Prise en charge de la LAL chez le nourrisson et l’enfantaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES/DES...Prise en charge de la LAL chez le nourrisson et l’enfant Benoît

Prise en charge de la LALchez le nourrisson et l’enfant

Benoît Brethon, pédiatre

PH, Service d’Hématologie & Immunologie Pédiatrique

Hôpital Robert Debré, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Président du Réseau d’Ile de France d’Hématologie & Immunologie Pédiatrique

Journée Nationale DES D’HEMATOLOGIEHôpital la Pitié Salpétrière – Amphithéâtre Charcot

Paris - vendredi 12 Avril 2019

Conflits d’intérêt

Honoraria(Consulting, Advisory role)

AmgenMSDAstra Zeneca

Courtoisie du Pr André Baruchel

Epidémiologie

◼ Cancer pédiatrique = 1% de tous les cancers

◼ Incidence :

◼ 13 / 100 000 enfants de moins de 15 ans /an

◼ 1800 cas/an en France

◼ Sur 1 million d’enfants, 120 auront un cancer avant 15 ans ou 1 enfant /440

◼ 40% des cancers avant 4 ans

- LA et tumeurs embryonnaires

◼ Sex ratio M/F = 1.2

◼ Variations inter-ethniquesJounée DES LAL - 12.04.19 3

• 2 pics d’incidence• Augmentation sensible dans les dernières décennies

Jounée DES LAL - 12.04.19 4

Répartition des cancerschez l’enfant <15 ANS


LEUCEMIES AIGUES

L.A. lymphoblastiquesL.A. myéloblastiques

Adulte > Enfant

Traitement = 6 mois

Enfant > Adulte

Traitement = 2-3 ans

LAM

LAL


- 4 cas pour 100 000 enfants < 15 ans et par an

- sex ratio 1,2

- 80 à 85% de LAL ( lignée B: 85%, T: 15%)

- 15 à 20% de LAM

- Variations de l’incidence avec l’âge :

EPIDEMIOLOGIE DES LA DE L’ ENFANT


Source : Steliarova et al, 2004 - Lancet, 364: 2097-105 ACCIS


LAL enfants et adolescents: rappels

• Première cause de cancer chez l’enfant < 18 ans

• Incidence: ~400 nouveaux cas par an

• LAL de la lignée B: 85%

• Traitements actuels: CT ++++ / greffe de CSH+

- EFS à 5 ans = 85% ; OS à 5 ans > 90%.

- ~5% des enfants ont une forme très sévère (MRD TP2++) : GCSH en RC1

• Echecs d’induction ~ 2-3% des cas.

- échec d’induction non rattrapé par une deuxième ligne

d’induction/consolidation = forme réfractaire de très mauvais pronostic

• Incidence des rechutes de LAL-B : ~10-15%

- rechutes précoces (pendant le traitement) le plus souvent (~ 2/3 des cas)


◼ Processus malin impliquant un précurseur

lymphoïde ou myéloïde

◼ Dérégulation de programmes fondamentaux :

prolifération

différenciation

sénescence

apoptose

LEUCEMIES AIGUES

ensemble hétérogène de maladies

anomalies génétiques acquises


LAM1 LAM3

Courtoisie du Dr Odile Fenneteau

Classifier les Leucémies Aigues

AU MICROSCOPE

LAL: 3 entités, LAM: 8, mais bien plus compliqué en fait …..


Des chromosomes aux gènes

• Anomalies de nombre et de structure (translocations+++)

• Caryotype classique (bandes)

• FISH, peinture chromosomique

• Détection par RT(Q)-PCR d’un ARN chimérique ou d’un transcrit hyperexprimé

• Le présent/futur proche:• MLPA• CGH• NGS, WES, WGS• RNA Seq• Méthylome…….


Mullighan C, Seminars in

Hematology 2013

Gu Z, Mullighan C et al,

Nature Genetics 2019


Gilliland, Cancer Cell 2002

Class I mutations Class II mutations

Association de événements

Traitement des LAL: principes

• Stratification: selon les facteurs de risque initiaux et la réponse précoce au traitement

• 4 Phases thérapeutiques (2-3 ans)

. INDUCTION

. CONSOLIDATION

. INTENSIFICATION(S) (rarement la greffe)

. « ENTRETIEN »

• PROPHYLAXIE de l'ATTEINTE du SNC


Résultats LAL en France

Résultats FRALLE 2000LAL-B (non Phi, et >12 mois)


Devenir actuel des LAL chez l’enfant et l’adolescent :

Protocole FRALLE 2000 : 2176 pts; 1-20 ans

FRALLE Group Jounée DES LAL - 12.04.19 18

Stratification : vers un CONSENSUS

Nourrissons BCP-ALL BCP-ALL T- ALL

< 1 an Risque Haut

Standard Risque

1-10 ans > 10 ans

GB < 50.000 ou GB > 50.000

ou cytogénétique défavorable

% 2-3% 55-60% 30% 12-15%

EFS 40-50% 90-95% 80% 75-80%

5 ans


Une réalité bien plus complexe ? (1)

• Manque d’efficacité~15% des pts rechutent encore

• Toxicité excessive :- Des décès en rémission complète- Certains pts «EFS» ont plus de séquelles que des pts en RC2-pas d’indicateur global pour l’intensité thérapeutique

• Somme des deux :- des décès précoces- absence de plateau dans la survie des LAL-B

Plus n’est pas mieux pour la plupart des pts !


