k19 OFICINA ESPANOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPANA

k11 Numero de publicacion: 2 105 240k51 Int. Cl.6: A61K 9/16

k12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3

k86 Numero de solicitud europea: 93908213.7k86 Fecha de presentacion : 16.03.93k87 Numero de publicacion de la solicitud: 0 630 235k87 Fecha de publicacion de la solicitud: 28.12.94

k54 Tıtulo: Procedimiento para la preparacion de pellets de liberacion retardada.

k30 Prioridad: 20.03.92 SE 9200858 k73 Titular/es: Pharmacia & Upjohn Aktiebolag112 87 Stockholm, SE

k45 Fecha de la publicacion de la mencion BOPI:16.10.97

k72 Inventor/es: Kristensen, Henning G.;Schaefer, Torben;Thomsen, Lars Juul yKristensen, Arne

k45 Fecha de la publicacion del folleto de patente:16.10.97

k74 Agente: Hernandez Covarrubias, Arturo

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletın europeo de patentes,de la mencion de concesion de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la OficinaEuropea de Patentes a la patente concedida. La oposicion debera formularse por escrito y estarmotivada; solo se considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa deoposicion (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europeas).

Venta de fascıculos: Oficina Espanola de Patentes y Marcas. C/Panama, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION

Procedimiento para la preparacion de pellets de liberacion retardada.

Campo tecnico de la invencion

La presente invencion se relaciona con la preparacion de pellets que tienen caracterısticas de liberaciondefinida y retardada y con sus formulaciones de dosificacion en unidades multiples.

El termino “pellets” se referira de aquı en adelante a partıculas esfericas o esferoidales que tienendiametros del orden de 0,2-2,5 mm.

Por la expresion “formulacion de dosificacion en unidades multiples” se contempla una formulacionde dosificacion oral que, en un punto adecuado del tracto gastrointestinal, normalmente el estomago ointestinos, proporciona un alto numero de unidades similares (por ejemplo, pellets o granulos).

Descripcion del estado de la tecnica

En el campo del desarrollo de productos farmaceuticos, es un hecho generalmente aceptado que laadministracion oral de una formulacion de dosificacion en unidades multiples que posea una liberacionretardada de la sustancia medicamentosa es ventajosa con respecto a las formulaciones en tabletas conven-cionales que tienen propiedades de liberacion similares. Las ventajas de las formulaciones de dosificacionen unidades multiples son principalmente que el transporte y la distribucion de las unidades libres enlos diversos segmentos del tracto gastrointestinal son mas uniformes y reproducibles que las formas dedosificacion en unidades simples.

Con respecto a las tabletas, se han podido obtener con exito las propiedades de liberacion deseadaspor el hecho de revestir las tabletas con sustancias similares a cera o mezclas de las mismas, o bienincorporando la sustancia medicamentosa en una matriz de aglutinante de diferente grado de hidrofilici-dad/hidrofobicidad, si es necesario junto con sustancias auxiliares tales como cargas, sustancias tampon,etc.

Con respecto a la granulacion/pelletizacion de medicamentos en polvo, las tecnicas mas comunes son:

(i) Revestimiento de partıculas inertes (“non-pareilles” = pellets de placebo) con una solucion o sus-pension que contiene una sustancia activa, aglutinante y agua. La cantidad de sustancia ac-tiva en los pellets/granulos sera normalmente </= 30% (p/p). El producto tendra una formaesferica/esferoidal cuando el material de partida tenga dicha forma.

(ii) Extrusion de una masa humeda que contiene sustancia activa y un aglutinante plastificante ade-cuado (por ejemplo, 10-50% de celulosa microcristalina o metilcelulosa), seguido por redondeadodel extruido en un disco rotativo.

(iii) Revestimiento de cristales de sustancia activa con sustancias auxiliares tales como polımeros adecua-dos. La forma geometrica de los pellets/granulos finales viene determinada por la forma geometricade los cristales.

(iv) Atomizacion y posterior enfriamiento de una fusion que contiene la sustancia medicamentosa.

