Prise en charge thérapeutique de l’infection VIH

Pr Pierre DELOBEL Service des Maladies Infec6euses et Tropicales

& INSERM UMR1043 CHU de Toulouse

Prise en charge thérapeutique de l’infection VIH: recommandations

Indication d’un traitement ARV

ü  Traitement recommandé chez toutes les personnes vivant avec le VIH quel que soit le taux de LT CD4+ (exception HIV controller)

ü  Bénéfice individuel: CD4 <350/µl AI CD4 entre 350 et 500/µl AII CD4 > 500/µl BIII Primo-infection BII ü  Bénéfice collectif: « Treatment as Prevention » Prévention de la transmission ++++ couples hétérosexuels AI

Options recommandées pour l'initiation d'un premier traitement antirétroviral

2 INTI + 1 INNTI

2 INTI INNTI Commentaires ténofovirDF/emtricitabine 245/200

mg x 1 rilpivirine 25 mg x 1

AI Association disponible en un comprimé/j Uniquement si CV < 5 log copies/ml Précaution si CD4< 200/mm3 Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min.

Surveillance rénale. Prise au cours d'un repas Association à un IPP contre-indiquée

ténofovirDF/emtricitabine 245/200 mg x 1

efavirenz 600 mg x 1

BI Association disponible en un comprimé/j Efavirenz ne doit pas être prescrit à des femmes enceintes

ou susceptibles de le devenir Précaution d’emploi et surveillance liées au risque

neuropsychique Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min.

Surveillance rénale.

abacavir/lamivudine 600/300 mg x1

efavirenz 600 mg x 1

BI Uniquement si CV < 5 log copies/ml Uniquement si HLA-B*5701 négatif Précaution d’emploi et surveillance liées au risque

neuropsychique Efavirenz à ne pas prescrire à des femmes enceintes ou

susceptibles de le devenir

INNTI comme 3ème agent

•  Abandon de la névirapine comme 3ème agent en ini6a6on de TT –  condi6ons de prescrip6on de névirapine (lymphocytes CD4 < 400/mm3 chez

les hommes et < 250/mm3 chez les femmes) : deviennent plus rares –  contraintes de prescrip6on et de surveillance clinique et biologique

pendant les 16 premières semaines de traitement: plus difficiles à accepter compte tenu des autres op6ons maintenant disponibles

•  Main6en de l'éfavirenz comme 3ème agent –  possible de remplacer EFV par un autre ARV en cas de mauvaise tolérance –  tolérance d'EFV améliorable en diminuant la dose de 600 mg/j à 400 mg/j –  forme combinée ténofovirDF/emtricitabine/efavirenz en 1 cp/j, –  3ème agent recommandé préféren6ellement par l'OMS –  EFV comme 3ème agent permet de proposer des trithérapies de première

ligne à moindre coût


2 INTI + 1 IP/r

2 INTI IP/r Commentaires t é n o f o v i r D F / e m t r i c i t a b i n e

245/200 mg x1 darunavir/r 800/100 mg x 1

AI Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale. Interactions médicamenteuses avec le ritonavir

abacavir/lamivudine 600/300 mg x1j

atazanavir/r 300/100 mg x 1

BI Uniquement si CV < 5 log copies/mL Uniquement si HLA-B*5701 négatif Interactions médicamenteuses avec le ritonavir Eviter l'association à un IPP Augmentation de la bilirubinémie non conjuguée

t é n o f o v i r D F / e m t r i c i t a b i n e 245/200 mg x 1

atazanavir/r 300/100 mg x 1

BI Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale rapprochée

Eviter association à un IPP Interactions médicamenteuses avec le ritonavir Eviter association à un IPP Augmentation de la bilirubinémie non conjuguée

IP/r comme 3ème agent

•  Abandon de lopinavir/r comme 3ème agent

–  atazanavir/r et darunavir/r sont mieux tolérés et aussi efficaces que lopinavir/r

–  une première trithérapie comportant lopinavir/r entraine plus souvent

qu'une trithérapie sans lopinavir/r des événements cliniques et des interrup6ons de traitement pour intolérance

–  Un traitement par lopinavir/r nécessite la prise de 4 comprimés par jour,

plutôt en 2 prises par jour.


