremo:13,14,15,21y22
Según la posición del centrómero
Los cromosomas acrocéntricos poseen pequeñas masas de cromatina denominadas satélites
Contienen cientos de copias de genes que codifican RNA ribosómico, así como secuencias repetitivas
Cromosomas acrocéntricos
Cromosomas acrocéntricos
Bandas C: Tiñe específicamente la región centromérica de cada cromosoma y otras regiones que contienen : heterocromatina constitutiva
Secciones 1q,9q y 16q adyacentes al centrómero y parte distal de Yq
Técnicas citológicas especiales
Se obtienen con técnicas de bandeo G o R
Especialmente útiles cuando se sospecha una pequeña anomalía estructural
En prometafase:550-850 bandas -Metafase: 450 bandas
Incremento de la precisión diagnóstica
Bandas de alta resolución-bandas prometafase
Cromosoma X en diferentes fases
Lugares que no se tiñen y que ocasionalmente se observan en determinadas localizaciones de varios cromosomas
Exponer a las céluloas a condiciones de crecimiento o químicas que alteran o inhiben la síntesis de DNA
Cerca del extremo Xq en hombres que sufren una forma específica bastante común de retraso mental
Repetición CGG en el gen FMR1
Sitios frágiles
Hibridación in situ fluorescente
Para examinar la presencia o ausencia de una determinada secuencia de DNA
Esta técnica confluencia los enfoques genómico y citogenético, ha aumentado de manera sustancial el rango y precisión de los análisis cromosómicos sistemáticos
Se pueden usar sondas específicas de DNA para determinar reordenamientos o anomalías numéricas
Hibridación in situ fluorescente
Pueden prepararse sondas de genes o locus e incluso de cromosomas enteros
Las sondas de DNA satélite, de la familia de satélites α de las repeticiones centroméricas sin útiles para determinar el número de copias de un cromosoma
Hibridación con sonda α satélite centromérica para el cromosoma 8
SKY-FISH
Análisis cromosómico y genómico mediante
micromatrices (microarrays)
Hibridación Genómica Comparativa (HGC)
Gran sensibilidad y resolución
Determinan el número relativo de copias de secuencias de DNA
Revelar la existencia de variantes, polimorfismos o variantes del número de copias
Significado clínico incierto, presenta dificultades diagnósticas en la identificación de un genotipo “normal”
Análisis mediante HGC
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Pueden ser numéricas, o estructurales
Pueden afectar a uno o mas autosomas o cromosomas sexuales o a ambos
El impacto clínico y social es enorme
El tipo mas frecuente de anomalía cromosómica con repercusión clínica es la aneuploidía
Un número de cromosomas anormal debido a un cromosoma extra o ausente, que siempre se asocia con deficiencia del
desarrollo físico, mental o ambos
Aneuplodía
Las anomalías cromosómicas se describen utilizando una serie de abreviaturas y una nomenclatura estandarizada
Indican la naturaleza de la alteración
Indica los métodos de análisis realizados para detectarlas(FISH-Micromatrices)
Nomenclatura
Un complemento cromosómico con un número de cromosomas que no sea 46 se dice es: HETEROPLOIDE
Un múltiplo exacto del número haploide de cromosomas (n) se dice que es : EUPLOIDE
Cualquier otro número es: ANEUPLOIDE
Anomalías en el número de cromosomas
Triploidía y Tetraploidía
En ocasiones se observa en muestras clínicas material con complemento cromosómico euploide
Triploide (3n) y tetraploide (4n)
Se han observado en fetos, pero el pronóstico es pobre
Se observa triploidía en 1-3% de fecundaciones, la mayor parte resultado de una fecundación con dos espermatozoides
Una cierta proporción de casos se debe a fallos en las divisiones meióticas
Producen un óvulo o un espermatozoide diploide
La expresión fenotípica de un cariotipo triploide depende de la fuente del conjunto cromosómico extra
Los triploides con un conjunto extra de cromosomas paternos tienen anomalías de la placenta y se clasifican como : molas hidatidiformes parciales
