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Produo industrial de vacinas
Prof. Alan McBride
Vacinologia e Engenharia de Vacinas, Biotecnologia, CDTec,
UFPel
DESENVOLVIMENTO DE UMA VACINA
Desenvolvimento de uma vacina
Desenvolvimento de ensaios
Desenvolvimento do processo
Desenvolvimento clnico
Desenvolvimento de ensaios
Ensaios para avaliar:
A pureza das matrias-primas
Estabilidade e potncia da nova vacina
Critrios imunolgicos (e outros) para prever a eficcia da
vacina
Desenvolvimento do processo
Produo de lotes da vacina
Requisitos reguladores para ensaios clnicos
Testes de toxicologia pr-clnica e avaliao analtica.
Metodologia de produo em larga-escala:
Processo de fabricao consistente
Um dcimo ou escala total
tres lotes consecutivos
O processo
Produo em larga escala
Operaes de acabamento
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Produo em larga escala
Cultura de clulas
Fabricao com base em fermentao (biorreatores)
Processos de separao para purificar a vacina
Operaes de acabamento
Formulao com adjuvante/estabilizador
Preparao das ampolas/seringas
Pode incluir liofilizao
Rotulagem, embalagem e armazenamento controlado.
Desenvolvimento clnico
Fase I: segurana inicial e imunogenicidade em 20-30 individuos
sadios.
Fase II: segurana, imunogenicidade em 200-400 individuos.
Fase IIB: prova de conceito para mostrar eficcia (modelos
animais ou ensaios humanos).
Fase III: segurana e eficcia ao nvel de aprovao (Anvisa).
Decises v/no v
Feito em cada fase de desenvolvimento clnico e do processo
Devem ser orientados pelos dados (resultados)
Tarefas de desenvolvimento clnico, do processo e de ensaios
devem ser estreitamente integradas
Aprovao
A vacina aprovada durante a prova de conceito em humanos, em
termos gerais, tem uma probabilidade alta de ser aprovada
Agncia Nacional Vigilncia Sanitria (Anvisa) -Brasil
Food and Drug Administration (FDA) EUA
European Medicines Agency (EMA) - Europa
Introduo
Declnio no nmero de companhias produtoras de vacinas e de
vacinas licenciadas desde 1967.
O mercado de outros produtos mais seguro e rentvel.
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Controle de qualidade!
Fases na produo industrial de vacinas Fases na produo industrial
de vacinas
Fonte de antgeno(s): padronizada, potncia conhecida, pura, livre
de contaminantes, corretamente armazenada e testada
Fonte de substrato: padronizada, pura, livre de contaminantes,
corretamente armazenada e testada
Propagao do antgeno
Coleta e processamento (ex. separao do antgeno e substrato,
inativao, concentrao, envase, liofilizao)
Fases na produo industrial de vacinas
Fonte de antgeno(s): padronizada, potncia conhecida, pura, livre
de contaminantes, corretamente armazenada e testada
Fonte de substrato: padronizada, pura, livre de contaminantes,
corretamente armazenada e testada
Propagao do antgeno
Coleta e processamento (ex. separao do antgeno e substrato,
inativao, concentrao, envase, liofilizao)
Fonte do antgeno: Identidade
Pureza
Potncia
Fonte do substrato: Ovos embrionados
Cultura de clulas
Meios de cultura slidos/lquidos
Fases na produo industrial de vacinas
Propagao do antgeno
Coleta e processamento Centrifugao, precipitao, filtrao,
sonicao,
congelamento/descongelamento, inativao...
Fases na produo industrial de vacinas
Coleta e processamento Formulao com adjuvante/conservante
Preparo das ampolas/seringas Rotulagem/embalagem Armazenamento
controlado
Fases na produo industrial de vacinas
Problemas potenciais na produo: Contaminao
Erro humano
Falha no equipamento
Defeitos na matria-prima
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BOAS PRTICAS DEFABRICAO
HISTRICO
No incio da industrializao dos medicamentosno havia
regulamentaes para o setor. O FDA,era um rgo ineficiente, devido a
poucaregulamentao, falta de pessoal qualificado eestrutura
laboratorial.
Em 1938 foi criada a primeira regulamentaosobre ESTOCAGEM,
EMBARQUE eRECEBIMENTO de produtos farmacuticos nosEUA.
HISTRICO
Em 1964, atravs de uma pesquisa, o FDA
descobriu que 19,5% dos produtos comocremes e loes apresentavam
uma contagemalta de bactrias patgenas, como aPseudomonas, e estas
eram responsveis pormuitos casos de cegueira.
HISTRICO
Aps a descoberta das contaminaes o governo americano pressionou
o FDA, queento publicou o primeiro CFR ( Code of Federal
Regulations).