2 INTI + 1 INI

2 INTI INI Commentaires


dolutégravir 50 mg x 1 BI

Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale.

Peu d'interactions médicamenteuses avec le DTG Expérience clinique limitée en 2014

abacavir/lamivudine 600/300 mg x1

dolutégravir 50 mg x 1 BI

Uniquement si HLA-B*5701 négatif Peu d'interactions médicamenteuses avec le

dolutégravir Expérience clinique limitée en 2014


elvitégravir/c 150/150 mg x 1 BI

Association disponible en un comprimé/j Ne pas initier le traitement si clairance de la créatinine <

70 ml/min. Précaution si clairance de la créatinine < 90 ml/min.

Surveillance rénale. Interactions médicamenteuses avec cobicistat Expérience clinique limitée en 2014


raltégravir 400 mg x 2 BI

Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale.

Pas d'interaction médicamenteuse avec le raltégravir Nécessité de 2 prises quotidiennes

Inhibiteur de l’intégrase comme 3ème agent

Raltegravir: -  Bonne tolérance -  Absence d’interactions médicamenteuses: +++ intérêt en cas de ü  Tuberculose ü  Cancer (pas d’interactions avec les chimiothérapies) ü  Traitement VHC ü  Transplantation (pas d’interactions avec les immunosuppresseurs)

-  Risque de sélection de mutation de résistance (tant aux inhibiteurs

d’intégrase qu’aux NRTIs) en cas d'échec virologique -  Nécessite 2 prises quotidiennes


Elvitegravir/cobicistat: -  Une prise par jour, comprimé unique (TDF/FTC/EVG/c) -  Risque de sélection de résistance (tant aux inhibiteurs d’intégrase

qu’aux NRTIs) en cas d’échec virologique -  Surveillance rénale; majoration de la créatininémie (inhibition

transporteur MATE1) -  Interactions médicamenteuses liées au cobicistat (= ritonavir) -  Faible recul


Dolutegravir: -  Une prise par jour, futur comprimé unique (ABC/3TC/DTG)

-  Supériorité démontrée vs EFV et DRV/r -  Barrière génétique élevée en cas d’échec virologique -  Peu d’interactions médicamenteuses: mais adaptation posologie si

inducteur enzymatique (rifampicine, NNRTI) interactions avec quelques molécules de chimiothérapie (platine) interactions avec la metformine

-  Majoration de la créatininémie (inhibition transporteur OCT2) -  Faible recul

Backbone de NRTIs

Préférer TDF/FTC vs ABC/3TC si la CV est ≥ 5 log copies/ml en association avec EFV ou ATV/r (ACTG 5202) Pas de différence si le 3ème agent est le dolutegravir Arguments de choix en faveur TDF/FTC : Ø  co-infection par le VHB Ø HLA B*5701 (hypersensibilité à l’abacavir) Arguments de choix en faveur ABC/3TC: Ø  Insuffisance rénale ou association avec un autre médicament

néphrotoxique Ne plus utiliser D4T et DDI: toxicité mitochondriale et métabolique Eviter AZT sauf cas particulier

Eléments pris en compte pour le choix d’un premier traitement ARV

ü  Efficacité

ü  Tolérance

ü  Simplicité d’administration (1 prise vs 2 prises/jour)

ü Coût

Intégration d'un critère "coût" dans la décision individuelle

•  Si, à l'issue de l'analyse d'une situa6on individuelle, plusieurs associa6ons recommandées peuvent être retenues chez un pa6ent donné, le coût du traitement doit être considéré dans la prise de décision et les associa6ons les moins chères doivent être envisagées de façon privilégiée.

•  Génériques en France: AZT, 3TC

NVP, EFV

Coût annuel de traitement des différentes associations d’antirétroviraux recommandées,

classées par ordre croissant de prix

Associations recommandées Noms commerciaux (DCI)

Nb cp/prises par jour

Prix /an (€)

Kivexa® + Efavirenz Gé (abacavir/lamivudine + efavirenz) 2/1 6 622 Truvada® + Efavirenz Gé (ténofovirDF/emtricitabine + efavirenz) 2/1 7 908 Kivexa® + Sustiva® (abacavir/lamivudine + efavirenz) 2/1 7 992 Atripla® (ténofovirDF/emtricitabine/efavirenz) 1/1 8 952 Eviplera® (ténofovirDF/emtricitabine + rilpivirine) 1/1 9 072 Kivexa® + Reyataz®/Norvir® (abacavir/lamivudine + atazanavir/r) 3/1 10 728 Stribild® (ténofovirDF/emtricitabine/elvitégravir/cobicistat) 1/1 11 760 Truvada® + Reyataz®/Norvir® (ténofovirDF/emtricitabine + atazanavir/r) 3/1 12 024 Truvada® + Prezista®/Norvir® (ténofovirDF/emtricitabine + darunavir/r) 3/1 12 024 Kivexa® + Isentress® (abacavir/lamivudine + raltégravir) 3/2 12 288 Kivexa® + Tivicay® (abacavir/lamivudine + dolutégravir) 2/1 12 288 Truvada® + Isentress® (ténofovirDF/emtricitabine + raltégravir) 3/2 13 584 Truvada® + Tivicay® (ténofovirDF/emtricitabine + dolutégravir) 2/1 13 584

En pratique des situations très hétérogènes

Pa#ent naïf vs prétraité Cas par#culier de la primo-‐infec#on Découverte au stade SIDA

devant une infec#on opportuniste: #ming d’ini#a#on? interac#ons? cancer: interac#ons

Co-‐morbidités:

hépa#ques, rénales, cardio-‐vasculaires… Interac#ons médicamenteuses Switch pour simplifica#on/tolérance en succès virologique Echec virologique

Primo-‐infec#on

Ø  Bénéfice de schémas intensifiés? Essai ANRS OPTIPRIM: pas de différence immuno-virologique à S48 entre ténofovirDF/emtricitabine et darunavir/r et un bras intensifié avec TDF/FTC/DRV + maraviroc + raltégravir Ø  Il n’existe pas d’essai avec un INI utilisé comme 3ème agent en PI Ø  Génotype de résistance non disponible en urgence Résistance primaire aux NNRTIs 7% en France Ø  Une trithérapie avec IP/r reste donc le schéma recommandé en 2014 Le schéma thérapeutique ultérieur sera adapté en fonction du profil de résistance, avec un relais si possible par un schéma simplifié

Réduire le risque de transmission en primo-infection

Décroissance du réservoir ADN VIH chez les pa#ents traités en Primo-‐Infec#on

Hocqueloux JAC 2013

« Normalisa#on » immunitaire chez les pa#ents traités en Primo-‐Infec#on

Hocqueloux JAC 2013

Initiation du traitement ARV en cas de découverte au stade SIDA

Interactions médicamenteuses et tuberculose

Dolutegravir: 50 mg x2/jour

Dolutegravir: 50 mg BID

ARV et cancer

ü  Interac6ons médicamenteuses: privilégier raltegravir (dolutegravir) ü  Ahen6on aux toxicités cumulées: CI tenofovir avec methotrexate, pla6ne…

ü  Interac6ons avec aprepitant, certains setrons (privilégier odansetron) ü  interac6on aprepitant / dexamethasone: diminuer posologie DXM de 50%

ü  effet inhibiteur rito/cobi et cor6coïdes même inhalés (++ avec flu6casone) Risque de Cushing et/ou insuffisance surrénalienne à l’arrêt Beclomethasone u6lisable

Inducteurs enzymatiques (INNTI, tipranavir): ! Efficacité du traitement anticancéreux Inhibiteurs enzymatiques (ritonavir, cobicistat): " Toxicité

ARV et cancer: Règles de base pour le traitement d’un

cancer chez une PVIH

I. Poizot Mar6n & le groupe d’experts

ü  Traitement ARV efficace avec CV indétectable: optimisation du traitement en fonction des interactions attendues

ü  Prophylaxie vis à vis de la pneumocystose et toxoplasmose, quel que soit le taux de CD4