Los que tienen un conjunto extra de cromosomas maternos son abortados precozmente
Los tetraploides son siempre 92XXXX o 92XXYY lo que sugiere un fallo en la finalización de una división temprana del cigoto
ANEUPLOIDÍA
ES EL TRASTORNO CROMOSÓMICO HUMANO MAS COMÚN
Y EL DE MAYOR IMPORTANCIA CLÍNICA
TIENE LUGAR EN AL MENOS 5% de todas las gestaciones reconocidas
La mayoría de los pacientes aneuploides presenta una trisomía
Con menos frecuencia una monosomía
Puede producirse una trisomía de cualquier parte del genoma
La trisomía de todo un cromosoma suele ser incompatible con la vida
La trisomía mas frecuente en nacidos vivos es, con mucho, la trisomía 21 (cariotipo 47,XX o XY +21) 95% de casos
Trisomía 13, trisomía 18
La monosomía de todo un cromosoma es casi siempre letal
Una importante excepción es la monosomía del cromosoma X
Produce el síndrome de Turner
Las causas no se conocen bien
El mecanismo implicado con mayor frecuencia es la no disyunción
Fallo en la separación de un par de cromosomas durante una de las dos divisiones meióticas, habitualmente en la meiosis I
Las consecuencias de la no disyunción durante la meiosis I o la meiosis II son diferentes
Miembros paterno y materno del par cromosómico
Si el error se produce durante la meiosis I el gameto con 24 cromosomas contiene los miembros paterno y materno del par cromosómico
Las consecuencias de la no disyunción durante la meiosis I o la meiosis II son diferentes
En sentido estricto se refiere sólo al centrómero
Si el error se produce durante la meiosis II el gameto con el cromosoma extra contiene ambas copias del cromosoma paterno o ambas del materno
La tendencia de un par cromosómico a la no disyunción se ha asociado con alteraciones de la frecuencia o del lugar de recombinaciones en meiosis I
Un par cromosómico con pocas recombinaciones o con recombinaciones demasiado cercanas al centrómero o telómero puede ser mas suceptible a la no disyunción
Otro mecanismo implica separación prematura de las cromátidas hermanas en meiosis I en lugar de meiosis II
Si esto ocurre las cromátidas separadas pueden segregar por azar a un óvulo o a un corpúsculo polar produciendo un gameto desequilibrado
Se han observado formas más complicadas de aneuplodía múltiple
En ocasiones un gameto es portador de un representante extra de más de un cromosoma
No disyunción en dos divisiones meióticas sucesivas o por azar en ambos gametos
Originando cigotos con número de cromosomas extremadamente raro
FISH de espermatozoides humanos
Se puede producir no disyunción en una división mitótica tras la formación del cigoto
Si ocurre en una etapa temprana puede dar lugar a un mosaicismo clínicamente significativo
En algunas líneas celulares de tumores malignos y en algunos cultivos celulares, la no disyunción puede ocasionar cariotipos extremadamente anormales
FISH prenatal (cromosomas 13,18,21,X , Y)
ANOMALÍAS DE LA ESTRUCTURA DE LOS
CROMOSOMAS
Las reordenaciones estructurales se producen como consecuencia de roturas
cromosómicas seguidas de reconstitución en una combinación anómala
Se pueden producir muchos tipos de reordenaciones que , en conjunto son menos frecuentes que las aneuploidías
Las anomalías estructurales afectan a uno de cada 375 nacidos vivos
El intercambio de material cromosómico se produce de forma espontánea con baja frecuencia
El intercambio puede ser inducido por agentes clastogénicos
Al igual que las anomalías numéricas, estas pueden presentarse en todas las células de una persona o en forma de mosaico
Las reordenaciones estructurales se denominan equilibradas si se mantiene el complemento cromosómico normal
Se denominan desequilibradas si existe pérdida o ganancia de material
Algunas reordenaciones son estables, capaces de pasar por las divisiones mitóticas
Para ser estable un cromosoma reordenado necesita:
Contener elementos estructurales normales:◦ Un centrómero funcional y dos telómeros
Reordenamientos estructurales de los cromosomas