Em 1971 ocorreu a primeira reviso deste regulamento, ano este em
que asindustrias farmacuticas iniciaram os programas de BPF, com o
nome de TotalQuality Assurance.
Em 1979, uma nova reviso, representando os requerimentos legais
estabelecidospelo governo.
No Brasil, a Portaria N16 de 1995, foi substituda ela RDC 134
de2001, com o objetivo de assegurar qualidade na fabricao
demedicamentos.
Com o avano da tecnologia e devido a relevncia de documentos,em
considerao a OMS, a ANVISA publicou a RDC 210 queaprimorou e
padronizou as aes da BPF.
A ltima atualizao de legislao em abril de 2010, com a RDC
17.
HISTRICO
RDC - Resoluo da Diretoria Colegiada
O que so as BPFs?
As Boas Prticas de Fabricao sonormas para a fabricao adequadade
medicamentos com o objetivo deevitar contaminaes, confuses eerros
que possam tornar osmedicamentos inadequados para oconsumo.
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Pilares das BPFsAs Boas Prticas de Fabricao determinam que:
1. Processos de Fabricao devem ser definidos e revisados
sistematicamente.2. Qualificaes e validaes necessrias devem ser
efetuadas.3. Sejam fornecidos recursos necessrios como:
1. Pessoal qualificado e treinado;2. Instalaes adequadas;3.
Equipamentos e sistemas adequados;4. Materiais, recipientes e
rtulos adequados;5. Procedimentos e instrues aprovados;6.
Armazenamento e transporte adequados;
4. Os funcionrios devem estar treinados para desempenharem
corretamente os procedimentos.
5. Sejam feitos registros de todas as etapas de produo.6. O
armazenamento e distribuio devem ser adequados para no oferecerem
risco
a qualidade.7. Deve estar implantado um sistema de recolhimento
de lotes aps a
comercializao.8. As reclamaes sobre os produtos devem ser
registradas e examinadas.
Objetivos das BPFs
Assegurar os requisitos mnimos de higiene e
organizao sejam cumpridos.
Integrao entre todas as reas da empresa e assegurar que todas
sejam providas da
infra-estrutura necessria
Buscar constantemente a qualidade dos produtos
durante todas as fases de produo.
Reduzir desperdcios e trabalhar com segurana.
BPF
Importncia das BPFs
Garantia a mxima QUALIDADE dos medicamentos produzidos, SEGURANA
no uso e EFICCIA teraputica.
O padro original:
Muitos produtores em pequena-escala (OMS localizou 74 produtores
de vacina anti-rbica em 1984, muitos ainda usando animais
vivos)
Problemas frequentes de BPF
No produziu as vacinas mais avanadas OPV, no IPV, parcialmente
devido a presso da OMS Bacterina pertussis, no acelular
Brasil uma grande exceo!
Brasil 1943Produo de uma vacina contra febre amarela na
Oswaldo
Cruz
Lacerda and Mello (2003)
Instalaes da Fiocruz - 2001
http://www.pharmaceutical-technology.com/projects/fiocruz/
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Transferncia de tecnologia da GlaxoSmithKline para
BioManguinhos em 2003.
MMR
PRODUO DE VACINAS NO MUNDO
Produtores globais de vacinas
26 em 1967
05 em 2004
Sanofi Pasteur
Chiron (Novartis)
GlaxoSmithKline
Merck Vaccines & Infectious Diseases
Wyeth Vaccines
O que o problema?
Pesquisa e desenvolvimento (P&D)
Fabricao
Fornecimento e distribuio
Biossegurana
Financiamento
E O SOLUO...
Fundo Rotativo de OPAS
Mecanismo de cooperao para a aquisio conjunta de vacinas para os
Estados-Membros participantes;
Tem assegurado um fornecimento contnuo de produtos de alta
qualidade para seus programas de imunizao;
um preo nico independente do tamanho do pas ou situao
econmica;
Foi fundamental para a Regio das Amricas se tornando um modelo
global para o sucesso dos programas de vacinao e da introduo de
novas vacinas.
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Os preos das vacinas em 2013
PRODUO DE VACINAS NO BRASIL
Produo de vacinas no Brasil
Bio-Manguinhos, Fiocruz
Instituto Butantan
Tecpar
Fundao Ataulpho de Paiva
Bio-Manguinhos
Instituto de Tecnologia em Imunobiolgicos Criada em 1976;
Depois da epidemia de meningite meningoccica A e C;
Desenvolvimento e produo de imunobiolgicos de interesse a
populao brasileira.
Atividades assumidos no incio
Produo das vacinas contra: Febre tifide
Clera
Antgeno pertussis
Toxides diftrico e tetnico
Tecnologias obsoletos, sem estrutura e apoio a produo foi de
forma artesanal;
Vacina febre amarela foi nica a dispor de uma planta planejada e
dedicada.
