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CARATTERISTICHE E PROSPETTIVE
TERAPEUTICHE DEI NUOVI FARMACI
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA (DAAs)
Prof. Andrea GiacomettiDip. di Scienze Biomediche e Sanità Pubblica
Università Politecnica delle Marche Dip. Gastroenterologico e dei Trapianti
Azienda O.U. Ospedali Riuniti di Ancona
■ La struttura del virus
■ Il ciclo vitale
■ I bersagli dei farmaci ad azione diretta
■ Gli attuali DAAs
■ Le combinazioni terapeutiche
■ Potenza, spettro, barriera genetica
■ AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento
■ Il problema delle interazioni farmacologiche
■ Trattamento in caso di insufficienza renale
■ Schemi terapeutici – EASL Guidelines
■ Il problema del ritrattamento – EASL Guidelines
■ HCV: famiglia Flaviviridae
■ Particella sferica
■ Provvista di rivestimento
esterno
■ 50-60 nm di diametro
■ Genoma:
– RNA lineare ad elica singola
– polarità positiva
– circa 9,5 Kb
Struttura genetica di HCV
■ Struttura genetica organizzata
come un unico “open reading
frame” che codifica una
poliproteina di circa 3.000
aminoacidi da cui vengono poi
scisse per via enzimatica le
singole componenti virali.
■ Una porzione del genoma
(regione C e regioni E1 ed E2)
codifica per le proteine strutturali
■ Un’altra parte di esso (regioni
NS2, NS3, NS4, NS5) è preposta
alla produzione di proteine non
strutturali.
■ La struttura del virus
■ Il ciclo vitale
■ I bersagli dei farmaci ad azione diretta
■ Gli attuali DAAs
■ Le combinazioni terapeutiche
■ Potenza, spettro, barriera genetica
■ AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento
■ Il problema delle interazioni farmacologiche
■ Trattamento in caso di insufficienza renale
■ Schemi terapeutici – EASL Guidelines
■ Il problema del ritrattamento – EASL Guidelines
È opportuno conoscere la funzione dei bersagli per comprendere l’azione dei farmaci. Brevemente il ciclo vitale di HCV.
L’entrata nella cellula ospite avviene attraverso complesse interazioni fra le
proteine del virione e molecole poste sulla superficie cellulare: CD81, LDL
receptor, SR-B1, DC-SIGN, Claudin-1 e Occludin.
Le molecole dell’envelope virale si agganciano ai recettori cellulari
Il virione viene avvicinato alla superficie cellulare
Il suo envelope si fonde con la membrana citoplasmatica cellulare
L’envelope virale è completamente fuso con la membrana e il nucleocapside viene liberato dai rivestimenti
Il nucleocapside si affaccia libero nel citoplasma
Il nucleocapside è formato dalle proteine del core
Le proteine del core si disaggregano: seguirà la liberazione del genoma virale
Il genoma virale, costituito da RNA lineare ad elica singola con polarità positiva di circa 9,5 Kb, viene liberato
un RNA(+) è in grado di funzionare come mRNA, mentre un RNA(-)
funziona da stampo per il (+) che funzionerà da mRNA
Sfruttando la capacità di funzionare come RNAm, il genoma virale si avvicina alle unità ribosomiali della cellula
Inizia la traduzione di questo “RNAm” virale in una unica lunga catena proteica di circa 3.000 aminoacidi
L’estremità 5' UTR del genoma virale ha un corrispettivo recettore
sul ribosoma cellulare (IRES — Internal ribosome entry site)
Il processo continua …
… a questo punto intervengono dapprima le proteasi cellulari
… e successivamente le proteasi virali
La poliproteina è scissa nei frammenti attivi
Le singole proteine cominciano a svolgere ognuna la propria specifica funzione
Le proteine Non Strutturali (NS) si avvicinano fra loro
Si avvicina al complesso una proteina citoplasmatica chiamata ciclofillina-A o FKBP12 (bersaglio della ciclosporina e dimostratasi essenziale nella replicazione
di HCV)
Sta per formarsi il complesso trascrizionale
Complesso trascrizionale formato da NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B e ciclofillina-A
Si avvicina il filamento di RNA a polarità positiva
Viene trascritto in un filamento positivo ed in un filamento negativo
Il filamento a polarità negativa torna verso il complesso trascrizionale
Anch’esso viene trascritto in un filamento positivo ed in un filamento negativo
Il filamento positivo interagisce con le glicoproteine strutturali E1 ed E2
Comincia a prendere forma la parte più interna del virione
Arrivano sempre più numerose le proteine core del capside (proteina C)
Comincia a prendere forma il nucleocapside
Il nucleocapside è pronto per avvicinarsi alla superficie cellulare e rivestirsi dell’involucro esterno
Il virione perviene al lato interno della membrana citoplasmatica
Fuoriesce dalla cellula
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■ Trattamento in caso di insufficienza renale
■ Schemi terapeutici – EASL Guidelines
■ Il problema del ritrattamento – EASL Guidelines
Ogni proteina ha una sua specifica funzione
Proteina Core
Glicoproteine dell’Envelope Proteine Trans-Membrana
RNA-Elicasi e Proteasi
Cofattori di NS3
Proteina modulatrice, regolatoria e di resistenza all’Interferone
RNA- PolimerasiRNA-dipendente
NS3, NS4, NS5A e NS5B sono i bersagli degli attuali DAAs
■ La struttura del virus
■ Il ciclo vitale
■ I bersagli dei farmaci ad azione diretta
■ Gli attuali DAAs
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■ Trattamento in caso di insufficienza renale
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■ Il problema del ritrattamento – EASL Guidelines
Questi sono i DAAs attualmente a nostra disposizione
Velpatasvir
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Quali combinazioni possiamo utilizzare?