El fenotipo de estos reordenamientos suele ser anormal debido a la existencia de: deleciones, duplicaciones o ambas
La duplicación de parte de un cromosoma, origina una trisomía parcial
Una deleción de una parte, provoca una monosomía parcial
Reordenamientos desequilibrados
La existencia de deleciones o duplicaciones que conllevan el desequilibrio de unos pocos millones de pb se puede detectar mediante técnicas de bandeo cromosómico convencional , incluyendo cariotipado de alta resolución
Las deleciones o duplicaciones mas pequeñas requieren:
FISH o análisis de Micromatrices (microarrays)
Un tipo importante de reordenamientos desequilibrados implica cambios submicroscópicos en los telómeros de muchos cromosomas en pacientes con retraso mental idiopático
En casos de retraso mental sin causa aparente está indicado FISH, para consejo genético
Retraso mental idiopático
Suponen la pérdida de un segmento de un cromosoma, lo que origina un desequilibrio
Un portador de una deleción es monosómico para la información génica del segmento correspondiente al del homólogo normal
Las deleciones autosómicas citogenéticamente visibles 1/7000 nacidos vivos
Las submicroscópicas son mucho mas frecuentes
DELECIONES
Las consecuiencias de una deleción
“Es la incapacidad de la copia única del material genético para llevar a cabo las funciones que normalmente efectúan
las dos copias”
Haploinsuficiencia
Deleciones terminales e intersticiales
En algunos casos las deleciones son el resultado de entrecruzamiento desigual entre
homólogos o cromátides hermanas mal alineados
Las deleciones también pueden producirse por segregación anormal de una translocación o inversión equilibradas
En pacientes dismórficos y en el contexto de diagnóstico prenatal se han detectado numerosas deleciones
Han contribuido a conocer la función de los genes
Técnicas de bandeo de alta resolución como FISH pueden detectar deleciones pequeñas como para ser detectadas en cariotipos en metafase
Bandeo de alta resolución (detecta deleciones de varios millones de pares de bases)
FISH y micromatrices detectan deleciones cariotípicamente indetectables, usando sondas específicas de la región de interés
FISH paciente con Síndrome de DiGeorge
FISH con detección de deleción terminal del cromosoma 1p uso de sondas subteloméricas 1p(verde) 1q(rojo)
HGC cromosoma 1 y 7
Pueden deberse a un entrecruzamiento desigual o a segregación anormal en un portador de una translocación o inversión
Parecen menos peligrosas que las deleciones
Pocas se han estudiado en profundidad
DUPLICACIONES
Duplicación de todo o parte del cromosoma 12p
Síndrome de Pallister-Killian
Síndrome de Pallister-Killian
En ocasiones pueden verse en las preparaciones cromosómicas, unos cromosomas muy pequeños no identificados
Se denominan “marcadores”
Constituyen un elemento extra en un complemento cromosómico por otra parte normal
“cromosomas supernumerarios o cromosomas extra estructuralmente anómalos”
Cromosomas marcadores y en anillo
Suelen ser tan pequeños, que el patrón de bandas es ambiguo o inaparente
Se precisa la FISH con varias sondas para identificación
Consisten en heterocromatina centromérica
Los cromosomas marcadores más grandes contienen algún material de uno o ambos brazos de un cromosoma
La frecuencia prenatal se ha estimado en 1 en 25.000
Es difícil evaluar la importancia clínica de un marcador
El riesgo de ocasionar anomalías fetales puede ser bajo o 100%
Una curiosa subclase de cromosomas marcadores han adquirido neocentrómeros
Muchos cromosomas marcadores carecen de secuencias teloméricas identificables, por lo que es probable que se traten de pequeños anillos
Estos cromosomas se forman cuando un cromosoma sufre dos roturas y los extremos rotos se unen en estructura anular
Cromosoma en anillo
Son bastante raros, pero se han descrito para cada cromosoma humano
Si el anillo contiene centrómero, se espera que sea mitóticamente estable