• En valeur absolue, la plupart des rechutes surviennent dans les groupes SR et MR▪ à mieux définir par la MRD

▪ ++ pour les LAL de la lignée B



3184 pts ayant une LAL-B évaluables pour MRD TP1 and TP2 - AIEOP-BFM 2000

Conter V et al, Blood 2010

By MRD

(TP1 + TP2)

SR 42%

(18% des évènements)

MR 52%


HR 6%



Un challenge avec la MRD seulement ?

• 94 % des pts ont des caractéristiques de MRD SR or MR

- représentent 81% des évènements

• Besoin de caractéristiques biologiques supplémentaires au diagnostic

• IKZF1 ++

• BCR-ABL like / B-other ?

• Haut/Très Haut risque CRLF2 ?

• Autres ?


• En valeur absolue, la plupart des rechutes surviennent dans les groupes SR et MR (encore définis par la MRD)

• Complexité croissante de la biologie de- La leucémie- L’hôte- Leurs intercations

• 80% des enfants dans le monde : - en-dehors des pays privilégiés



Challenges liés à l’âge : Nourrissons

• Maladie rare

• MLL réarrangé : 80%

• Faible Survie dans les protocoles récents malgré de la chimiothérapie intensive

• EFS: 45-50%

• OS : 55-60%

• Mortalité liée à la leucémie mais aussi de la TRM

• Allo-CSH: bénéfique pour peu de pts

• Besoin de nouvelles thérapies ++++


INTERFANT 99: 481 pts

INFANT 99 : FIRST INTERNATIONAL COLLABORATION

Pieters R et al, Lancet 2008

INTERFANT 06 : GENOMIC MLL MRD, AML Type conso (R), HSCT for HR


▪Maladie relativement rare après l’âge de 15 ans

▪ Adolescence débute vers 10 ans dans les LAL

▪ Associée à :• Plus de caractéristiques de mauvais pronostic• Moins de caractéristiques de bon pronostic• Plus de difficultés à traiter

- toxicités- compliance

▪ Les traitements pédiatriques sont plus efficaces que les schémas « adultes »

Challenges liés à l’âge : Adolescents


LAL après l’âge de 10 ans

• Plus de garçons• Plus hyperleucocytaires• Plus de LAL-T• Moins d’hyperdiploïdie• Plus d’hypodiploïdie ?• Bien moins de TEL-AML1• BCR-ABL+ ?

• Plus de iAMP 21• Plus de translocations

impliquant IgH@ • Plus de « BCR-ABL

like »• Plus de MEF2D-X• Plus de DUX4-X• Plus de EP300-ZNF384

• plus de corticorésistance• plus de moelle M2/M3 à J15 ou J21• des MRD plus élevées après l’induction


0

,2

,4

,6

,8

1

0 1 2 3 4 5 6

FRALLE 93

LALA 94

P<0.0001

41 % (± 14)

67 % (± 13)

5-year EFS

Time (years)

15-20 year old EFS (N=177)

Boissel N et al, J Clin Oncol 2003

Challenges liés aux terrains sous-jacents

• Down syndrome +++

• Autres (liste non exhaustive)▪ Syndromes gènes suppresseurs de tumeur

• Li-Fraumeni• Noonan

▪ Syndromes gènes de réparation ADN• Ataxie-telangiectasie• Syndrome Nijmegen• Bloom• MMR cancer gene syndrome• Fanconi (LAM+)

▪ Syndromes d’immuno-déficience• WAS (Lymphomes +)• BTK (Lymphomes +)

▪ Insuffisances médullaires héréditaires (LAM+)Jounée DES LAL - 12.04.19 30

Down syndrome et LAL

• 2% des enfants ayant une LAL

• Moins bon pronostic : • Moins bonne tolérance à la chimiothérapie

❑ particulièrement le méthotrexate

• Fréquence plus élevée des infections sévères

• Taux de rechute plus élevé

❑++ surtout délétion IKZF1 ++ (~35% des cas)

Buitenkamp TD, Leukemia 2012

• anomalies à cibler ?

❑ jusqu’à 60% des DS avec LAL : expression de CRLF2 et activation de JAK-STAT


Buitenkamp TD et al, Blood 2014

Down Syndrome ALL “Ponte di Legno” study: 653 patients (1995-2004).


Etude Ponte di Legno : 653 patients (1995-2004)

• Facteurs pronostiques favorable indépendants:

❑ âge <6 year, leuco <10 G/L, et ETV6-RUNX1

• TRM: cause majeure de décès chez les enfants DS avec lfusion ETV6-RUNX1 ou hyperdiploïdie

• Très faible taux de rechute parmi les pts DS avec fusion ETV6-RUNX1 ou une hyperdiploïdie avec trisomies 4 and 10 :

❑ Réduire l’intensité du traitement ?

Buitenkamp TD et al, Blood 2014

Down syndrome et LAL


Challenges liés au métabolisme des médicaments (1)

• Nombreuses études (gènes candidats / GWAS)• Neuropathie à la vincristine

• Nécrose avasculaire

• Clairance du MTX

• Allergie à l’asparaginase

• Mais finalement : TMPT !• 6MP/6TG

• Pts avec déficience TMPT : toxicité médullaire sévère

• Hétérozygotes: risque accru de toxicité mais meilleure MRD après la phase Ib que les phénotypes sauvages


• Comment utiliser ces nouvelles données jusqu’à l’avènement des nouvelles thérapies ?

• ex. même si certains SNP x par 3 le RR de pancréatite de grade 3-4, faut-il arrêter d’utiliser l’asparaginase?