A evoluo de Bio-Manguinhos
Adoo de tecnologia de ponto;
Deixou de produzir os toxides diftrico e tetnico, antgeno
pertussis, e as vacinas p/ clera, febre tifide e gripe
Qualidade e consistncia na produo;
Escala de produo
Desenvolvimento tecnolgico
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As primeiras vacinas da nova gerao
Planta-pilota para produzir vacina contra MenA e C (1976)
Transferncia de tecnologia de Mrieux
1 subunidade de capsula bacteriana p/ uso humano no Brasil
Vacinas contra sarampo e poliomielite (1980) Acordo
Brasil-Japo
Vrus atenuados Sabin tipos I, II e III, propagados em cultivo de
clula diplide humana (MRC5)
Vacinas da nova gerao
Hib transferncia tecnolgico do GlaxoSmithKline (1998)
PNI (1999-2001)
DTP + Hib (2002) junto com o Instituto Butantan
Vacinas da nova gerao
Vacina trplice de GSK em transferncia tecnolgico (2003)
Sarampo, caxumba e rubola
Vrus vivos atenuados do sarampo (cepa Schwarz), da rubola (cepa
Wistar RA27/3) e da caxumba (cepa RIT 4385 derivada da cepa
Jeryl-Lynn)
Fibroblastos de embries de galinha (CEF) para multiplicao dos
vrus do Sarampo e da Caxumba e clulas diplides humanas MRC5 para o
vrus da Rubola
Febre amarela Cepa atenuada 17D do vrus da Febre Amarela
Cultivada em ovos embrionados de galinha SPF
50 milhes de doses/ano
US$ 0,85/10 doses Opas (RS$ 2,125 mi)
Pneumoccica 10-valente
Transferncia de tecnologia assinada entre o MS e
GlaxoSmithKline
R$ 400 milhes para 13 milhes de doses
Projetos
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Ensaios clnicos fase II
Vacina meningoccica tipo B
280 crianas, imunogenicidade e reatogenicidade em 2011.
Vacina meningoccica tipo C (conjugado)
360 crianas, 240 vacina teste e 120 vacina de ref. em 2011;
Imunogenicidade inferior da vacina de ref.
Extenso do protocolo para avaliar a memoria imunobiolgico,
2012.
Bio-Manguinhos em nmeros
Tem capacidade para produzir cerca de 150 milhes de doses de
vacinas bacterianas e virais por ano.
2011 - respondeu por 59,2% das vacinas produzidas no Brasil e
usadas pelo PNI.
Tem 22 projetos em desenvolvimento: 08 de vacinas bacterianas 14
de vacinas virais
Sua fora de trabalho de cerca de 1.300 colaboradores.
Perfil educacional dos funcionrios
Bio-Manguinhos, Relatrio Anual de Atividades 2011
Criado em 1925 pelo estado de So Paulo
Iniciou a produo de vacinas em 1930
Antivarilica
Vacinas produzidas:
Difteria, ttano, coqueluche, hepatite B e influenza sazonal e
H1N1
DTP
100.000.000 doses/ano de toxina tetnica
40.000.000 doses anuais da toxina diftrica
Vacina pertussis com alta capacidade imunognica e baixa
toxicidade
DTP foi aprovada pelo Organizao Pan Americana de Sade, 1998
Hepatite B
Produo de 50 milhes de doses por ano.
Futuro: BCG e Hepatite B recombinante
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Gripe
Acordo com AVENTIS Pasteur
A partir de 2005 o Instituto produziu a vacina no Brasil
Desenvolvendo tecnologia e mtodos de produo em clula VERO.
Produtos em desenvolvimento
Adjuvante MPLAp
Vacinas Influenza sazonal, H1N1 e H5N1
Vacina contra Raiva (produzida em Clula VERO)
Vacina pentavalente contra Rotavrus
Vacina tetravalente contra Dengue
Vacina Leishmaniose canina
Instituto de Tecnologia do Paran criado em 1940
Produtor de vacinas antirrbica p/ Programa Nacional de
Profilaxia da Raiva, MS.
A vacina (PV vrus Pasteur) produzida com a tecnologia de cultivo
celular, utilizando clulas de rim de hamster (BHK baby hamster
kidney)
TECPAR
Protena monomrica tetnica
Conjugada com o polissacardeo encontrado na cpsula extracelular
do Haemophilus influenzae tipo B, para obteno da Hib
Atualmente o insumo utilizado na composio da vacina
tetravalente
Criado 1900 no Rio de Janeiro como a Liga Brasileira contra a
Tuberculose
1936 - FAP
Instituio filantrpica sem fins lucrativos
nico laboratrio de produo de imunobiolgicos privado
1940 - Produo da vacina BCG Moreau