ü  Surveillance virémie CMV si sérologie + traitement préemptif par valganciclovir si virémie > 1000 c/ml ü  Prophylaxie des récurrences HSV/VZV par valaciclovir

ü  Maintien d’un traitement actif sur le VHB si coinfection ou anti-HBc+

ü  Utilisation possible des facteurs de croissance hématopoïétique

Co-infection VIH/VHB ou anticorps anti-HBc isolé

Ø  Ag HBs+

ü  Maintenir le tenofovir

ü  En cas de contre-indication au tenofovir (insuffisance rénale, chimiothérapie par sels de platine, methotrexate haute dose…), remplacer par l’entecavir

Attention si antériorité de traitement par 3TC monothérapie aux mutations YMDD qui peuvent diminuer l’efficacité de l’entecavir Ø  anti-HBc isolé

Risque de réactivation, +++ sous rituximab ü  Maintenir un traitement actif sur le VHB

è Surveillance des transaminases et de l’ADN VHB

Dosage des antirétroviraux

EFFICACITE TOXICITE

ð  Situations cliniques particulières: - enfant; femme enceinte; sujet âgé - insuffisance rénale, hépatique - malabsorption digestive…

En amont

ð  Echec thérapeutique: cause pharmacologique? posologie inadaptée, interaction…

ð  Toxicité: surdosage?

En aval

Efavirenz: variabilité interindividuelle PK

Demi-vie plasmatique EFV: médiane = 47h [min 27h - max 136h]

Variabilité pharmacocinétique et index thérapeutique

Interactions pharmacologiques

Ø  IPP, anti-H2: î absorption rilpivirine et atazanavir

Ø  Statines: pravastatine et rosuvastatine utilisables Ø  Traitements immunosuppresseurs

Ø  Psychotropes, methadone Ø  Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5

Ø  Corticoïdes, même inhalés Ø  Colchicine etc… cf tableaux d’interactions du rapport Morlat 2013 et http://www.hiv-druginteractions.org

Réponse virologique après initiation d’un traitement ARV

à M1, CV ! 2 log10 copies/ml à M3, la CV doit être < 400 copies/ml à M6, la CV doit être < 50 copies/ml

Réponse parfois plus rapide (inhibiteur de l’intégrase) Réponse parfois plus lente (CV initiale très élevée)

Recommandations en situation d’échec virologique

Echec virologique initial: CV > 200 copies/ml à M6 CV > 50 copies/ml à M12

Rebond virologique:

CV > 50 copies/ml confirmé sur 2ème prélèvement (≠ blip) è Vérifier l’observance

è Dosages pharmacologiques

è Evaluation de la résistance: histoire thérapeutique et génotypage Si réplication virale faible: (<200 c/ml) Corriger les facteurs identifiés Risque de mutations faible sous IP mais élevé sous INNTI et INI

Recommandations en situation d’échec virologique

Schema associant un IP/r actif (essentiellement darunavir/r 600 mg BID) + deux autres ARV actifs à choisir parmi : - etravirine (qui reste fréquemment active même en cas de résistance à efavirenz et/ou névirapine, alors qu’il existe une résistance croisée avec rilpivirine) - raltégravir (en particulier en association au darunavir/r et à l’étravirine) - dolutégravir qui reste généralement actif, à la posologie de 50 mg x2/j, en cas de mutations de résistance au raltégravir ou à l’elvitégravir L'association du dolutégravir avec l’étravirine ne doit pas être utilisée, sauf en association à un IP/r pour compenser l’effet inducteur enzymatique de l’étravirine sur le métabolisme du dolutégravir - maraviroc en l’absence de virus utilisant CXCR4

- enfuvirtide - un ou plusieurs INTI

Conclusions

Ø Traitement de tous les patients: bénéfice individuel et collectif Ø Traitement précoce

Ø Privilégier traitement en 1 prise/jour et tolérance

Ø Education thérapeutique

Ø Choix guidé par les co-morbidités Ø Anticiper les interactions

Ø Dépister et prendre en charge les échecs virologiques

Merci de votre a,en.on

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