• Contre-exemple: SLC28 A3 (Sodium-Couplednucleoside Transporter)

• Résultats reproduits dans 3 cohortes (Canada x 2 + Pays-Bas)

• ajoutés à d’autres SNPs et facteurs cliniques :

- Bien meilleure prédiction

Visscher H et al, J Clin

Oncol 2012

Challenges liés au métabolisme des médicaments (2)


17% of the pts

34% of the pts


Visscher H et al, J Clin

Oncol 2012

Challenges liés à la biologie de la leucémie

• Lignée B avec- Hypodiploïdie

- iAMP21

- BCR-ABL1

- BCR-ABL like / B other

• Lignée T avec- Phénotype ETP

- « Classifier défavorable » : Notch/FBW7 non mutés avec RAS/PTEN mutés


LAL hypodiploïde (1) :des résultats décevants

• Lignée B, < 44 chromosomes, 1-2%

• Etude Ponte di Legno

• Questions actuelles• Valeur de la MRD

• Rôle exact de allo-CSH

• Nouvelle biologie ++

Nachman J et al, Blood 2007


2 « phénotypes »:

• 24-31 chromosomes: RTK/RAS/IKZF3

• 32-39 chromosomes:▪ TP53++++: 40% Li-Fraumeni ?

▪ IKZF2, RB1

• Les deux : activation des voies RAS et PI3Kinase▪ Tester les inhibiteurs de PI3K ?

Holmfeldt L et al, Nat Genet 2013

LAL hypodiploïde (2) :une nouvelle biologie


CAALL-F01

OVERVIEW

PI : André Baruchel (Paris)

Co PI : Yves Bertrand (Lyon)

For SFCE

CAALL-F01

• A new protocol opened after a long « pregnancy » in Sept 2016

• Childhood and Adolescent Acute LymphoblasticLeukemia- France 01

• only integrating pegasparagase (the US product with API from LONZA)

OF NOTE : We have dealt since the birth of the project

with 5 companies for pegaspargase :

ENZON, SIGMA-TAU, BAXALTA, SHIRE, AND NOW SERVIER !


CAALL-F01 : Experimental design

• Nation-wide French prospective multicentric study in 28 centers

• SFCE centers

• AYA unit(s)

• Stratification based on type of ALL • B vs T

• risk classification• 3 risk-groups for BCP-ALL

• 2 risk-groups for T-cell-ALL


Some principles

• A large subgroup of SR BCP-ALL (FRALLE 2000 A) (EFS 92% OS 97%)

• Further dissected by

• introducing IKZF1 del

• On top of MRD TP1 and TP2

• Fill the gap of asparaginase activity between Induction and Delayed Intensification thanks to the pegylated form

• Study AA, Asparagine depletion, Antibodies

• Introduce Nelarabine for a subgroup of T-cell ALL

• No CNS irradiation

• Confirm induction failure by MRD

• Dissect through Molecular biology tools the B-Other subgroup++ if induction failure or High MRD


CAALL-F01: randomisations

1. For the B-SR, B-MR and T-SR groups (83-85% of the pts): to compare the PK (asparaginase activity) and targeted toxicities in pts receiving either one infusion of ONCASPAR® 2500 IU/m2 at D12 (ARM 1) or 2 infusions of ONCASPAR® 1250 IU/m2 at D12 and D26 (ARM 2) during induction therapy.

2. For the high-risk/very high risk group (B-HR/VHR and T-HR/VHR) (15-17% of the pts):

no randomisation but evaluation of the PK (asparaginase activity) and targeted toxicities in pts receiving 2 infusions of ONCASPAR®

2500 IU/m2 given at D12 and D26 during induction therapy.


CAALL-F01: main objectives

1. Adequate asparaginase activity at D33 of induction

(≥100 IU/L)(21 days after Pegaspargase n°1, 7 Days after Pegaspargase n°2)

2. Toxicity: incidence of targeted grade 3-4 toxicities asparaginase-related (CNS thrombosis, pancreatitis,

anaphylaxis, hyperbilirubinemia)• From D12 to D49 of induction (or before D8 of consolidation)


CAALL- F01: initial stratification overview

• BCP- ALL: 3 groups (age, WBC, +/- CNS3, cytogen/genetics).

• B-standard risk

- B-medium risk

• B-high/very high risk

• T-cell ALL: 2 groups (D8 prednisone response).

• T: standard risk

• T: high/very high risk


CAALL-F01: B-lineage ALL groups

P Induction

3 drugs

Conso SR-DI Maintenance (104 weeks)(12 monthly pulses)

P Induction

4 drugs

Conso M MR-DI Maintenance (76 weeks)(6 pulses, every 10 weeks)

P Induction4 drugs

Conso M1 HR-DI 1 M2 HR-DI 2 Maintenance (until week 104)

VANDA VHR1+/-

VHR2+/-

HSCT

SR

MR

HR

VHR

P: Prednisone prephase; Conso: consolidation course

DI: delayed intensification; M: high dose MTX cycles;

HSCT: hematopoietic stem cell transplantation; VANDA/VHR1V/HR2: intensive courses pre HSCT


STRATIFICATION SWITCHESafter induction therapy in B lineage-ALL

Can be linked to:

• IKZF1 status

• Inadequate response• Induction failure

• High MRD at TP1

• High MRD at TP2

Must be

available

at D42-50


STRATIFICATION SWITCHESLINKED TO IKZF1 & MRD IN PTS WITH B lineage-ALL

TP1 TP2

IKZF1

No del

IKZF1

del

B-SR < 10-3: SR < 10-3: MR

< 10-4: stay in group

defined after TP1

≥ 10-4 <10-3: HR

≥ 10-3: VHR

≥10-3 <10-2: MR ≥10-3 <10-2: HR

≥ 10-2: HR ≥ 10-2: HR

B-MR < 10-3: MR < 10-3: MR < 10-4: stay MR

≥ 10-4 <10-3: HR

≥ 10-3: VHR

≥ 10-3: HR ≥ 10-3 HR < 10-3: stay HR

≥ 10-3: VHR

B-HR/VHR HR/VHR HR/VHR < 10-3: HR

≥ 10-3: VHR

SR,HR,VHR: standard, high, very high risk groups; TP: Time Point

HSCT: hematopoietic stem cell transplantation (only VHR pts go to HSCT)