Muchos anillos presentan dificultades en la mitosis, cuando las cromátidas se enredan en su intento de separarse
Cromosoma en anillo
Isocromosomas
Es un cromosoma en el que se ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado de forma especular
Una persona con 46 cromosomas portadora de un isocromosoma tiene una sola copia del material genético de un brazo
Monosomía parcial Y tiene 3 copias del material genético del
otro brazoTrisomía parcial
ISOCROMOSOMAS
Una persona con dos homólogos normales y un isocromosoma es tetrasómica para el brazo implicado
No se ha determinado precisamente como se forma un isocromosoma pero se han descrito 2 mecanismos
a) error de división del centrómero en la meiosis II
b) un intercambio en un brazo de un cromosoma y su homólogo en la porción proximal del brazo adyacente al centrómero (dicéntricos)
El Isocromosoma más común es el del brazo largo del cromosoma X, i(Xq), en algunas mujeres con síndrome de
TURNER Se han descrito isocromosomas para varios
autosomas: i(18p) , i (12p)
Tumores sólidos y tumores hematológicos malignos
Tipo infrecuente de cromosoma anómalo Dos segmentos cromosómicos(de
cromosomas diferentes, o de dos cromátidas de un solo cromosoma) se fusionan extremo con extremo
Se pierden sus fragmentos acéntricos
Cromosomas dicéntricos
Cromosomas dicéntricos
Pueden ser mitóticamente estables si un centrómero se inactiva, o si los dos centrómeros coordinan sus movimientos (Seudodicéntricos)
Reordenamientos Equilibrados
Los reordenamientos cromosómicos no tienen efectos fenotípicos si están equilibrados
Porque está presente todo el material cromosómico, aunque organizado de forma diferente
Es importante diferenciar entre reordenamientos verdaderamente equilibrados y reordenamientos
aunque parezcan equilibrados citogenéticamente, a nivel molecular…
“Incluso cuando están verdaderamente equilibrados, pueden suponer un riesgo para la siguiente generación”
Los portadores pueden producir una elevada proporción de gametos desequilibrados
Presentan un riesgo incrementado de tener descendencia anormal con cariotipos desequilibrados
El riesgo puede variar enter el 1-20%
Una rotura puede cromosómica puede afectar un gen y producir una mutación
Inversiones
Una inversión se produce cuando un cromosoma sufre dos roturas y vuelve a reconstituirse con el segmento entre las dos roturas invertido
Paracéntricas
Pericéntricas
Inversión Paracéntrica
Inversión Pericéntrica
Una inversión pericéntrica en el cromosoma 3
Originada en una pareja de Newfoundland que se casó a principios de 1800
Es una de las pocas de las que existen suficientes datos para efectuar una estimación de la segregación
La inv(3) (p25q21) se ha comunicado desde varios centros en familias cuyos ancestros se han podido rastrear
Los portadores del cromosoma inv(3) son normales
Algunos de sus hijos tienen el fenotipo característico
Cromosoma 3 recombinante en el que existe una duplicación del segmento distal a 3q21 y una deleción del segmento distal 3p25
Se sabe que nueve individuos portadores tuvieron 53 gestaciones, y 22 afectados >40%
Síndrome de duplicación-deleción
Niño con inv(3)(p25q21)
Fenotipo de pacientes con inv(3)
Otra inversión pericéntrica asociada con un grave síndrome duplicación/deleción en descendientes recombinantes es inv(8) (p23.1q22.1)
La inversión observada con mas frecuencia en cromosomas humanos es una pequeña inversión pericéntrica del cromosoma 9
Está presente en el 1% de individuos evaluados en laboratorios de citogenética inv(9)(p11q12)
TRANSLOCACIONES
Consisten en un intercambio de segmentos entre dos cromosomas no homólogos
Existen dos tipos principales :
Traslocaciones recíprocas
Traslocaciones robertsonianas
Se produce como consecuencia de rotura de cromosomas no homólogos con intercambio recíproco de los segmentos desprendidos
Habitualmente solo dos cromosomas implicados
Como el intercambio es recíproco, el número de cromosomas no cambia
Traslocaciones recíprocas
Relativamente frecuentes 1/600 recién nacidos
Habitualmente son inocuas, sin embargo son más comunes en individuos con retraso mental y en individuos atendidos en centros para enfermos crónicos
Riesgo elevado de producir gametos desequilibrados y progenie anormal
Traslocación equilibrada entre el cromosoma 3 y el 11, t(3;11)(q12;p15.5)
Implica dos cromosomas acrocéntricos que se fusionan cerca de sus regiones centroméricas y pierden los brazos cortos
El cariotipo equilibrado resultante contiene 45 cromosomas con el cromosoma traslocado compuesto por los brazos largos de dos cromosomas
Los brazos cortos de los cinco pares de cromosomas acrocéntricos tienen múltiples copias de genes de RNA ribosómico
Traslocaciones Robertsonianas
Traslocación Robertsoniana
Se han detectado traslocaciones robertsonianas de todas las combinaciones de cromosomas acrocéntricos
La 13q14q se encuentra en una de cada 1.300 personas
Casos infrecuentes de homocigotos 13q14q, individuo con fenotipo normal y sólo 44 cromosomas
La situación clínica más significativa en este tipo de traslocaciones se da en los portadores de una traslocación robertsoniana que implica el cromosoma 21
14q 21q
Tienen un riesgo de tener un hijo con síndrome de Down por traslocación
Un tipo de traslocación no recíproca
Ocurre cuando un segmento desprendido de un cromosoma se inserta en otro cromosoma
En su orientación usual o invertido
Son raras porque requieren 3 roturas cromosómicas
Inserciones
La segregación anormal en un portador de una inserción puede producir descendencia con duplicación o deleción del segmento
Descendencia normal y portadores equilibrados
El riesgo promedio de tener un hijo anormal es hasta 50%
Inserciones
MOSAICISMO
Dos o mas complementos cromosómicos diferentes en un individuo
Puede ser numérico o estructural
Se detecta mediante cariotipado convencional, FISH y HGC
Una causa frecuente de mosaicismo es la no disyunción en una división mitótica postcigótica temprana
Un cigoto con un cromosoma 21 adicional puede perder este cromosoma extra y continuar desarrollándose como un mosaico 46/47,+21
Los efectos del mosaicismo sobre el desarrollo prenatal varían dependiendo de:
o Momento de la no disyuncióno La naturaleza de la anomalía cromosómicao De los tejidos afectados
Un problema adicional es que las proporciones de los diferentes complementos cromosómicos que se analizan pueden no reflejar las proporciones en otros tejidos
Seudomosaicismo que surge en cultivos celulares
Dificultad de interpretación en el diagnóstico prenatal
INCIDENCIA DE LAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Los trastornos numéricos más frecuentes son tres trisomías autosómicas
Y cuatro tipos de aneuploidías de los cromosomas sexuales: el síndrome de Turner(45,X) y síndrome de Klinefelter (47,XXY), 47 XYY, 47 XXX
La triploidía y tetraploidía se observan en un reducido porcentaje de casos, sobre todo en abortos espontáneos
La frecuencia global de anomalías cromosómicas en abortos espontáneos es al menos 40-50%
La anomalía más frecuente en los abortos es el síndrome de Turner casi 20% de abortos espontáneos
Síndrome de Turner ,menos del 1% de nacidos vivos con anomalías cromosómicas
Abortos espontáneos
El resto de anomalías de los cromosomas sexuales que son bastante frecuentes en nacidos vivos, son raras en los abortos
La trisomía 16 supone alrededor de una tercera parte de las trisomías en abortos y no se observa en nacidos vivos
EFECTOS ORIGINADOS A PARTIR DE LOS
PROGENITORES
Impronta genómica
Con respecto a algunos trastornos, la expresión del fenotipo de la enfermedad depende si el alelo mutante o cromosoma anómalo ha sido heredado del padre o de la madre
Las diferencias en la expresión génica entre los alelos heredados del padre y los heredados de la madre son el resultado de la impronta genómica
Es un proceso orginado por los cambios de la cromatina
Tiene lugar en las células germinales de los progenitores
Modificación covalente del DNA a través de la metilación de la citosina para la formación de 5-metilcitosina
Modificación o sustitución de tipos específicos de histonas
Influye en la expresión de un gen, pero no en su secuencia
Supone una forma reversible de inactivación génica
Efecto epigenético
La impronta marca ciertos genes como procedentes de la madre o del padre
Persiste hasta la vida adulta
No obstante debe ser reversible
Un alelo de origen paterno heredado por un individuo de sexo femenino debe ser convertido en su línea de células germinales para trasmitirlo adecuadamente a su descendencia
La evidencia de la impronta genómica se ha obtenido en diversos cromosomas
A través de la comparación de fenotipos de individuos que portaban la misma alteración genética con afectación del homólogo materno o paterno
Algunas regiones contienen pocos genes imprintados, otras tienen más de 1Mb
Síndromes de Prader-Willi y Angelman
El síndrome de Prader-Willi es un trastorno dismórfico relativamente frecuente
Caracterizado por : obesidad, consumo excesivo e indiscriminado de alimentos, manos y pies pequeños, estatura corta, hipogonadismo y retraso mental
En el 70% se observa una deleción citogenética
Deleción que afecta a la parte proximal del brazo largo del cromosoma 15(15q11q13)
Los genomas de estos pacientes presentan una información genética que solo procede de su madre
Se ha delecionado la parte 15q11q13 del cromsoma que tiene la información paterna
Por el contrario el 70% de pacientes que muestran únicamente la información genética derivada del padre padecen el Síndrome de ANGELMAN
Aspecto facial peculiar, baja estatura, retraso mental grave, espasticidad y convulsiones
Es muy poco frecuente
Esta circunstancia poco habitual, demuestra de manera evidente que el origen paterno o materno del material genético(en este caso cromosoma 15), puede influir profundamente en la expresión clínica de un defecto
Aproximadamente el 30% de los pacientes con Síndrome de Prader-Willi no presenta deleciones detectables por medios citogenéticos
Muestran 2 cromosomas 15 citogenéticamente normales, heredados ambos a partir de la madre
Disomía uniparental
Si en la duplicación está presente el cromosoma idéntico, la situación se denomina isodisomía
Si están presentes los dos homólogos procedentes de uno de los progenitores, se denomina heterodisomía
El 3-5% de pacientes con Síndrome de Angelman presentan disomía uniparental
Disomía uniparental
Además de la deleción cromosómica y de la disomía uniparental, algunos pocos pacientes con síndrome de Angelman y Prader-Willi parecen presentar un defecto en el centro de impronta
A consecuencia de ello, no se produce el cambio de la impronta femenina a la masculina durante la espermatogenesis o de la impronta masculina a femenina en la ovogénesis
La fecundación por un espermatozoide portador de ua impronta femenina anormal hace que el hijo presente síndrome de P-W
La fecundación de un óvulo portador de una impronta masculina anormal persistente hace que el hijo sufra síndrome de Angelman
Finalmente se ha observado que las mutaciones en la copia materna dee un gen único (el gen de la ligasa de la proteína ubiquitina E6-AP) causa el síndrome de Angelman
Muestra de forma normal impronta genómica en el sistema nervioso central
En el síndrome de P-W todavía no se han detectado mutaciones en un único gen imprintado
Otros trastornos debidos a la disomía uniparental de las
regiones con impronta genómica
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Se debe a un exceso de genes aportados por el padre, a una pérdida de los genes aportados por la madre o ambas posibilidades
Cromosoma 11p15
Incluye el gen del factor de crecimiento tipo insulina 2
Los niños afectados tienen:
Tamaño corporal muy grande al nacer
LENGUA muy grande Protrusión umbilical Tumores malignos en :
riñones, suprarrenales e hígado
Hipoglicemia grave
Paciente con fibrosis quística y talla corta
Dos copias del cromosoma 7 derivado de la madre
Los clínicos y asesores genéticos deben tener en cuenta el fenómeno de la impronta
Citogenética de las molas hidatidiformes y de los
teratomas ováricos
En ocasiones, en una gestación anómala, la placenta se convierte en una masa de tejido parecida a un racimo de uvas (Quiste hidatidiforme)
Una mola puede ser completa, sin feto ni placenta
Puede ser parcial, con restos de placenta y a veces un pequeño feto atrófico
Mola Incompleta
La mayoría de molas completas son diploides, con un cariotipo 46XX
Los cromosomas son todos de origen paterno
Se originan por la fecundación de un espermatozoide 23,X fecunda un óvulo sin núcleo y después se duplican los cromosomas
Alrededor de la mitad de casos de coriocarcinoma, se desarrolla a partir de molas hidatidiformes
El trastorno genético recíproco es aparente en los teratomas ováricos, tumores benignos que surgen de células 46XX que solo contienen cromosomas maternos
Por lo tanto el desarrollo fetal normal requiere aportación génica tanto materna como paterna
A diferencia de las molas completas, son triploides
2/3 de los casos, el complemento cromosómico extra es de origen paterno
El desarrollo fetal es muy anormal, pero los defectos son diferentes
Un complemento paterno extra produce abundante trofoblaso
Un complemento materno extra produce grave retraso del crecimiento embrionario
Molas parciales
Existe un tipo específico de mosaicismo cromosómico que aparece cuando el cariotipo de la placenta es un mosaico para una anomalía
Por ejemplo, la placenta puede ser 46XX/47XX+15, mientras el feto es 46XX
En ocasiones las dos copias del cromosoma que aporta la anomalía son del mismo progenitor
Una concepción trisómica, puede ser “rescatada”
Mosaicismo confinado a la placenta
En un estudio de más de 1000 concepciones se ha demostrado una contribución diferente de la no disyución materna-paterna
Madre: + del 90% de trisomía 21, 100% trisomía 16
Klinefelter(47, XXY) 50%
20-30% de los de síndrome de Turner
Estudio de los Cromosomas en la Meiosis Humana
Con FISH con sondas de cromosomas específicos se puede examinar con rapidez un gran número de espermatozoides para saber si son aneuploides
Disomía 1-1000, 1-2000
La no disyunción de los cromosomas sexuales es varias veces más frecuente
Algunos estudios han sugerido que la frecuencia de espermatozoides cromosómicamente anormales es más elevada en los hombres con infertilidad
Es importante debido a la ICSI
Estudios sugieren incremento de anomalías cromosómicas , así como defectos de impronta en gestaciones por ICSI
Los resultados de los estudios sirven para consejo genético pero deben usarse con precaución
La mitad de los espermatozoides en portadores de traslocaciones recíprocas tiene un cariotipo desequilibrado
Muy pocos de los hijos de esos ptes presentan desequilibrios cromosómicos
Visualizar los ovocitos es mas complejo
Mediante FIV se pueden evaluar con FISH
Estudios están aportando conocimientos sobre la no disyunción, frecuencia y localización de la recombinación,edad materna avanzada
Además del síndrome del X frágil, existen otros síndromes monogénicos raros con anomalías citogenética característica
Se denominan síndromes de inestabilidad cromosómica
En estos casos un estudio cromosómico, supone un elemento diagnóstico importante
Trastornos Mendelianos con efectos
Síndrome de Bloom Defecto de la DNA- Helicasa Incremento de la recombinación
somática e intercambio de cromátidas hermanas
Síndrome de Bloom
Inmunodeficiencia Inestabilidad Centromérica Facies anormal
Causado por una deficiencia de metiltransferasa necesaria para establecer y mantener patrones normales de metilación del DNA en los residuos 5-metilcitosina
Muestran asociación anómala característica de la heterocromatina del 1,9 y16
Símdrome ICF