Velpatasvir
Sofosbuvir (inibitore NS5B – polimerasi virale) +Ledipasvir (inibitore NS5A)
Velpatasvir
Sofosbuvir (inibitore NS5B – polimerasi virale) +Daclatasvir (inibitore NS5A)
Velpatasvir
Paritaprevir/r (inibitore NS3/NS4A) + Ombitasvir (inibitore NS5A) + / Dasabuvir (inibitore NS5B – polimerasi virale)
Velpatasvir
Grazoprevir (inibitore NS3/NS4A) + Elbasvir (inibitore NS5A)
Velpatasvir
Di prossima introduzione:Sofosbuvir (inibitore NS5B – polimerasi virale) + Velpatasvir (inibitore NS5A)
Velpatasvir
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Potenza – Spettro d’azione – Barriera genetica
SimeprevirParitaprevirGrazoprevir
DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirVelpatasvirElbasvir
Sofosbuvir
Dasabuvir
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■ Il problema del ritrattamento – EASL Guidelines
Tabella riassuntiva dei registri AIFA
REGISTRO
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Ledipasvir
/Sofosbuvir
Ombitasvir
/Paritaprevir
/RTV
/Dasabuvir
Elbasvir
/Grazoprevir
I nuovi criteri AIFA
■ Criterio 1: Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
■ Criterio 2: Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
■ Criterio 3: Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
■ Criterio 4: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak).
■ Criterio 5: In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
■ Criterio 6: Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
■ Criterio 7: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
■ Criterio 8: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
■ Criterio 9: Operatori sanitari infetti.
■ Criterio 10: Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
■ Criterio 11: Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.
■ La struttura del virus
■ Il ciclo vitale
■ I bersagli dei farmaci ad azione diretta
■ Gli attuali DAAs
■ Le combinazioni terapeutiche
■ Potenza, spettro, barriera genetica
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■ Il problema delle interazioni farmacologiche
■ Trattamento in caso di insufficienza renale
■ Schemi terapeutici – EASL Guidelines
■ Il problema del ritrattamento – EASL Guidelines
Il problema delle interazioni
■ La struttura del virus
■ Il ciclo vitale
■ I bersagli dei farmaci ad azione diretta
■ Gli attuali DAAs
■ Le combinazioni terapeutiche
■ Potenza, spettro, barriera genetica
■ AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento
■ Il problema delle interazioni farmacologiche
■ Trattamento in caso di insufficienza renale
■ Schemi terapeutici – EASL Guidelines
■ Il problema del ritrattamento – EASL Guidelines
Trattamento pazienti con insufficienza renale (GFR < 30 ml/min)(EASL 2016)
Genotipo 1a Genotipo 1b Genotipo 2 Genotipo 3 Genotipo 4
Sofosbuvir
/Ledipasvir
Daclatasvir
/Sofosbuvir
12 sett. Senza
RIBA
12 sett. + RIBA
se Hb >10
Sofosbuvir
/Velpatasvir
12 sett. Senza
RIBA
12 sett. + RIBA
se Hb >10
Ombitasvir
/Paritaprevir /RTV
12 sett. +
RIBA se Hb
>10
Ombitasvir
/Paritaprevir /RTV
/Dasabuvir
12 sett. + RIBA se
Hb >10
12 sett. Senza
RIBA
Elbasvir
/Grazoprevir
12 sett.
+ RIBA se Hb >10
12 sett. Senza
RIBA
12 sett. Senza
RIBA
In ogni caso ribavirina a dose ridotta di 200 mg die.
Prolungare la terapia a 24 settimane se il paziente non tollera la ribavirina.
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■ Gli attuali DAAs
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■ Potenza, spettro, barriera genetica
■ AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento
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Il problema del ritrattamento
Ongoing studies per fallimenti DAAs
GENOTIPO Fallimento a Sofosbuvir
/Ledipasvir
Fallimento a Grazoprevir
/Elbasvir
Qualsiasi inibitore si
NS5A
1a MK-3682 + Grazoprevir +
MK-8408 16 sett. con
RBV o 24 sett. Senza RBV
MK-3682 + Grazoprevir +
MK-8408 16 sett. con
RBV o 24 sett. Senza RBV
Sofosbuvir + Velpatasvir +
Voxilaprevir per 12 sett.
1b MK-3682 + Grazoprevir +
MK-8408 16 sett. con
RBV o 24 sett. Senza RBV
MK-3682 + Grazoprevir +
MK-8408 16 sett. con
RBV o 24 sett. Senza RBV
Sofosbuvir + Velpatasvir +
Voxilaprevir per 12 sett.
2 Sofosbuvir + Velpatasvir +
Voxilaprevir per 12 sett.
3 Sofosbuvir + Velpatasvir +
Voxilaprevir per 12 sett.
4 Sofosbuvir + Velpatasvir +
Voxilaprevir per 12 sett.
5 Sofosbuvir + Velpatasvir +
Voxilaprevir per 12 sett.
6 Sofosbuvir + Velpatasvir +
Voxilaprevir per 12 sett.
Riassumendo: