Prise en charge de la dyslipidémie du

patient DT 2 en prévention primaire

Dr Baghous

Service de Diabétologie ( Pr BOUDIBA)

CHU Mustapha Alger

Introduction

•le diabète de type 2 est associé à une augmentation des MCV

liée à une progression rapide de l’ athérosclérose

•Le contrôle glycémique intensif améliore très peu ce risque

dans les études médicales (ACCORD /ADVANCE)

•Les anomalies lipidiques (quantitatives ,qualitative et

cinétiques ) qui sont fréquentes chez le diabétique participent

grandement à cette morbimortalité

•Le traitement hypolipemiant permet une réduction des

événements CV et de la mortalité des DT 2.

Anomalies des LP dans le diabète

•Hyperproduction de VLDL et d’Apo

par le foie

•VLDL volumineuses riches en TG

•Transfert accru des TG via CETP

vers les LDL et HDL avec déplétion

de ces derniers en CE

RESULTATS :

•LDL petites et denses à potentiel

atherogene

•Oxydation et glycation des LDL

•HDL dysfonctionnelle

•La glycation des HDL augmente son

catabolisme et réduit sa capacité anti-

inflammatoire et anti oxydative au

niveau de l’ endothélium vasculaire

Données des 3713 patients nouvellement

diagnostiqués pour un diabète dans l’étude UKPDS

DT2 : un profil lipidique souvent peu éloquent

Les anomalies qualitatives qui n’apparaissent pas dans le

bilan lipidique de routine font toute la gravité du diabète

de type 2

Ne pas passer devant passer devant une dyslipidémie

familiale pouvant etre associée au DT2

À évoquer devant :

•LDLc ↑ > 190 mg/dl

•MCV prématurée

•ATDS Familiaux d’

hypercholestérolémie ou

de MCV précoce

•Si presence d’arc cornéen

,de xanthélesmas ou de

xanthomes tendineux

Dutch Lipid Clinic Network diagnostic criteria for FH’ (DLC N)

Le diagnostic est :

"certain” si > 8 points; “probable” si 6–8 points; “possible” si 3-5 points.

Un test génétique est préconisé dès lors que le score > 5

Elévation du LDL-c Hypertriglycéridémie Diminution du

HDL-c

• Hépatopathies

cholestatiques

•Syndrome néphrotique

•Hypothyroïdie

•Grossesse

•Obésité

•IRC

•Médicaments

œstrogènes, thiazidiques,

bêtabloquants,

corticostéroïdes

•Alcool

Tabagisme

Obésité

Changement du profil lipidique dans les des situations pouvant s’associer au DT2

En plus du profil de la dyslipidémie métabolique : CT /LDLc

normal ou légèrement élevé ,↑TG , ↓HDL ,d’autres situations

associées au diabète peuvent aggraver ou modifier le profil initial

Etat des lieux de la PEC du risque CV et

de la dyslipidémie en prévention

primaire chez les diabétiques

•Sur un échantillon de 167 patients DT2 suivi en consultation

de Diabétologie des Anassers Alger centre

Caractéristique des patients

N = 167

N %

Age 60.4 +/- 9.8

Sexe 70 H + 97 F

Durée d’évolution 9.3 +/- 6.9

HTA 107 64%

Micro-albuminurie 49 29 %

Atteinte coronaire 27 16 %

AOMI 10 06 %

167 PATIENTS

32 PATIENTS

en prévention

secondaire

135 PATIENTS

en prévention

primaire

27 patients sous statine 84 % 47 patients sous STATINE 34 %

8 patients sous FIBRATES 6 %

BILAN LIPIDIQUE

135 PATIENTS

Cholestérol total CT 173 +/- 40 mg/dl

LDLc 112 +/- 35.4 mg/dl

LDLc < 100 mg/dl 43 P 30 %

HDLc 46.32 +/- 15 mg/dl

TG 140.8 +/- 72.6 mg/dl

1- Prédire

Le risque d’événements CV

2- Planifier

Des objectifs thérapeutiques

3- Prescrire

des traitements médicamenteux nécessaires pour réaliser ces objectifs

Les étapes de la PEC en prévention cardiovasculaire

1- Prédire

Le risque d’événements CV

Le risque cardiovasculaire chez le diabétique est il

justifiable d’une action en prévention primaire ?

•698 782 patients

•Pas d’ATCDs de MCV

•7% de diabétiques

• 52 765 événements vasculaires non fatal ou fatal

• 8,49 million personnes années de follow up issues de 102 études prospectives

Hazard ratios (HRs) for vascular outcomes in people with versus those

without diabetes at baseline

Résultat 1 : comparé au sujet non diabétique ,le

diabétique est à risque plus élevé de morbimortalité CV

Hazard ratios (HRs) for coronary heart disease by clinically defined categories of

baseline fasting Blood glucose concentration

Analyses were based on 279 290 participants

Résultat 2 : le risque d’événements coronariens est corrélé au degré d’élévation de la GAJ

03 niveaux de risque chez le diabétique en

prévention primaire

Risque très élevé

Risque élevé

Risque modéré

Age > 40ans + FDR ou atteinte d’un

Organe cible

Age < 40ans + FDR ou atteinte d’un

Organe cible

Age < 40ans sans FDR + LDLc < 1 g/l

Majorité des

patients

2- Planifier

Des objectifs thérapeutiques

1. LDLc : corrélation avec le risque CV

2. Non HDLc : son intérêt dans le diabète :

Si TG > 400 mg/dl : non HDLc cible primaire car LDLc non calculable

Si TG élevé et/ou HDLc bas : 2ème cible après correction du LDLc

Cibles thérapeutiques :

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of

Dyslipidaemias Treatment targets and goals for

cardiovascular disease prevention

Algorithme de la prise en charge en

prévention cardiovasculaire

3-Prescrire

des traitements médicamenteux nécessaires

pour réaliser ces objectifs

Les statines toujours en première ligne

La méta- analyse « Cholesterol Treatment Trialists ou CTT démontre

que chaque abaissement de 40 mg/dl du LDLc résulte en

une réduction d’environ 20% de l’incidence des

événements cardiovasculaires à 4-5 ans

Relation linéaire entre la concentration de LDL-C et les événements coronariens.

L’ETUDE CARDS

• Essai thérapeutique, contrôlé, randomisé

• En double aveugle : bras placebo / bras atorvastatine 10

• 2838 patients

• PO : évaluer l’efficacité sur la prévention des événements

cardiovasculaires majeurs chez des DT2 sans antécédents CV et

sans élévation importante du LDL-cholestérol

L’ETUDE HPS

essai prospectif randomisé qui a inclus 20 536 adultes âgés de 40 à

80 ans SIMVASTATINE 40 vs PLACEBO

5 963 patients (29 %) étaient diabétiques, dont 3 982 sans atteinte

coronaire.

La durée moyenne de suivi a été de 5 ans

La réduction des événements coronaires majeurs est de 25 % (p

≪ 0,0001) en prévention primaire

PRAVA 20

FLUVA 40

-25 %

ATORVA 10

SIMVA 20

- 35%

ROSUVA 10

ATORVA 20

- 45%

Chaque doublement de la dose entraine une

↓ supplémentaire du LDLc de - 6%

ROSUVA 20

ATORVA 40

ATORVA 80

- 50%

Thérapeutiques permettant d’atteindre

les cibles thérapeutiques

Statine et métabolisme glucidique

1ère situation : chez le sujet diabétique :

L’effet des statines sur le contrôle glycémique semble très faible

et peu important cliniquement .

2 ème situation : chez le sujet prédiabetique :

•Diverses méta-analyses confirment une majoration de 9 % du risque de

diabète . Ceci se traduit donc par une augmentation d’un cas de diabète par

255 sujets sur quatre ans .

•Décision partagée entre soignant-soigné après une information claire

Enjeu : faire un diabète ou faire un événement CV

MAYO-CLINIC aide à la décision médicale par le calcul du risque

d’ événements CV en ligne : statindecisionaid.mayoclinic.org

L’ézétimibe à combiner pour atteindre les cibles

Ezétimibe: un inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol.

Ezétimibe + Statine :↓ additionnelle du LDLc de 20 à 25%.

une nouvelle combinaison fixe a été commercialisée, l’Atozet®

ROSUVA 20

ATORVA 40

ATORVA 80

- 50%

+ EZETIMIBE

-25%

o Dans l’étude IMPROVE-IT

(18144 patients à très haut risque CV)

o Ezétimibe + Statine : baisse

supplémentaire de 16 mg (20%) du

LDLc et une réduction des évènements

CV de 7,8% en analyse « on-treatment »

Association acide nicotinique + statine

pas d’amélioration du risque cardiovasculaire dans l’étude HPS2-THRIVE

Place de la nouvelle classe :

les anticorps monoclonaux anti-PCSK9

•PCSK9 est protéine qui joue un rôle

dans l’expression des LDL-R

•Son inhibition entraine une expression

plus importante des

LDL-R avec ↓ LDLc de 50-70 %

•Produits : Alirocumab / Evolocumab / Bococizumab

•Injections S/C 1-2 /mois

•Bon profil de tolérance et de sécurité

Indications :

oHypercholestérolémies familiales (hétéro et homo zygotes )

oPatients à risque très élevé avec LDLc encore trop élevé

oIntolérance aux statines

PEC de l’ hyper TG dans le DT2

Place des fibrates dans la prévention du risque

cardiovasculaire dans le DT2

•Etude Field + analyse post-hoc

•Etude ACCORD-LIPID / Etude ACCORD-EYE

•Etude FIELD fenofibrate intervention and event lowring in diabetes

9795 DT2 bien contrôlé (A1c moy 6.9 %) 78 % en PP

•Le traitement par fenofibrate 200 a entrainé une réduction non

significative de 11% du PO (IDM non fatal et décès coronarien )

•L'analyse en post-hoc des 78% de diabétiques en

prévention primaire montre que ce sont eux qui bénéficient

majoritairement de la réduction des évènements cardiovasculaires

qui atteint dans ce sous groupe 19% .

Etude ACCORD-LIPID : Effects of Combination Lipid

Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus

• The combination of fenofibrate and simvastatin did not reduce the rate of fatal cardiovascular events, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as compared with simvastatin alone

• These results do not support the routine use of combination therapy with fenofibrate and simvastatin to reduce cardiovascular risk in the majority of high-risk patients with type 2 diabetes

5.518 patients des 10.251 de la cohorte totale d’ACCORD, avec un

taux de cholestérol LDL proche de 100 mg/dl à l’inclusion

Bras statine + fenofibrate 160 / Bras statine + placebo

Etude ACCORD-LIPID

Proportion de patients DT2 avec un

événement CV grave selon la présence

ou non d’une dyslipidémie athérogène

Notion de risque résiduel et de dyslipidémie athérogene

Risque résiduel ? :

-Excès de risque persistant

sous statine

-Serait liée à la « dyslipidémie

atherogene »: hyper TG +↓HDLc

-D’autres mécanismes en cause Stress oxydatifs Inflammation bas grade Hyperglycémie (AGE-RAGE)

FIBRATES : résultats positifs sur le versant des

complications micro vasculaires

Etude ACCORD-EYE :

PO : la progression significative d’une RD

ou le développement d’une RD

nécessitant le recours à la photocoagulation

ou à la vitrectomie

ACCORD-LIPID n = 1593

Progression de la

rétinopathie

0 ,60 (0,42-0,87)

P = 0,006

Perte modérée de vision 1,04 (0,83-1,32)

P = 0,73

Rétinopathie diabétique

Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus

(FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial.

Lancet 2009 May;373(9677):1780-8

FIBRATES : moins de risque d’amputations mineures

Etude FIELD : le traitement par FIBRATES était associé à un

moindre risque d’amputations mineures sans atteinte des

gros vaisseaux .

Place des fibrates dans la prévention du risque

cardiovasculaire dans le diabète de type 2

•Etude Field

•Etude ACCORD-LIPID

•Etude ACCORD-EYE

Complications macro vasculaires

• bénéfice discuté

•Bénéfice chez le DT2 avec

↑TG+↓HDLc (risque résiduel ? )

(étude sous groupe + analyse post hoc)

•Nécessité d’étude cliniques +

Complications micro-vasculaires

•Bénéfice dans la RD préexistante

•Bénéfice dans le risque d’amputation

mineure avec atteinte des petits

vaisseaux

Recommandations ESC /EAS 2016 pour le

traitement de l’hyper TG

Le traitement médical est préconisé chez les patients à haut risque

avec TG > 200 mg/dl

Les statines sont considérées comme le traitement de choix pour

réduire le risque CV chez les patients à haut risque avec hyper TG

Chez les patients à haut risque avec TG >200 mg/dl ,en plus du

traitement par statine ,une combinaison avec le fenofibrate est à

considérer

AUSTRALIE :

nouvelle indication thérapeutique pour

Ralentir la progression de la Rétinopathie Diabétique chez les

patients DT2 ayant une RD préexistante

Fibrates et recommandations

Conclusion

Chez les patients diabétiques, en prévention primaire , la

correction du profil lipidique est importante en raison du risque

athérogene particulièrement important chez ces patients.

le traitement de première ligne est la réduction du LDLc via la

prescription d’une statine, éventuellement associée à l’ézétimibe

pour les Fibrates ,en 2ème intention , 2 indications émergent :

o Sujets à très haut risque avec hyper TG+↓HDLc sous statine

o profil évolutif des DT2 avec progression des complications

microvasculaires ( RD et troubles trophiques liés à la neuropathie )