Obat AntianemiaHematopoiesis, pembentukan sel darah perifer dari sel induk di SST, hasilkan lebih dari 400 M sel baru perhari. Hematopoiesis memerlukan suplai yg konstan tiga nutrien esensial: besi, vit.B12, dan asam folat; dan juga faktor pertumbuhan hematopietik, yg atur proliferasi dan differensiasi sel induk. Suplai nutrien dan faktor pertumbuhan yg kurang timbulkan defisiensi fungsional sel darah tepi.Anemia, defisiensi fungsi transport oksigen oleh eritrosit, paling sering dijumpai. Jenis defisiensi lain adalah trombositopenia dan netropenia.

Farmakologi Besi (1)Besi adalah inti cincin heme yg bersama rantai globin membentuk Hb.Hb ikat O2 reversibel, berfungsi membawa O2 ke jaringan.Pd defisiensi besi, eritrosit mengecil, pucat, timbulkan anemia mikrositik hipokromik. Tubuh punya sistem utk pertahankan suplai besi utk hematopoiesis, berupa penyimpanan dan pemindahan.Sumber utama besi utk hematopiesis adalah katalisis Hb dari eritrosit tua.Kebutuhan besi luar hanya sedikit, disuplai oleh makanan, tetapi kebutuhan naik pada saat pertumbuhan dan kehilangan darah (e.g. menstruasi)

Farmakologi Besi (2)Besi diserap di duodenum dan jejunum.Makanan berisi 10-15 mg besi; yg diserab 10%. Penyerapan bertambah bila kebutuhan bertambah (2 mg pd menstruasi, 3-4 mg/hari pada kehamilan). Sumber utama besi adalah Hb daging dan myoglobin. Besi makanan direduksi dulu menjadi Fe++ yg mudah diserab. Vit C dan HCl permudah besi jadi Fe++.Absorpsi aktif, simpanan besi mukosa rendah lebih banyak yg diserap. Di sel mukosa besi dibawa ke dalam plasma oleh transferrin atau disimpan di mukosa oleh ferritin yg larut dalam sitoplasma. Apoferritin adalah protein pembungkus Fe hidroksida. Bila diperlukan Fe yang baru diserap segera dibawa ke SST, utk hematopoiesis.

Farmakologi Besi (3)Transferrin adalah beta globulin yg khusus ikat Fe+++. Kompleks ferri-transferrin masuki eritroid melalui reseptor glycoprotein membran, internalisasi Fe, di lepas di dalam sitoplasma. Transferin dan reseptor alami daur ulang. Simpanan Fe yg rendah dan anemia defisiensi besi disertai peningkatan transferrin plasma.Ferritin (Fe apoferritin) terutama disimpan di sel mukosa usus dan di makrofag di hati, limpa, dan tulang.Sintesis apoferritin dikendalikan oleh kadar ion Fe bebas. Bila kadar Fe bebas rendah, sintesis apoferritin dihambat; bila kadar naik, produksi apoferritin naik.Eliminasi besi terjadi melalui exfoliasi sel mukosa usus, sekitar 1 mg/hari.

Indikasi Penggunaan Besi (1)Utk obati/cegah anemia defisiensi besi pada prematur, anak masa pertumbuhan, kehamilan, menyusui, gangguan absorpsi di sal. cerna, wanita pramenopause, dan perdarahan saluran cerna terselubung.Bila ada defisiensi besi, simpanan besi menurun dan hilang, ferritin serum turun, besi serum turun tetapi iron binding capacity naik, saturasi ferritin turun, anemia mulai timbul.Hanya garam ferro yg digunakan utk terapi oral karena mudah diserap. Hanya 25% ferro yang diserap dari dosis 200-400 mg. Pemberian selama 6 bulan guna obati anemia dan kembalikan simpanan Fe.ES: mual, nyeri epigastrik, spasme abdominal, konstipasi, diarrhea.

Indikasi Penggunaan Besi (2)Garam besi parenteral (kompleks dextran/glukonat/sucrose), iv/im, digunakan bila tak terima peroral, ada gangguan absorpsi oral, atau perdarahan massif.ES: nyeri, pewarnaan jaringan, sakit kepala, demam, artralgia, nausea, muntah, nyeri punggung, urticaria, bronchospasme, dan syok. IV utk hindari nyeri IM; tes IV dosis kecil utk ketahui alergi.Toksisitas akut: necrotising gastroenteritis.Toksisitas kronik: hemochromatosis, obati dengan phlebotomy.