NB: MR/HR pts presenting an induction failure confirmed by a MRD-TP1 ≥ 5 x10-2 go to VHRJounée DES LAL - 12.04.19 49

CAALL-F01: B-VHR (BCP-ALL/very high risk)

• If at least one criterium among:• Very poor risk-cytogenetics• induction failure confirmed by MRD-TP1 ≥ 5 x10-2

• MRD- TP2 ≥10-3

indication of HSCT

• prior to HSCT, intensification of the treatment: • VANDA course• followed if necessary by VHR1 and VHR2 blocks• until HSCT which is to be performed according to ongoing international

HSCT guidelines or protocol.


CAALL-F01:T-cell ALL groups

NELA 1 NELA 2+/-

HSCT

P Induction4 drugs

Conso M DI Maintenance (until week 104)SR

P Induction5 drugs

Conso VANDA IP1 DI 1 IP2 DI 2 Maintenance (until week 104)HR

VHR

P: Prednisone prephase; Conso: consolidation course; M: high dose MTX cycles; IP: intermediate phase with high dose MTX cycles

DI: delayed intensification; VANDA: intensive chemotherapy course: NELA: nelarabine course

HSCT: hematopoietic stem cell transplantation; Jounée DES LAL - 12.04.19 51

T-cell Standard risk : inclusion criteria

• T-cell ALL

• AND D8 good prednisone response

AND no CNS3

AND D35 Complete remission

AND MRD TP2 < 10-4


High risk/VHR T-cell ALL : inclusion criteria

T-cell ALL and D8 PPR

AND/OR

CNS 3

AND/OR

No CR at D35

AND/OR

T-SR and MRD TP2 ≥ 10-4


Table 4: stratification switches linked to MRD in patients with T-ALL

TP1 TP2(post consolidation)

TP3(post VANDA course

i.e. HR or VHR pts)

T-SR not

decisional

<10-4: stay SR NA

10-4≤ MRD <10-3 : HR <10-4: stay HR

≥10-4 : T-VHR

≥10-3 : VHR to be done for HSCT timing

T-HR <10-2: stay HR <10-3: stay HR <10-4: stay HR

≥10-4 : VHR

≥10-2 & D8 PPR: VHR ≥10-3 : VHR to be done for HSCT timing

SR,HR,VHR: standard, high, very high risk groups

PPR: Poor Prednisone Response

TP: Time Point; HSCT: hematopoietic stem cell transplantation (only VHR pts got o HSCT) Jounée DES LAL - 12.04.19 54

Asparaginase studies

• Asparaginase activity• all the pts (during 5 years)• plasma• centralized in Robert Debré Hospital: ~20,000 samples

• Asparagine depletion: • 4 centers only (Paris x3 and Lyon) during 2 years• CNS and plasma• centralized in Lyon: ~ 1500-2000 samples

• Antibodies• All the pts during 2 years• Serum• Centralized in US or Europe: ~2000-2500 samples


Expected numbers in 5 years

❑ B-SR : 1000 pts (~50%)

❑ B-MR : 480 pts (~25%)

❑ B-HR : 230 pts (~12%)

❑ T-SR : 150 pts (~7.5%)

❑ T-HR : 110 pts (~5.5%)


Situation at 1.09.18

• Trial opened since August 30th 2016

• 28 centers

• Inclusions: 758 pts• B: 628

• T:130 pts

• Randomized : 600 pts

• Available sample for PK at D33 : 93% of the pts

• Allergy: 126 pts (higher than expected)

• Efficacy : too early


Inhibiteurs de tyrosine kinase

dans des LAL pédiatriques à

chromosome Philadelphie

ou Philadelphie-like ?


LAL Philadelphie-positiveDe l’expérience en première ligne et des

collaborations futures

Chimiothérapie et imatinib vs allo-CSH: COG AALL0031

0 1 2 3 4

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Years

Co

ho

rt 5

Even

t-F

ree S

urv

ival

Pro

bab

ilit

y

Chemo Only (n=25)Related BMT (n=13)Unrelated BMT (n=6) P 0.93

Related BMT

Chemotherapy

Unrelated BMT

Cohort 5 + imatinib 84±7%Related BMT 77%±12%Unrelated BMT 83%±15%P = 0.93

Schultz KR et al, JCO 27: 571, 2009 Jounée DES LAL - 12.04.19 60

Biondi A et al, Lancet

Oncology 2012

~75% allo-CSH….

ESPHALL STUDY (10 groupescoopérateurs)


Etude ESPHALL (178 pts; 2004-2009)

• 108 pts good risk (GR)/ 70 pts poor risk (PR)

• 46 pts GR imatinib (IM) + vs 44 pts GR imatinib -

• MFU : 3.1 ans

• 4-yr DFS : 72.9% dans groupe IM+ vs 61.7% groupe IM-(p=0·24).

• Hazard ratio for failure: 0·63 (0·28-1·41; p=0·26).

• En intention de traiter :

4-y DFS 75·2% pour pts IM + et 55·9% pour pts IM –

p=0·06

• 4-year EFS pour patients PR: 53.5%

• SAE ~ identique dans les 2 groupes GR (infections ++).