Con el fin de optimizar y controlar las propiedades de liberacion retardada, los granulos deberan serpreferentemente esfericos (pellets) y tener un tamano uniforme.

Niro Atomizer ha introducido un nuevo metodo para preparar pellets (US-A-5.030.400). Segun esteproceso, los pellets se preparan en un mezclador de alto esfuerzo cortante pulverizando una solucionacuosa de aglutinante sobre material solido finamente dividido durante el mezclado continuo. Se consigueun crecimiento controlado de los pellets regulando cuidadosamente la saturacion de lıquido de los granuloshumedos durante el proceso. El proceso requiere un alto ingreso de energıa.

Recientemente, se ha demostrado que la pelletizacion puede ser conseguida en mezcladores de altoesfuerzo cortante a partir de mezclas en polvo que contienen sustancias activas y aglutinantes hidrofilosde tipo cera que funden (es decir, polietilenglicoles) (solicitud PCT PCT/SE91/00690 (no publicada enla fecha de prioridad de la presente invencion) y T. Schaefer et al. Drug Development and IndustrialPharmacy 16 (1990) 1249-7)). El polietilenglicol se licua durante el proceso debido al desarrollo de calorcausado por la agitacion. Este ultimo proceso es clasificado normalmente como un proceso de granulacion

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en estado fundido o en estado termoplastico. Se han conseguido pellets dentro de la gama de tamanosantes indicada y con una estrecha distribucion de tamanos y con un alto contenido en sustancia medica-mentosa activa.

Los procesos para la preparacion de formulaciones de liberacion retardada (granulos/pellets, ası comotabletas) usando aglutinantes de tipo cereo son ya bien conocidos (US-A-4.013.784 y US-A-4.132.753granulos; US-A-4.935.246 revestimiento de granulos; Ghali et al,. Drug Dev Ind Pharm 15(9) (1989)1311-1328 extrusion y esferonizacion).

Dificultades asociadas con la preparacion de granulos de liberacion retardada

Un problema importante relacionado con la preparacion de granulos y pellets reside en el control desus propiedades de liberacion. Los granulos/pellets presentan una superficie extremadamente grande yun elevado potencial de velocidad de liberacion en comparacion con las correspondientes formulacionesen tabletas. Debido al area superficial grande, los granulos/pellets y las formulaciones de dosificacion enunidades multiples proporcionaran normalmente un considerable efecto de estallido, es decir, una libe-racion inicial inmediata de una proporcion importante de la sustancia medicamentosa debido a la rapidadisolucion de las partıculas solidas medicamentosas situadas en las superficies de los granulos/pellets. Elefecto de estallido depende de la solubilidad en agua de la sustancia activa (medicamento).

La liberacion retardada a partir de granulos/pellets y tabletas suele estar afectada por una liberacionsimultanea o degradacion de aglutinante y material de carga.

Objetos de la invencion

El principal objeto de la invencion ha consistido en desarrollar un proceso simple y eficaz para lapreparacion de pellets que contienen un medicamento y que presentan propiedades de liberacion definiday retardada.

Otro objeto ha consistido en la preparacion de pellets que presentan un bajo efecto de estallido o nadaimportante en la liberacion del medicamento.

Un tercer objeto ha consistido en disenar un proceso de produccion de pellets que puede aplicarse engeneral a diferentes medicamentos y distintas caracterısticas de liberacion.

Un cuarto objeto ha consistido en proporcionar pellets que cumplen con las caracterısticas ofrecidasmas adelante en esta descripcion.

La invencion

La invencion tiene como fin contrarrestar las desventajas de los granulos/pellets del estado de latecnica y, a este respecto, consiste en un metodo para la preparacion de pellets de liberacion retardadaque contienen un medicamento. La invencion abarca tambien formulaciones de dosificacion en unidadesmultiples que contienen los pellets. El metodo comprende pelletizar una mezcla que contiene el medi-camento en forma finamente dividida junto con un aglutinante y otras sustancias auxiliares, tales comocargas.

Las caracterısticas del metodo y las ventajas de los pellets producidos se atribuyen principalmente ala etapa de pelletizacion. De este modo, el metodo de la invencion se caracteriza principalmente porque:

(a) dicho aglutinante se encuentra en forma de partıculas y contiene una o mas sustancias aglutinantessimilares a cera, insolubles en agua, con un punto de fusion superior a 40◦C; y

(b) dicha pelletizacion se efectua elaborando mecanicamente dicha mezcla, en un mezclador de altoesfuerzo cortante, bajo ingreso de una cantidad suficiente de energıa para que el aglutinante sefunda y para que la pelletizacion tenga lugar;

con la condicion de que queden excluidos los medicamentos en forma cohesiva en combinacion conaglutinante en exceso para proporcionar pellets sobre-humedecidos que posteriormente son elaboradosmecanicamente junto con una porcion adicional del medicamento.

Los pellets, una vez formados, se pueden someter a tamizado con el fin de eliminar pellets que pre-senten tamanos por encima y por debajo de lımites predeterminados, y a continuacion repartir los pelletsrestantes en unidades de dosificacion. Por el termino “unidad de dosificacion” se quiere dar a entender

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la cantidad de pellets dispuestos en una capsula, tableta, sello, envase de ampollas.

Una descripcion general de mezcladores de alto esfuerzo cortante adecuados se ofrece en US 5.030.400.Normalmente, consisten en cubas de fondo redondo o de fondo plano con un dispositivo mezclador quecontiene una paleta impulsora o mezcladora disenada para girar alrededor de un eje central proximo alfondo siguiendo tambien posiblemente la porcion inferior de las paredes laterales de las cubas. Ademas,estos mezcladores pueden disponer tambien del denominado cortador, es decir, brazos o cuchillas quegiran rapidamente y que se proyectan al interior de la cuba. Con el fin de proporcionar el ingreso deenergıa adecuado en la masa agitada, la velocidad de rotacion del impulsor se ajusta normalmente aun valor superior a 100 rpm y la del cortador a un valor superior a 1500 rpm. El lımite superior de lavelocidad de rotacion para el impulsor depende del volumen de produccion, por ejemplo, sera inferiora 2000 rpm para mezcladores a escala de laboratorio e inferior a 800 rpm para mezcladores a escala deproduccion. Para el cortador, la velocidad de rotacion es normalmente inferior a 3000 rpm. Ademas dela cuba, dichos mezcladores pueden disponer de medios para realizar un calentamiento o enfriamientoexterno.

Con el fin de controlar la pelletizacion, la superficie interior de la cuba debera presentar una bajaadhesion a la mezcla agitada. De este modo, en la mayorıa de las variantes preferidas de la invencion, lasparedes internas de la cuba, el impulsor y cualquier otro medio en contacto con la masa agitada, deberanestar revestidas con un polımero inerte que presente baja adhesion al aglutinante, medicamento, etc. Seha comprobado que los polımeros de polifluoretileno (Teflon) con una resistencia adecuada al desgaste soncasi perfectos. Una resistencia al desgaste demasiado baja significara que apareceran demasiado prontolas propiedades de adhesion inadecuadas.

Normalmente, un mezclador de alto esfuerzo cortante proporcionara el ingreso de energıa eficaz me-diante la elaboracion mecanica de la mezcla, significando ello que no es necesario aportar calor desde elexterior. Un calentamiento inadecuado puede en muchos casos afectar de manera adversa al proceso depelletizacion. El resultado final del proceso de granulacion consiste en partıculas de forma esferica o es-feroidal (pellets) y de tamano uniforme, en altos rendimientos. El medicamento llega a quedar embebidoen una matriz de sustancias de tipo cereo y, opcionalmente, junto con otros excipientes. Por ejemplo, elmetodo puede ser controlado para la formacion de pellets que tienen un diametro medio predeterminadodentro de 0,2-2,5 mm, con preferencia 0,5-2 mm, y con al menos el 75% (rendimiento p/p) de los pelletsdentro de ± 25% o dentro de ± 50%, preferentemente dentro de ± 0,35%, de dicho diametro mediopredeterminado. De este modo, los pellets de la invencion se pueden obtener con un tamano uniforme ycon una desviacion geometrica standard de 1,4 o menos. Las esferas formadas suelen estar caracterizadaspor una baja porosidad la cual aumenta hacia el interior de las esferas. El volumen de poros total puedeser inferior al 8% e incluso inferior al 5% con respecto al volumen de las esferas.

El medicamento puede ser soluble o insoluble en agua, con preferencia para medicamentos que tienenuna solubilidad que es superior a 1:100 en agua tamponada a pH 7. Su punto de fusion debera estar porencima del punto de fusion del aglutinante, por ejemplo mas de 20-30◦C por encima del punto de fusiondel aglutinante. En la mayorıa de los casos, el punto de fusion del medicamento se encuentra por encimade 120◦C e incluso por encima de 140◦C. El medicamento debera encontrarse en forma de partıculassolidas a la temperatura usada en el proceso de la invencion. El tamano de partıcula del medicamentopuede estar dentro de la gama contemplada para los procesos convencionales de granulacion/pelletizacion,es decir, dentro de 1-200 µm, en particular 5-100 µm. De este modo, el proceso es aplicable incluso asustancias medicamentosas cohesivas. En funcion de la potencia del medicamento, de la velocidad deliberacion deseada y de los parametros del proceso usados para la preparacion de los pellets, el contenidoen medicamento puede variar entre 1-90% de los pellets finales (p/p), aunque en situacion normal elcontenido en medicamento sera de 20-80% (p/p).

El proceso de la presente invencion se puede usar potencialmente para cualquier medicamento quetenga que administrarse por vıa oral con el fin de mantener niveles en sangre predeterminados durantetodo el dıa. De este modo, el medicamento puede ser un broncodilatador, un antiinflamatorio, un anti-neoplastico, un citostatico, un anticonceptivo, un anticoagulante, un anestesico para aliviar el dolor, asıcomo medicamentos usados en diferentes campos tales como urologıa, ginecologıa, autoinmunidad, gas-troenterologıa. Medicamentos especıficos que pueden ser citados son paracetamol, acido acetilsalicılico,morfina, teofilina, proxofilina, acido tranexamico, hormonas esteroidales, omeprazol incluyendo, cuandoresulte adecuado, las correspondientes sales farmaceutica y fisiologicamente aceptables y profarmacos delos mismos, tales como esteres, cuyas sales y profarmacos daran lugar a efectos terapeuticos.

Las sustancias aglutinantes de tipo cera, incluyendo las propias ceras, son ya bien conocidas en el

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campo galenico y comprenden sustancias plasticas naturales, semisinteticas o sinteticas. La presente in-vencion puede utilizar sustancias similares a ceras que son termoplasticas con puntos de fusion superioresa +40◦C, preferentemente superiores a +45◦ e inferiores a +120◦C, tal como inferiores a +110◦C. Prefe-rentemente, las buenas sustancias termoplasticas similares a ceras tienen puntos de fusion de 70-100◦C.En el caso de una sustancia de tipo cera con un punto de fusion superior a 120◦C, es posible licuarlamediante simple elaboracion mecanica para que dicha sustancia pueda ser tambien util en la presenteinvencion.

El aglutinante puede consistir en una o mas sustancias termoplasticas similares a ceras, insolublesen agua, mezcladas posiblemente con o mas sustancias termoplasticas similares a ceras que son menoshidrofobas que dicha o dichas sustancias similares a ceras, insolubles en agua. Para conseguir la ca-racterıstica deseada de liberacion constante, se cree que las sustancias similares a ceras individuales delaglutinante deberan ser practicamente no degradables e insolubles en los fluidos gastrointestinales bajoel marco de tiempo relevante y al menos bajo la fase de liberacion inicial.

Las sustancias similares a ceras, insolubles en agua, utiles, pueden tener una solubilidad en aguainferior a aproximadamente 1:5000 (p/p).

Las sustancias aglutinantes potenciales son preferentemente insolubles en agua con tendenciashidrofilas y/o hidrofobas mas o menos pronunciadas. Concretamente, la sustancia de tipo cera puedecomprender alcoholes grasos, esteres de acidos grasos, gliceridos (mono- di- y trigliceridos) de acidosgrasos, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales y polımeros hidrofobos e hidrofilos que tienenespinas dorsales hidrocarbonadas. Una sustancia de tipo cera insoluble en agua, hidrofoba, particular-mente util, es cera microcristalina, por ejemplo, Petrolite 195 (Petrolite Corp. U.S.A.). Sustancias detipo cera particularmente utiles con diferentes grados de hidrofilicidad/hidrofobicidad(lipofilicidad soncera de abejas (pronunciadamente lipofila), gliceromonoestearato (GMS) y esteres de sorbitan (por ejem-plo, Span 60 que tiene un punto de fusion de 50◦C y un valor HLB de 4,7).

Con el fin de seleccionar sustancias de tipo cera que tengan buenas propiedades termoplasticas parala pelletizacion, es importante verificarlas empıricamente tal como se indica en la parte experimentalaquı descrita. Esto depende del conocimiento que se tenga con respecto a los parametros crıticos delas sustancias de tipo cera que son deficientes por el momento. Sin embargo, se cree que su equilibriohidrofobo/hidrofilo puede ser de importancia ası como su viscosidad y angulo de contacto. Deberıan bus-carse sustancias termoplasticas de tipo cera entre aquellas que tienen viscosidades por debajo de 10000mPas (cps) a la temperatura de pelletizacion, por ejemplo a 70◦C, y un equilibrio hidrofilo-lipofilo (valorPLB) inferior a 5, con preferencia inferior a 3.

En total, el contenido en aglutinante puede ser del orden de 10-90% (p/p), tal como 10-50% (p/p) conun lımite superior preferido de 30% o 40% (p/p). En particular, la gama preferida es de 15-25% (p/p).

Las sustancias auxiliares (a excepcion del aglutinante) usadas en conexion con la invencion son aquellasnormalmente empleadas en este campo. Por ejemplo, se pueden incluir cargas convencionales, tal comohidrogenofosfato de calcio, lactosa de la calidad adecuada. Ejemplos de otras sustancias auxiliares sonsustancias tampon y sustancias que aumentan la velocidad de liberacion.

Los pellets de la presente invencion estan destinados principalmente a ingestion oral y a su paso atraves del canal gastrointestinal. El ambiente de pH de los pellets ingeridos cambia durante el paso.Debido a este cambio, la solubilidad de las partıculas medicamentosas puede cambiar ası como la solubi-lidad y estabilidad de la carga y matriz aglutinante. El efecto de la variacion de la solubilidad duranteel paso a traves del tracto gastrointestinal puede ser contrarrestado por adicion de sustancias auxiliaresque tengan un caracter acido o basico que contribuya a un “micro-ambiente” tamponado en los pellets dela invencion. Esto constituye un medio ya bien conocido para ajustar la velocidad de liberacion a partirde tabletas y granulos. El mismo principio puede ser aplicado a los pellets de la presente invencion. Portanto, se pueden incluir sustancias basicas tal como hidroxido de magnesio y sustancias acidas tal comoacido tartarico. La seleccion entre sustancias tampon basicas o acidas depende del medicamento y delpunto en el tracto gastrointestinal en donde ha de liberarse el medicamento. En muchos casos, cargasque tengan la capacidad tampon adecuada puede actuar como sustancias tampon. El presente procesocomo tal no prohıbe un efecto de estallido. Sin embargo, el efecto de estallido puede ser contrarrestadofacilmente por reduccion de la concentracion de partıculas solidas medicamentosas en la superficie delpellet. Esto puede ser conseguido por adicion, en una etapa posterior del proceso de pelletizacion, de unasustancia termoplastica de tipo cera, hidrofoba, insoluble en agua, como se ha definido anteriormente.Esta sustancia adicional de tipo cera se anade como un polvo finamente dividido a una temperatura del

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proceso que cause la fusion de la sustancia y el revestimiento de los pellets producidos. La sustancia detipo cera usada en esta etapa de revestimiento puede constituir entre 1 y 10% de la cantidad total deingredientes anadidos. Por tanto, se pueden producir pellets que tengan una liberacion aproximadamenteconstante incluso desde los primeros momentos de la fase de liberacion inicial. Los pellets producidos deacuerdo con la invencion pueden ser tambien revestidos por medios convencionales.

En relacion con los granulos y tabletas ya conocidos que tienen caracterısticas de liberacion retardada,es sabido que ciertas sustancias en polvo, tal como talco, cuando se situan en la superficie de granuloso tabletas de liberacion retardada tienen un efecto de aumentar la velocidad de liberacion global. Portanto, una de las modalidades de la invencion consiste en equilibrar el aglutinante de manera que seformen pellets ligeramente sobre-humectados durante la elaboracion mecanica y luego, como se indica enel estado de la tecnica, anadir en una segunda etapa un compuesto que aumenta la velocidad tal comoun polvo fino, para continuar entonces la elaboracion de manera que las superficies de los pellets lleguena quedar recubiertas con el polvo.

Las unidades de dosificacion de los pellets de la invencion se pueden administrar en aquellas formasya conocidas para las formulaciones de dosificacion en unidades multiples, por ejemplo como capsulas(bien con revestimiento enterico o bien sin revestir), suspensiones, sellos, tabletas.

La invencion se ilustra en la parte experimental y se define en las reivindicaciones adjuntas que cons-tituyen una parte integral de la descripcion.

Parte experimental

Preparacion de los pellets

Como equipo de pelletizacion se utilizo un Pellmix pl 1/8 (Niro Atomizer, Dinamarca). La carga, elmedicamento y el aglutinante solido consistente en sustancias aglutinantes de tipo cera se transfirierona una cuba mezcladora que puede haber sido precalentada. Los polvos se mezclaron a 1200 rpm apro-ximadamente hasta que se alcanzo una temperatura en el producto de 90◦C, tras lo cual la velocidaddel impulsor se disminuyo a 500 rpm para formulaciones a base de hidrogenofosfato de calcio y a 1000rpm para formulaciones a base de lactosa. Se permitio un tiempo adicional de 5-15 minutos para que seformaran los pellets. Finalmente, los productos fueron extraıdos del mezclador, enfriados en bandejas yfraccionados.

Las sustancias aglutinantes usadas en estos experimentos fueron: monoestearato de glicerilo (= GMS),alcohol estearılico, acido estearico, triglicerido (Danske Sukkerfabrikker, Dinamarca), cera de abejas, ceramicrocristalina (= cera-MC), todas ellas sustancias de tipo cera y termoplasticas (la cera-MC fue Petro-lite 195 (Petrolite Corp., U.S.A.)).

Los resultados de los experimentos de liberacion se ofrecen graficamente en las Figuras 1-6.

Figura 1: Efecto del tipo de aglutinante sobre la liberacion de paracetamol.

Figura 2: Efecto de la composicion aglutinante sobre la liberacion de paracetamol.

Figura 3: Efecto del contenido en medicamento sobre la liberacion de teofilina.

Figura 4: Efecto del pH y de la solubilidad de la carga sobre la liberacion de paracetamol. CHPsignifica hidrogenofosfato de calcio (CaHPO4).

Figura 5: Efecto sobre la liberacion de paracetamol de la adicion de un polvo lipofilo fundible.

Figura 6: Efecto sobre la liberacion de paracetamol de la adicion de talco.

Ejemplo 1

Efecto del tipo de aglutinante

Composicion: CaHPO4 888 gParacetamol 120 gMonoestearato de glicerilo (GMS) 96 gSustancias aglutinantes lipofilas 96 g

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La liberacion de las fracciones de 1000 µm-1400 µm de los productos se midio en un aparato dedisolucion USP. La velocidad rotacional del cestillo fue de 100 rpm y el medio consistio en 1000 ml deFluido Gastrico Simulado, sin enzimas (pH: 1,2).

TABLA 1

Efecto del tipo de aglutinante sobre la liberacion de paracetamol

% Liberacion

Horas 0,66 1 2 4 6 8

Aglutinante:

GMS 50 62 81 97 100 100GMS+Alcohol estearılico 29 35 49 68 79 87GMS+Acido estearılico 27 32 43 62 78 91GMS+Triglicerido DS 19 24 38 60 74 86GMS+Cera de abejas 20 23 31 47 61 72GMS+Cera-MC 19 21 26 34 41 47

La combinacion de GMS con aglutinantes lipofilos hizo posible modificar la velocidad de liberacion.La mezcla GMS/cera-MC mostro propiedades de liberacion retardada relativamente buenas (Figura 1).

Ejemplo 2

Efecto de la composicion aglutinante

Composicion: CaHPO4 888 gParacetamol 120 gAglutinante 192 g

El aglutinante fue GMS puro, GMS/cera de abejas (3:1), GMS/cera de abejas (1:1) o GMS/cera deabejas (1:3). La disolucion se midio como en el Ejemplo 1.

TABLA 2

Efecto de la composicion aglutinante

% Liberacion

Horas 0,66 1 2 4 6 8

Aglutinante:

GMS 50 62 81 97 100 100GMS+Cera de abejas 3:1 28 33 47 67 81 92GMS+Cera de abejas 1:1 20 23 31 47 61 72GMS+Cera de abejas 1:3 11 13 16 21 25 29

Como se muestra en la Tabla 2 y en la Figura 2 fue posible modificar el perfil de liberacion variandola composicion del aglutinante.

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Ejemplo 3

Efecto del contenido en medicamento

Composicion: A B C

Teofilina 150 g 477 g 700 gCaHPO4 850 g 323 g 0 gGMS 96 g 80 g 76 gCera-MC 89 g 75 g 71 g

La velocidad de liberacion se midio como en el Ejemplo 1.

TABLA 3

Efecto del contenido en medicamento

% Liberacion

Horas 1 3 5 7 9 11

Aglutinante:

Composicion A 11 19 27 36 46 55Composicion B 19 41 60 74 85 94Composicion C 24 44 60 75 85 91

Como se muestra en la Tabla 3 y en la Figura 3, el contenido en medicamento podrıa constituir untotal de hasta 80-90% aproximadamente del peso total del pellet.

Ejemplo 4

Efecto de la carga y del pH del medio de disolucion

Composicion D: CaHPO4 880 g

Paracetamol 120 gGMS 99 gCera-MC 195 93 g

Composicion E: Lactosa, malla 450 880 g

Paracetamol 120 gGMS 99 gCera-MC 195 93 g

De manera analoga al metodo descrito en el Ejemplo 1 se midio la liberacion de paracetamol en fluidogastrico simulado (pH 1,2) y en fluido intestinal simulado (pH 7,5).

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TABLA 4

Efecto de la carga y del pH del medio de disolucion

% Liberacion (pH 1,2)

Horas 0,33 0,66 1 2 4 6 8

Composicion D 19 23 25 29 35 40 45Composicion E 47 77 90 99 100 100 100

% Liberacion (pH 7,5)

Horas 0,33 0,66 1 2 4 6 8

Composicion D 15 17 20 25 34 42 48Composicion E 44 72 86 97 98 100 100

Como se muestra en la Tabla 4 y en la Figura 4, la velocidad de liberacion dependıa en gran medidade la solubilidad de la carga (CaHPO4 o lactosa). El pH del medio tuvo solo un efecto menor sobre laliberacion de paracetamol a partir de los productos D y E.

Ejemplo 5

Adicion de un polvo lipofilo fundible.

Composicion: F G

CaHPO4 648 g 648 gParacetamol 360 g 360 gGMS 48 g 48 gCera de abejas 144 g 144 gPrecifac aprox. 5 g

La porcion de Precifac (palmitato de cetilo, Gatefosse, Francia, composicion G) se anadio al final dela fase de pelletizacion, tras lo cual la mezcla se elaboro durante 30 segundos mas. La liberacion en fluidogastrico simulado (pH 1,2) se midio de manera analoga al metodo descrito en el Ejemplo 1.

TABLA 5

Efecto de la adicion de un polvo lipofilo fundible

% liberacion en fluido gastrico simulado

Horas 0,33 0,66 1 2 4 8 11

Composicion F 17 19 21 25 37 41 48Composicion G 4 5 6 8 12 16 18

Como se muestra en la Tabla 5 y en la Figura 5, se consiguio una disminucion sustancial en la velocidadde liberacion inicial y tambien en la velocidad de liberacion total mediante la adicion de un polvo lipofilofundible (Precifac).

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Ejemplo 6

Efecto de la adicion de talco

Composicion H I

CaHPO4 888 g 888 gParacetamol 120 g 120 gGMS 48 g 48 gCera de abejas 144 g 144 gTalco 5 g

La porcion de talco se anadio despues de la fase de pelletizacion para la composicion 1, tras lo cualla mezcla se elaboro durante 30 segundos mas. La adicion de talco aumento la velocidad de liberacionglobal sin aumentar la liberacion inicial.

La liberacion de paracetamol en fluido gastrico simulado (pH 1,2) se midio de manera analoga a ladescrita en el metodo del Ejemplo 1.

TABLA 6

Efecto de la adicion de talco

% liberacion (pH 1,2)

Horas 0,33 0,66 1 2 4 8 11

Composicion H 10 11 13 16 21 29 34Composicion I 9 12 15 23 34 50 58

Como se muestra en la Tabla 6 y en la Figura 6, la adicion de talco aumento la velocidad de liberacionglobal sin aumentar la velocidad de liberacion inicial.

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REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparacion de pellets de liberacion retardada que comprende pelletizar unamezcla que contiene el medicamento en forma finamente dividida y un aglutinante, caracterizado por-que:

(a) dicho aglutinante se encuentra en forma de partıculas y consiste en una o mas sustancias aglutinantesde tipo cera, insolubles en agua, con un punto de fusion por encima de 40◦C; y

(b) dicha etapa de pelletizacion se efectua elaborando mecanicamente dicha mezcla, en un mezcladorde alto esfuerzo cortante, bajo la entrada de una cantidad suficiente de energıa para que funda elaglutinante y tenga lugar la pelletizacion;

- con la condicion de que queden excluidos los medicamentos en forma cohesiva en combinacion conaglutinante en exceso para proporcionar pellets sobre-humedecidos que son posteriormente elaboradosmecanicamente junto con una porcion adicional del medicamento.

2. Un proceso para la preparacion de pellets de liberacion retardada segun la reivindicacion 1, ca-racterizado porque dichos pellets, una vez formados:

(i) se tamizan para separar con ello pellets de tamanos por encima y por debajo de lımites predeter-minados, tras lo cual

(ii) los pellets restantes son repartidos en unidades de dosificacion.

3. Un proceso para la preparacion de pellets de liberacion retardada segun cualquiera de las reivin-dicaciones 1 y 2, caracterizado porque se anade otra porcion de una sustancia aglutinante de tipo ceraa la mezcla una vez formados los pellets, tras lo cual se continua la elaboracion de la mezcla de maneraque la sustancia de tipo cera de la otra porcion funda y revista a los pellets.

4. Un proceso para la preparacion de pellets de liberacion retardada segun cualquiera de las reivindi-caciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento esta destinado al tratamiento de una enfermedaddentro de los campos de urologıa, ginecologıa, autoinmunidad o gastroenterologıa.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)y a la Disposicion Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a laaplicacion del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen aEspana y solicitadas antes del 7-10-1992, no produciran ningun efecto en Espana enla medida en que confieran proteccion a productos quımicos y farmaceuticos comotales.

Esta informacion no prejuzga que la patente este o no incluıda en la mencionadareserva.

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