Vitamin B12Defisiensi vit. B12 timbulkan anemia, gangguan saluran cerna dan saraf. Defisiensi terjadi krn gangguan absorpsi. Defisiensi suplai terjadi Punya cincin mirip porfirin, cobalt ditengahnya, berbagai gugus organik terikat kovalen pd cobalt, membentuk cobalamin. Cyanocobalamin dan hidroksokobalamin berasal dari makanan, dalam tubuh dirubah jadi deoxyadenosyl-cobalamine dan methylcobalamin, bentuk aktif vit B12.Di gaster dan duodenum vit. B12 diikat oleh glikoprotein (faktor intrinsik), penyerapan aktif di ileum distal. Dlm plasma terikat oleh transcobalamin II, bila lebih disimpan di hati.

Farmakodinamik Vitamin B12Methylcobalamin mendemetilasi folat makanan menjadi tetrahydrofolate (THF). Defisiensi THF hambat deoxythymidilate (dTMP) dan purine yg dibutuhkan utk sintesis DNA sel yg sedang tumbuh. Defisiensi vit B12 timbulkan anemia megaloblastik, dapat diobati dgn asam folat, yg diubah menjadi dihydrofolate (DHF) oleh reductase. Dari DHF kemudian dibentuk THF.Vit B12 adalah co-factor sintesis succinyl CoA dari methylmalonyl CoA (MMCoA). Defisiensi vit B12 timbulkan akumulasi MMCoA, dianggap sbg penyebab neuritis, ternyata tidak; Vit B12 tak efektif utk neuritis.

Indikasi Penggunaan Vit. B12Untuk obat/cegah anemia megaloblastik krn defisiensi vit B12 dan bukan krn def. asam folat.Tak berguna bagi orang tanpa def vit.B12. Def vit B12 biasanya menyertai anemia perniciosa krn def. faktor intrinsik utk penyerapan B12, gastrektomi, reseksi usus besar, malabsorpsi, dan inflammatory bowel syndrome.Untuk cegah pemburukan gejala neurologik krn def. vit. B12, tidak untuk penyembuhan.Sediaan parenteral hydroxocobalamine lebih disukai dari cyanocobalamin krn ikatan protein plasmanya lebih tinggi. Sediaan oral vit B12 dan faktor intrinsik tak dianjurkan. Vit B12 1000 mcgr diberikan bila penderita tolak parenteral.

Asam FolatPrecursor sintesis asam amino, purine, dan DNA. Def. asam folat timbulkan anemia, kelainan kongenital (neural tube defects) dan homocysteinemia yg dihubungkan dengan stroke dan jantung iskemik. Di dalam tubuh dirubah jadi THF yg digunakan sbg co-factor dalam reaksi pemindahan satu atom karbon. Produk esensialnya adalah dTMP yg dibutuhkan untuk sintesis DNA dan purine.Defisiensi asam folat timbulkan anemia megaloblastik yg miroskopik tak beda dari def. Vit. B12. Sebab def. adalah kurang suplai dari makanan. Penyakit hepar kurangi simpanan asam folat. Hamil, anemia hemolitik tinggikan kebutuhan, Obat juga timbulkan defisiensi asam folat.Suplementasi oral cegah defisiensi asam folat.

Faktor Pertumbuhan HematopoietikYg sudah digunakan adalah erythropoetin, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) dan interleukin 11.Merupakan produk recombinant DNA technology, harga mahal, penggunaan selektif.Merupakan hormon glycoprotein yang mengendalikan proliferasi dan diferensiasi sel progenitor hematopoietik di SST.

ErythropoetinRangsang proliferasi dan diferensiasi progenitor eritrosit; induksi pengeluaran retikulosit dari SST.Bila anemia, erythropoetin disekresikan ginjal; ada korelasi terbalik antara Hb dengan erythroprtin plasma, kecuali pada gagal ginjal kronik dimana Hb dan erythropoetin keduanya rendah.Pada GGK, erythropoetin berguna mengatasi anemia, menggantikan transfusi. Diberikan 3x seminggu, dengan hasil hematokrit 35%. ES: peningkatan hematokrit dan Hb yg terlalu cepat, hipertensi, trombosis.

Faktor Pertumbuhan Myeloid (G-CSF dan GM CSF).G-CSF rangsang proliferasi dan diferensiasi progenitor yg hasilkan neutrophil, aktifkan fagositosis sel neutrophil dewasa, perpanjang umur neutrophil darah.Mobilisasi sel induk hematopoietik ke dalam sirkulasi, sel induk di dalam darah ini digunakan untuk transplantasi menggantikan sumsum tulang pada transplantasi sel induk hematopoietik yg alogenik dan otolog.GM-CSF punya kerja biologik yg lebih luas dari G-CSF, rangsang proliferasi dan diferensiasi sel progenitor granulosit, erythroid, dan megakaryocyte. Rangsang pula aktifitas neutrophil darah, bersama interleukin 2 rangsang proliferasi sel T. Rangsang pula mobilisasi sel induk ke sirkulasi.

Indikasi Penggunaan G-CSF dan GM-CSFUtk neutropenia krn efek samping sitotoksik; kurangi demam, antibiotik, dan lama perawatan. Ada kekawatiran kurangi kecepatan remisi atau naikkan relaps.Utk transplantasi dengan sel induk yg dimobilisasi ke dalam sirkulasi dengan G-CSF.ES: GM CSF dosis tinggi: demam, malaise, arthralgia, myalgia, capillary leak syndrome, ruptur limpa pada transplantasi.

Faktor Pertumbuhan MegakaryositInterleukin 11 (IL-11) dari sel fibroblas dan sel stroma, thrombopoetin dari hepatosit adalah megakaryocyte growth factors yg ada saat ini dan diproduksi melalui rekayasa genetik.Interleukin 11 merangsang pertumbuhan sel myeloid dan limfoid. Bekerjasama dengan faktor lain tingkatkan trombosit dan neutrofil perifer dan rangsang progenitor megakaryosit primitif.Thrombopoetin rangsang pertumbuhan progenitor megakaryosit primitif, rangsang aktifitas megakaryosit, dan respons trombosit thd aggregation inducing stimuli. Defisiensi thromboplastin timbulkan trombositopenia.

Indikasi Penggunaan IL-11 dan ThrombopoetinTrombositopenia timbulkan perdarahan, diobati dengan tranfusi trombosit, ttp ada efek samping, kadang trombosit pasien tak naik.IL-11 utk obati trombositopenia pasca kemoterapi, turunkan tranfusi trombosit. Sedikit efeknya thd lekopenia atau netropenia.Trombosit rekombinan masih diteliti efeknya.ES interleukin-11: lemas, sakit kepala, anemia, sesak, aritmia sepintas, hipokalemia.

Fisiologi HemostasisHomeostasis bertujuan mempertahankan aliran darah dan mencegah pembekuan pada pembuluh normal; dan membentuk endapan/bekuan pada pembuluh yang terluka. Thrombus adalah keadaan patologik dimana proses hemostatik normal aktif berlebihan.Pd pembuluh yg terluka/cidera hemostasis tdd 4 tahap berkesinambungan: vasokonstriksi; hemostasis primer yg ttd adhesi trombosit, sekresi TxA2, agregasi dan konsolidasi trombosit; hemostasis sekunder/kaskade koagulasi; pembentukan endapan stabil dan permanen melalui polimerisasi fibrin.Tiga faktor predisposisi thrombus: cedera endotel, aliran darah abnormal (turbulen, stasis), hiperkoagulasi primer/sekunder.

Obat Untuk Kelainan KoagulasiHambatan hemostasis timbulkan perdarahan; rangsangan hemostasis timbulkan trombosis. Hemostasis adalah penghentian spontan perdarahan. Respon hemostasis segera dari pembuluh yg rusak adalah vasospasme, diikuti dgn platelet adhesion dan platelet aggregation. Terbentuk massa gelatin yg sumbat pembuluh yg luka. Sumbatan ini diperkuat oleh fibrin. Trombosit lepaskan ADP (penginduksi kuat agregasi trombosit.), TXA2 dan serotonin, keduanya penginduksi thrombogenesis dan vasokonstriksi. Dinding pembuluh darah keluarkan PGI2 (prostacyclin) yg hambat thrombogenesis.Trombosit berperan sentral pada hemostasis dan thromboembolik. DVT sering timbulkan emboli.

Koagulasi Darah (1)Koagulasi terjadi bila fibrinogen diubah jadi fibrin. Perubahan ini terjadi melalui kaskade reaksi proteolitik, dimulai aktifasi faktor VII, berakhir dgn pembentukan bekuan fibrin dari fibrinogen yang larut.Koagulasi darah dan pembentukan trombus (hemostasis) dibatasi sekecil mungkin pada area pembuluh yg rusak/terluka, tanpa timbulkan gangguan aliran darah dan koagulasi yg menyebar. Ini dicapai melalui hambatan pembentukan fibrin dan fibrinolisis oleh plasma protease inhibitors yg cepat merusak protein koagulasi.

Koagulasi Darah (2)Bila mekanisme penghambatan fibrin dan fibrinolisis rusak, terjadi DIC, yg biasanya menyertai kerusakan jaringan massif, penyakit kanker, solutio placentae, dan sepsis.Proses sentral fibrinolisis adalah konversi plasminogen tak aktif menjadi enzim proteolitik plasmin. Sel yg rusak mengeluarkan aktifator plasminogen. Plasmin merubah trombus dan membatasi luas thrombosis dengan mencernakan fibrin.Pengaturan sistem fibrinolitik berguna utk terapi penyakit trombosis. T-PA, urokinase, streptokinase mengaktifkan sistem fibrinolitik. Aminocaproic acid adalah penghambat fibrinolisis. Heparin dan warfarin tak pengaruhi mekanisme fibrinolisis.

Faktor Pembekuan Darah dan Obat Yg Hambat Pembekuan Darah Faktor Sinonim Obat Yg Bekerja I Fibrinogen II Prothrombin Heparin(IIa); warfarin (sintesis) III Tissue Thromboplastin IV Calcium V Proaccelerin VII Proconvertin Warfarin (sintesis) VIII Antihemophilic Factor (AHF) IX Christmas factor, PTC Warfarin (sintesis) X Stuart-Prower F Heparin(Xa);warfarin XI PTA XII Hageman factor XIII Fibrin-stabilizing factor Protein C and S Warfarin (sintesis) Plasminogen Thrombolytic enzymes, aminocaproic acid

Farmakologi HeparinHeparin, LMWH, fondaparinux (sintetik) adalah antikoagulan tak langsung; efek antitrombotiknya dilewatkan melalui interaksinya dengan protease inhibitor antitrombin, meningkatkan inaktifasi faktor Xa, dan memperkuat inaktifasi trombin oleh antitrombin.ES: perdarahan, trombositopenia ( pantau aPTT dan trombosit).KI: hipersensitifitas dan penyakit perdarahan. Hentikan heparin bila ada perdarahan dan berikan protamin sulfat.

Farmakologi Warfarin dan CoumarinKeduanya antikoagulan oral, luas digunakan sbg rodenticide.Hambat karbosilasi glutamat yg ada prothrombin, faktor VII, IX, X, protein C dan S, hingga koagulasi tak aktif. Hambat pembentukan vit K aktif. ES: perdarahan, cacat lahir. Pantau INR utk cegah perdarahan.Interaksi: farmakokinetik (dengan metabolik inducer, metabolic inhibitor, dan ikatan protein plasma dan farmakodinamik (antagonisme kompetitif dengan vit K)

Farmakologi Obat Fibrinolitik (streptokinase, alteplase, t-PA, urokinase, reteplase)Hancurkan trombus dengan percepat aktifasi plasmin dari plasminogen.Streptokinase adalah protein yang menyatu dengan proactivator plasminogen, yg mengkatalisis pembentukan plasmin yg aktif dari plasminogen yg tak altif. T-PA dan rateplase dihasilkan dari recombinant DNA technology. Urokinase adalah enzim manusia yg dibuat di ginjal, yg langsung rubah plasminogen menjadi plasmin.Indikasi: multiple pulmonary emboli, DVT, AMI.

Farmakologi Antiplatelet AgentsThrombaxane A2 (TBA2) adalah turunan asam arakidonat yg menyebabkan trombosit berubah bentuk, melepas granul, dan mengendap.Aspirin hambat sintesis TXA2 dengan cara mengasetilasi irreversible cycloxygenase. Salisilat lain dan NSAID hambat cyclooxygenase, tetapi sebentar, dan tak asetilasi cyclooxygenase.Clopidogrel dan ticlopidin hambat pengendapan trombosit dengan cara hambat kerja ADP terhadap trombosit.Dipyridamole, vasodilator, bersama aspirin utk profilaksis sekuner penyakit serebrovaskuler.Cilostazol, vasodilator, hambat agregai trombosit.Indikasi: cegah trombosis.ES: perdarahan, leukopenia, trombositopenia

Obat Penyakit PerdarahanVit K mempercepat sintesis protrombin, faktor VII, IX, dan X.Desmopressin tingkatkan aktifitas factor VIII pda penderita hemophilia A. Tersedia berbagai faktor pembekuan komersial untuk digunakan pada penyakit perdarahan akibat defisiensi faktor-faktor tersebut.Aminocaproic acid adalah penghambat fibrinolisis sintetik, yang hambat kompetitif aktifasi plasminogen.Apronitin hambat fibrinolisis oleh plasmin.