Biondi A et al, Lancet

Oncology 2012Jounée DES LAL - 12.04.19 62

Résultats EsPhALL-01

99% mis en RC (Ia+Ib) mais

- rechutes = 22% (médullaires surtout)

- décès en rémission = 8%

Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France Jounée DES LAL - 12.04.19 63

À partir de 2010

Si IgH/TCR ≥ 5x 10-4 si IgH/TCR détectable

J15

Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France Jounée DES LAL - 12.04.19 64

EsPhALL2010 amendé

Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France

Résultats équivalents:57% EFS (71,8% OS) mais avec 38% allogreffés

PR

OB

AB

ILIT

Y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

OS

EFS

0 1 2 3 4 5 6

YEARS FROM DXN. at risk

53 42 30 21 18 13 4

PR

OB

AB

ILIT

Y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

OS

EFS

0 1 2 3 4 5 6


102 88 81 58 44 29 15

• RC 97% en fin IA (98% fin IB)• MRD négative (neg <10-4) :

- 33% en fin IA- 65% en fin IB

62%

46%

2018


EsPhALL2010 amendé


PR

OB

AB

ILIT

Y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

OS

EFS

0 1 2 3 4 5 6


53 42 30 21 18 13 4

PR

OB

AB

ILIT

Y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

OS

EFS

0 1 2 3 4 5 6


102 88 81 58 44 29 15



62%

46%

mais toxicité importante : - 23,7% chez >10 ans- chimio 14,6% vs greffe 18%

TRM 16%

2018



EsPhALL2010 amendé


PR

OB

AB

ILIT

Y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

OS

EFS

0 1 2 3 4 5 6


53 42 30 21 18 13 4

PR

OB

AB

ILIT

Y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

OS

EFS

0 1 2 3 4 5 6


102 88 81 58 44 29 15



62%

46%

TRM 16%

ICR 26,9%

Et des rechutes décalées

2018

mais toxicité importante : - 23,7% chez >10 ans- chimio 14,6% vs greffe 18%



LAL Phi+: comment progresser?

• Outils de stratification en 1ère ligne et après• délétions IKZF1(Van der Veer et al, 2014)

• MRD (Jeha S et al, 2014)

• Décroître l’intensité de la chimiothérapie

• Diminuer les indications d’allo-CSH

• Mieux utiliser les inhibiteurs de TK• nature ( IM vs Dasa vs autres)?• Dose ? Collaboration Internationale +++


Projet international : ESPhALL2017/COGAALL1631

• COG AALL0622 : dasatinib

• Joint ESPhALL/COG (UK, Italie, US) avec dasatinib :

• efficacité idem

• toxicité idem


• Question de l’intensité de la CT

• Imatinib choisi


• COG AALL0622 : dasatinib

• Joint ESPhALL/COG (UK, Italie, US) avec dasatinib :

• efficacité idem• toxicité idem

• MRD : IgH/TCRvsCMF

• Question de l’intensité de la CT

• Imatinib choisi

• MRD en fin Ib plus pertinente

• BCR/ABL et IgH proche TP1 et TP2 mais ensuite divergence dans 30%

BCR/ABL

IgH-TCR

BCR/ABL

IgH-TCR

2016



Objectif principal :

• réduire la morbidité et mortalité liée au traitement

• Sans diminuer la DFS chez les patients de risque standarddéfinis par une MRD à la semaine 10-12 (fin phase Ib=TP2)

EsPhALL network I-BFM Study Group Children’s Oncology Group

11 pays EsPhALL network: Italy, Austria, Germany,Switzerland, Czech Republic, The Netherlands, UK,Nordic countries, Chile, Hong-Kong, and France+ USA (COG)




LAL Philadelphie-likeDe plus en plus démembrées et prises en

compte dans la stratégie initiale

Paysage génomique des LAL-B

Altérations « classantes »

High hyperdiploidy

ETV6-RUNX1

TCF3-PBX1

ERGdel

iAMP21

MLLt

Low hypo/near-haploidy

BCR-ABL1

"BCR-ABL1-like"

Other

High hyperdiploidy30-35%

« B-other »25-30%,

dont ZNF384, MEF2D

TCF3-PBX1

BCR-ABL1

MLLt

Hypo/haploidy

< 5% chacun

DUX4/ERG

iAMP21

ETV6-RUNX120-25%

BCR-ABL1-like~10%

Courtoisie d’Emmanuelle Clappier,Unité de biologie moléculaire, hôpital Saint-Louis, Paris


Hunger SP, Mullighan CG. Blood 2015

LAL Philadelphie-like

Gènes de fusion impliquant :- ABL1- ABL2- PDGFRB- CSF1R

Gènes de fusion impliquant :- JAK2

Courtoisie d’Emmanuelle Clappier,Unité de biologie moléculaire, hôpital Saint-Louis, Paris



CAALL-F01: a French protocol for the treatmentof acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children

and adolescents

• Amendement : Version N° 5 of 06/08/2018

• Objectifs secondaires :- Évaluer les sous-groupes rares de LAL-B pédiatriques : Phi-

like, B-others (MEF2D-X, ZNF384-X, TCF3-HLF, etc….)- EFS, DFS et OS de ces rares patients qui ne seront pas en

rémission à l’issue de l’induction ou auront une réponse suboptimale (MRD supérieure ou égale à 1.10-3 à TP1)

- Imatinib 340 mg/m2/day durant tout le schéma de chimiothérapie B-HR/VHR à partir de la rémission ou de l’échec

- Etude de tous les effets secondaires par rapport au bras B-HR/VHR des autres LAL-B


Comment diminuer la toxicité avec les drogues actuelles sans diminuer l’efficacité, en utilisant génétique & MRD comme « parapluie »?

• Diminuer la durée des stéroïdes ou modifier le schéma

d’administration

Mattano LA et al, Lancet

Oncology 2012Jounée DES LAL - 12.04.19 77


d’administration

• Diminuer les anthracyclines et/ou mieux protéger

0 20 40 60 80 100 120

0.00.2

0.40.6

0.81.0

Months post-Randomization

Pr (E

vent-

Free

Sur

vival)

DNR-

DNR+

p= 0.80

FRALLE 2000 A

DNR+ ou pas durant

l’nduction dans les LAL-B SR

ASH 2012




d’administration

• Diminuer les anthracyclines et/ou mieux protéger

• Diminuer l’utilisation d’asparaginase si inactivation

silencieuse (dosage)

• Nouvelle formulation de vincristine: liposomale ?

• Pas d’irradiation du SNC (Pui CH NEJM 2009)

• Diminuer les indications d’allo-CSH

• Utiliser TPMT et autres polymorphismes à venir



Les 15% de LAL qui rechutent ont une mauvaise survie.

Comparison of relapse periods 1992–2001 and 2002–2011

(A) Overall survival after relapse

(B) Event-free survival after relapse

(C) Cumulative incidence of second relapse using competing risks

Oskarsson T et al, Haematologica 2016


Comment augmenter l’efficacité ?

• Mieux détecter le risque de rechute(génétique + MRD / MRD NGS ?)

• Mieux traiter- Meilleures drogues conventionelles : ex. PEG-asparaginase, nouveaux analogues nucléosidiques

- Compliance (programmes éducatifs)

- Nouveaux médicaments (petites molécules, anticorps)

- Nouvelles thérapies cellulaires


Nouvelles thérapies

• Cibler les cellules : • anticorps nus / conjugués

• Anticorps bispécifiques

• CAR T cells

• Cibler :• Des protéines mutées/des voies de signalisation

• TKI, JAK inh, MEK inh, MTOR inh

• Epigénèse• HDAC inh; demethylating agents

• DOT1 L

• BRD inh


Inhibiteurs de JAK1/JAK2 dans

des LAL pédiatriques

Philadelphie-like ?


A phase 2 study of Ruxolitinib in children withchromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia: Dose-finding results from the part 1 safety phase

Sarah K et al, ASH 2018, Paper n°555

• Réarrangements de CRLF2 avec des mutations de JAK2 dans 50% des LAL Phi-like de l’enfant âgé et de l’adolescent

• Autres réarrangements de JAK2 ou EPOR dans 15-20%des LAL Phi-like

• Âge 1-21 ans, LAL-B à haut risque Phi-like en rémission complète après l’induction à 4 drogues du COG AALL1131

• 4 cohortes :- A = CRLF2-R JAK muté / MRD+- B = CRLF2-R JAK non muté / MRD +- C = autres altérations JAK / MRD+- D = toutes altérations / MRD-


• Ruxolitinib 2 fois par jour avec polychimiothérapieaBFM

- 5 paliers de dose 10-50 mg/m2/j, cycle discontinu de 28 jours (14/28 jours)

- 1 palier à 40 mg/m2/j en continu

• Design classique rolling 6

• Toutes DLTs enregistrées jusqu’à J29 de l’intensification décalée n°1

• PK / PD




• 40 patients, âge médian 14 ans, sexe masculin 67,5%

• AEs chez 100% des pts :

- Anémie (75%), thrombopénie (65%), neutropénie fébrile (72,5%), augmentation des transminases (57,5%)

• 33 patients ont eu un AEs de grade ¾ possiblement liés au ruxo sans DLT

• 11 patients (27,5%) ont dû arrêter le ruxo :

- Rechute SNC (2), MRD+ en fin de consolidation (4), défaillance multi-viscérale (2), allogreffe de CSH avec MRD- (1), difficultés de compliance ou problème psychosocial (2)

• 1 décès par choc septique / défaillance multi-viscérale non attribuable

• PK à H4 : identique à ce qui est déjà connu pour le ruxo

A phase 2 study of Ruxolitinib in children with chromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia: Dose-finding results from the part 1 safety phase



Ruxolitinib est toléré en combinaison avec de la chimiothérapie intensive chez des enfants et adolescents ayant une LAL Phi-like

Efficacité à évaluer dans une phase 2




CLASSICAL GENETIC GROUPS

High hyperdiploidyETV6-RUNX1TCF3-PBX1BCR-ABL1iAMP21MLL translocationsERG deletionTCF3-HLFLowhypodiploidyNear haploidy

B-OTHER CRLF2

deregulation

PRIMARY WORKUP

- Karyotype and/or DNA index and/or

array-CGH

- RQ-PCR and/or FISH for recurrent

translocations

- ERGdel genomic PCR

- RQ-PCR CRLF2 and P2RY8-CRLF2

ABL-classJAK-

classUnknown

SECONDARY WORKUP

- FISH (ABL1/2, PDGFRB, JAK2)

- Multiplex RT-PCR (ABL1, EBF1-

PDGFRB,…)

- RT-MLPA

EXPLORATORY WORKUP

RNAseq / Exome

Kinase

sequencing

Prospective Diagnosis of BCR-ABL like ALL in the upcoming French Studies

( children, adolescents and adults) : CAALL-F01, INTREALL, GRAALL

High post-induction MRD or relapse

H. CavéTKI JAK inh?


Anticorps monoclonaux anti-CD

&

Cellules T génétiquement

modifiées pour reconnaître des

CD (CAR-T)


Redirected

Lysis

ALL Blast Cell

Cytotoxic T Cell

CD19

CD3

CD69CD25

T-Cell Activation

Anti-CD19 Antibody

VH

VL

Anti-CD3 Antibody

VH

VL

Proliferation of T

Cells

Apoptosis

BiTE

Blinatumomab

scFv

scFv

Blinatumomab (anti-CD19 / antiCD3)

• Anticorps monoclonal bispécifique

d’origine murine humanisé


Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric PatientsWith Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia

Arend von Stackelberg et al, JCO, 2016

Sc

ree

nin

g a

nd

en

rolm

en

t

Cohort 1

5 μg/m2/day

Cohort 2

15 μg/m2/day

Cohort 3

30 μg/m2/day

Sa

fety

eva

lua

tio

n

Recommende

d dose

5–15

µg/m²/day

cIV infusion

4 weeks on, 2

weeks off

Up to 5 cycles

Age groups:

2 to 6 years

(n = 9)

7 to 17 years

(n = 9)

Endpoints

Primary

• Rate of CR within

the first two cycles

Secondary

• Incidence,

severity of

adverse events

• Ability to proceed

to HSCT

• OS

• RFS

• Time to relapse

• Duration of CR

Exploratory

• Rate of MRD

response

Dose Escalation (n = 23)

Cohort 4

15–30

μg/m2/day

Dose Extension (n = 18)

Phase 1 (Rolling 6 Design) N = 41Intensive PK and toxicity evaluation

Determination of recommended dose for Phase 2

Administered

dose

5–15 µg/m²/day

cIV infusion

4 weeks on, 2

weeks off

Up to 5 cycles

Age groups:

< 2 years

(n = 10)

2 to 6 years

(n = 11)

7 to 17 years

(n = 31)

Phase 2 (Two-stage Design) N = 52

Efficacy and toxicity evaluation at recommended dose

cIV, continuous intravenous

All patients received prophylactic dexamethasone 10 mg/m2 at 6 to 12 hours and 5 mg/m2 at 30 minutes before infusion start.

The analysis presented here includes all patients (N = 70) who received the recommended

dose of blinatumomab, either in the dose extension cohort of the Phase 1 part or in the Phase 2

part of the study.


Patients*

N=70

Status, n (%)

Ongoing in the core study† 4 (6)

Mean number of completed cycles, n 1

Mean infusion period, days 35.2

Reasons for not completing 5 cycles, n (%)

Lack of efficacy

Physician decision

Other

HSCT

Change of chemotherapy

Adverse event

Disease relapse

Death

Withdrawal

23 (33)

11 (16)

10 (14)

8 (11)

5 (7)

4 (6)

2 (3)

1 (1)

1 (1)

Caractéristiques Patients

*All patients treated at 5‒15 μg/m2/day in Phase 1 and 2.†Defined as the treatment period, consisting of up to 5 consecutive cycles of 6 weeks each.


EfficacitéPatients*

(N = 70) 95% CI

Patients in all categories of complete remission within the

first two cycles, n (%)

27 (39) 27–51

Complete remission

Complete remission with incomplete hematologic

recovery

Complete remission with neither full nor incomplete

hematologic recovery

Blast free hypoplastic or aplastic bone marrow

Partial remission

12 (17)

10 (14)

5 (7)

2 (3)

4 (6)

9–28

7–25

2–16

0.3–10

1.6–14

Non responders, n (%)

Progressive disease

No response

10 (14)

21 (30)

No response data available, n (%) 6 (9)

MRD response in patients who achieved remission within

the first two cycles of treatment, n (%)

MRD response

Complete MRD response

No MRD response or no MRD data available

13 / 27 (48)

13 / 27 (48)

14 / 27 (52)

29–68

29–68

32–71

*All patients treated at 5‒15 μg/m2/day in Phase 1 and 2.

MRD, minimal residual disease


Survie


High Molecular Remission Rate in Pediatric Patients (pts) withRelapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute LymphoblasticLeukemia (r/r ALL) Treated with Blinatumomab: Rialto an Open-Label, Multicenter, Expanded Access Study - Locatelli F. et al, ASH 2018 – paper 1375


Blinatumomab phase III ouvert (septembre 2015)


Inotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

• But : profiter de l’internalisation pour

apporter un antibiotique toxique pour l’ADN :

calichéamicine

• Phase II LAL-B CD22+ rechute / réfractaires adultes et enfants (n=49):

1.3 – 1.8 mg/m2 toutes les 3-4 semaines, 57% de réponses Kantarjian

et al, Lancet Oncology 2012

0.5 – 0.8 mg/m2 /semaine, 59% de réponses Kantarjian et al, Cancer 2013

• Toxicités : fièvre, hypotension, élévation des transaminases et de la

bilirubine

• 5 enfants :

- 3 avec schéma une dose / 2 avec schéma fractionné

- RC 3/5

- Toxicité équivalente à celle de l’adulte


Inotuzumab ozogamicin in pediatric patients withrelapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia

• Programme compassionnel n= 100 (Amérique du Nord, Europe, Australie)

• 51 enfant analysés de façon rétrospective dont Down syndrome n=4

• Ages de 2.2 à 21.3 ans (médiane 11.5 ans)

• En 2015 et 2016 pour la majorité (n = 48)

• Réfractaire d’emblée (n=1), en première ou jusqu’à 5 rechutes (n=50), réfractaires au traitement précédent (n= 40)

• 2 à 9 lignes de traitement avant InO (médiane =5)

• Au moins une allogreffe de CSH avant n= 22

• Thérapie anti-CD19 avant : n=40

• Thérapie anti-CD22 avant : n=10

Bhojwani D et al, Leukemia 2018


EfficacitéM2/M3

N = 42(%)

M1

N = 8(%)

Patients in all categories of complete remission within the

first two cycles, n (%)

28 (67) 27–51

Complete remission

Complete remission with incomplete hematologic

recovery

Partial remission

15 (36)

13 (31)

3 (7)

9–28

7–25

2–16

Non responders, n (%)

No response 8 (19)

No response data available, n (%) 3 (7)

MRD response in patients who achieved remission within

the first two cycles of treatment, n (%)

MRD response (decreased by 1-2 log)

Complete MRD response

MRD stable

20 / 28 (71)*

14 / 27 (52)

2/8 (25%)

4/8 (50%)

1/8 (12%

*defined as less than 0.01% by flow cytometry or PCR MRD, minimal residual disease

Pas d’indicateur significatif de réponse parmi :

âge, sexe, groupe cytogénétique, nombre de lignes thérapeutiques,

allogreffes de CSH ou thérapies anti-CD19 ou anti-CD22 préalables

Bhojwani D et al, Leukemia 2018Jounée DES LAL - 12.04.19 99

Survie


Toxicité d’intérêt


7 centres prévus en France (2 ouverts)


“In Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia”

December 2012, 9th

CAR T cells & LAL


Courtoisie d’André Baruchel, hôpital Robert Debré, Paris& de Nicolas Boissel, hôpital Saint-Louis, Paris

http://www.nytimes.com/

Chimeric antigen receptor (CAR),une vieille histoire

First Ig/TCR chimera Fusion of VH and VL fragments of anti-TNP antibody to

the constant region of TCRa et b chains


CAR-T engineering

Autologous CAR-T Allogeneic CAR-T

Adapted from Olweus J, Nat

Biotechnol. 2017 Jounée DES LAL - 12.04.19 105

CD19 antigène exprimé par B-ALL

Blanc V, Clin Cancer Res. 2011

• 95 kDa transmembraneglycoprotein, modulatesBCR activation

• Present on :- most cells of the B-

lineage(not plasma cell) - most cells of B-cellmalignancies

• Absent from hematopoieticstem cells

• “Acceptable” on-target off-tumor AEs


Chimeric antigenreceptor (CAR),

plusieurs générations

• T-cell activation is improved by costimulation domains : - CD28, 4-1BB - CD27, OX-40, CD244, CD27, ICOS

• Consequences :- ↑cytokine release - ↑cytotoxicity- ↑proliferation- ↑ in vivo expansion & persistence

Heczey A. et al, Discov Med. 2013 Jounée DES LAL - 12.04.19 107

2nde génération de CAR-T cells anti-CD19 dans les essais cliniques

Batlevi et al., Nat Rev Clin Oncol. 2015


Réponse aux CAR-T cells anti-CD19 chez des patients avec LAL-B en R/R

Adapted from Sadelain et al., Nature. 2017Jounée DES LAL - 12.04.19 109

Evolution à long terme après CAR-T anti-CD19 dans les LAL-B R/R

ELIANA study R/R B-ALL 3-21 years

MSKCC R/R B-ALL >18 years

Overall survival

Maude SL, N Engl J Med. 2018

Park JH, N Engl J Med. 2018


Thérapies ciblées dans les LAL enfant : protocoles en date du 10/12/2018

Cible Rechute réfractaire / 2ème rechute ou plus /

Rechute post-allogreffe CSH

1ère rechute 1ère ligne AMM chez les adultes dans les LAL

Epratuzumab CD22 INTREALL-SR

Bortezomib protéasome INTREALL-HR

Carfilzomib protéasome CFZ008

Blinatumomab CD19 / CD3 (RIALTO fermé)AMM

INTREALL-HRÉtude 20120215

R/R et MRD

Inotuzumab CD22 couplée à la calicheamicine

ITCC-059 R/R

Daratumumab CD38(hémopathies B & T)

DelphinusJNJ-54767414

Selumetinib + dexa

MEK inhibiteur

Venetoclax BCL2 inhibiteur

CAR T cells autologues

CD19 CTL019 (Eliana fermé)ATU cohorte

ZUMA 4

R/R

CAR T-cells allogéniques

CD19 UCART19

Phase 1 Phase 2 Phase 3


Perspectives• Inotuzumab ?

En rechute chez des pts blastiques / risque hépatotoxique +++

• Blinatumomab ?

Blinatumomab chez les nourrissons < 1 an en 1ère ligne

Blinatumomab chez des pts pauciblastiques ou en MRD positive en 1ère ligne ou 2ème ligne:- Avant allogreffe de CSH pour MRD + ? Résultats de la Neuf Study en attente

- En alternance avec de la chimiothérapie pour LAL-B haut risque MRD+ sans allogreffe ?

En post-allogreffe +/- injection(s) DLI

• Quelle place pour les :

- CAR-T-cells autologues versus allogéniques / allogreffe de CSH ?

- Inhibiteurs du checkpoint en association ?

• Problème des LAL-T :

- Anticorps monoclonaux: anti-CD38, …

- CAR T-cells non fratricides Jounée DES LAL - 12.04.19 112

CONCLUSION

• LAL : une constellation de maladies

• Encore de nombreux challenges !

• Besoins - Biologie sophistiquée

- Etudes cliniques avec nouvelles thérapies

- Collaboration internationale

-Accès plus rapide aux nouveaux médicaments• Laboratoires Pharmaceutiques

• Tutelles régulatrices

-Dollars, Euros, Pounds, Yens, Yuans, etc………


Merci pour votre attention !

Des questions Jounée DES LAL - 12.04.19 114

Documents

Prise en charge de la LAL chez le nourrisson et l’enfantaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES/DES...Prise en charge de la LAL chez le nourrisson et l’enfant Benoît