Prof. Dr. med. Stefan Schröder - Krankenhaus Dueren · 2016. 5. 3. · KRANKENHAUS DÜREN AKADEMISCHES LEHRKRANKENHAUS DER RWTH AACHEN Traumapatient und neue orale Antikoagulanzien

KRANKENHAUS DÜREN AKADEMISCHES LEHRKRANKENHAUS DER RWTH AACHEN

Traumapatient und neue orale Antikoagulanzien Gerinnungsprobleme?

Prof. Dr. med. Stefan Schröder

Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin

Notfallmedizin und Schmerztherapie

(Neue)

Nicht Vit.K Antagonist

Direkte

Orale Anti Koagulantien

(New)

Non Vit.K antagonist

Direct

Oral Anti Coagulants

Neue Orale Anti-Koagulanzien

NOAC(K)

UFH +AT

ORAL PARENTERAL

Xa

IIa Thrombin

TF/VIIa

X IX

IXa VIIIa

Va

II Prothrombin

Fibrin Fibrinogen

NMH +AT

Dabigatran (Pradaxa®)

Ximelagatran (Exanta®)

Fondaparinux (Arixtra®)

Idraparinux

Hirudine:

Lepirudin (Refludan®)

Bivalirudin (Angiox®)

Argatroban (Agatra®)

Rivaroxaban (Xarelto®)

Apixaban (Eliquis®)

Edoxaban (Lixiana®)

Betrixaban

PD Dr. R. Zotz, Düsseldorf

Wirkorte der Antikoagulanzien

Patient beginnt wieder zu bluten!

Gerinnungs-chinesisch

Blutung - Multifaktorielle Ursachen

Nachschub

Verlust

Dilution

Vorerkrankungen

Rahmenbedingungen

Hyperfibrinolyse

Blutung

Komplexe Gerinnungsstörungen

• Verdünnungskoagulopathie

• Verbrauchskoagulopathie

• Primäre Hyperfibrinolyse

Blutung

Gerinnungs-

störung

Der blutende Patient Faktor Zeit

nach Kai Johanning MHH

Unkontrollierte Blutung noch immer eine

Haupttodesursache beim Trauma (Krankenhaussterblichkeit innerhalb der ersten 48 Stunden nach Trauma)

Sauaia et al., J Trauma 1995

Evans et al., World J Surg 2010

Verbluten

10

20

30

40

Ste

rblic

hke

it <

48

Stu

nd

en

na

ch

Tra

um

a (

%)

50

60

ZNS ZNS +

Verbluten

Organ

versagen

Andere

Minimierung des Sekundärschadens

als oberstes Ziel

•Schnelles Erkennen aller bedrohlichen

Verletzungen …“primary ABCD survey“

•Setzen der richtigen Prioritäten … „treat first what kills first“

•Keinen zusätzlichen Schaden hinzufügen … „do not further harm“

•Zeitverluste realisieren und vorbeugen … „time, time and time“

Infusions-

therapie

Sonographie (prähospitale Traumasonographie)

Katecholamin-

therapie

STOPP die

Blutung!

C Circulation/ Blutungskontrolle

Therapie

Blutung?

Kompression

+ Schienung

Early coagulopathy in multiple injury An analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients

Injury, Int J Care Injured 2007; 38: 298-304

Early coagulopathy in multiple injury An analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients

Injury, Int J Care Injured 2007; 38: 298-304

Zusammenfassung

• Stabile Traumapatienten benötigen einen intravenösen Zugang

(Schmerzmedikation) aber keine Volumentherapie

• Kritische Traumapatienten, die unkontrolliert bluten und einen tastbaren Puls

haben, haben Zeitpriorität, eine Volumentherapie ist nicht notwendig und

könnte eher schaden

• Instabile Patienten, die keinen tastbaren Puls haben, sollten eine

Volumentherapie erhalten, ohne den Transport zu verzögern

• Polytraumatisierte mit einem relevanten SHT sollten eine reduzierte

Volumentherapie mit einem Zieldruck RRsyst=90 mmHg erhalten

• HAES 6% (130/0,4) nur bei Hypovolämie aufgrund eines akuten Blutverlustes

bei keiner ausreichenden Wirkung von Kristalloiden

Wenn es blutet ... Therapiealgorithmus

Prüfe Komorbiditäten

und Medikamente

Therapiealgorithmus bei Verlust-, Verbrauchs-

und Dilutionskoagulopathie

Basistherapie

Blutstillung

Zielgrößen:

•Hb≥9-10 g/dl

•Hkt > 25%

•Normothermie

•Normocalcämie

•pH>7,2

•Zurückhaltung

mit Kolloiden

Laborkontrollen

wiederholt

Zielgrößen:

•Fibrinogen

>200 mg/dl

•Thrombozyten

>50-80 /nl

•aPTT

<1,5 fach der

mittleren Norm

•Quick ≥ 40%

Optimierung der Gerinnselbildung Fibrinogenkonzentrat: (2-) 4 (-6) g oder

FFP 20-30ml/kg KG als Bolus;

ggf. Thrombozytenkonzentrate

2

Optimierung der plasmatischen Gerinnung FFP 20-30ml/kg KG als Bolus

(ggf. PPSB 20-40 IE/kg KG)

3

Gerinnselstabilisierung Tranexamsäure 10-20mg/kg KG

1

Erweiterte Therapiemaßnahmen Rekomb. Faktor VIIa (40-) 90 µg/kg KG

Faktor XIII 15-20 IE/kg KG 4

VKA vs. NOAK: Deutschland VKA vs. NOAK in Deutschland

Jahr

Prognostizierter Anstieg der VHF-Prävalenz

bei weiterem Anstieg des Durchschnittsalters

0

16

14

12

10

8

6

4

2

2000 2010 2020 2030 2040 2050

Prognostizierter Anstieg der VHF-Prävalenz

bei gleichbleibendem Durchschnittsalter

Miyasaka et al. Circulation 2006

Per

son

en m

it V

HF

in

den

US

A (

Mil

lio

nen

) VHF-Prävalenz bis 2050

VHF-Prävalenz

NOAK

Phase III Zulassungsstudien

NOAK vs. Warfarin zur Schlaganfallprävention bei VHF:

insgesamt an mehr als 60.000 Patienten mit VHF VKA Therapie untersucht


NOAK: Zulassung

PD Dr O.Grottke, Aachen

Rivaroxaban (Xarelto®) Edoxaban (Lixiana®)


NOAK: Dosierung

Dabigatran

(Pradaxa®)

Rivaroxaban

(Xarelto®)

Apixaban

(Eliquis®)

Edoxaban

(Lixiana®)

VTE-Prophylaxe 2 x 110 mg 1 x 10 mg 2 x 2,5 mg

Rezidivprophylaxe;

1x 60 mg

Schlaganfallprophylaxe bei

nicht-valvulärem

Vorhofflimmern

2 x 150 mg +Risikofaktor*

1 x 20 mg 2 x 5 mg

+Risikofaktor*

1x 60 mg +Risikofaktor*

VTE-Therapie 2 x 150 mg 2 x 15 mg (21 d),

dann 1 x 20 mg

2 x 10 mg (7 d),

dann 1 x 2 x 5

mg

Rezidivprophylaxe;

initial 5d iv-

Antikoagulation, dann

1x 60 mg

Dosisanpassung bei

>80 Lj.,

↓Nierenfkt.,

Amiodaron,

Verapamil…

↓Nierenfkt.

>80 Lj.,

<60 kgKG,

↓Nierenfkt.

<60 kgKG,

↓Nierenfkt.

Kontraindikation CreaCl <30 ml/min CreaCl <15 ml/min,

↓↓Leberfkt.

CreaCl <15

ml/min,

↓↓Leberfkt.

CreaCl <15

ml/min

x 2

Dap. Präparateprofil Lixiana 2015

Dürschmied D et al. Klinikarzt 2013

Mani H et al. Klinikarzt 2013

Schlitt A et al. Deut Arztebl 2013

x 2

*dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA ≥II), Bluthochdruck, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes oder vorangegangener Schlaganfall.

Dosierung und Indikation von NOAKs

Dabigatran 110 mg BID1,2

Apixaban4

Rivaroxaban3


HR 95 % KI

0,70–0,93 0,80

0,81–1,07 0,93

0,90–1,20 1,04

0,60–0,80 0,69

begünstigt NOAK begünstigt Warfarin

1,5 1,0 0,5 2,0 0,0

BID = zweimal täglich; HR = Hazard Ratio

NOAK: Phase III-Studien schwere Blutungen

Dabigatran (110 mg 2 x tgl.) in der RE-LY®-Studie, Apixaban (5 mg 2 x tgl.) in der ARISTOTLE-Studie und Edoxaban (60 mg 1x tgl.) in der ENGAGE

AF-TIMI 48- Studie reduzierten im Vergleich zu Warfarin signifikant schwere Blutungen.


Edoxaban 60 mg 1x5 0,71–0,91 0,80

1.Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009


3.Patel MR et al. N Engl J Med 2011

4. Granger C et al. N Engl J Med 2011

5. Guigliano RP et al. N Engl J Med 2014

NOAK: Phase III-Studien, schwere Blutungen


Apixaban4

Rivaroxaban3


HR 95 % KI

0,19–0,45 0,30

0,28–0,60 0,41

0,47–0,93 0,67

0,30–0,58 0,42

begünstigt NOAK begünstigt Warfarin

1,5 1,0 0,5 2,0 0,0

NOAK: Phase III-Studien intrakranielle

Blutungen


Senkung des Risikos für ICB um 40-70% je nach Studie

Edoxaban 60 mg 1x5 0,34–0,63 0,47



3.Patel MR et al. N Engl J Med 2011

4. Granger C et al. N Engl J Med 2011

5. Guigliano RP et al. N Engl J Med 2014

NOAK: Phase III-Studien, intrakranielle Blutungen

RE-LY®(Dabigatran) >18.000 Patienten

FDA Medicare1(Dabigatran) >134.000 Patienten 0,86

1,28

0,92 0,80

0,34

0,88

1,48 1,27

0,75 0,41

1.Graham DJ et al. Circulation 2015



4.Pradaxa®: EU SPC, 2014

NOAK: Sicherheitsanalysen


NOAK Sicherheitsanalysen

NOAK: Pharmakologie

→ inter-individuell unterschiedlich

→ zum Teil unvorhersehbar

→ beeinflusst von Organdysfunktionen mit

verminderter Elimination

Halbwertzeit von NOAK


Rivaroxaban (Xarelto®)


Edoxaban (Lixiana®)

aPTT X X ?

Quick X X

INR X X X X

Anti-FXa assays X

Heidbuchel H et al. Europace 2013

Pradaxa®: EU SPC, 2014

Eliquis®: EU SPC, 2014

Xarelto®: SPC, 2014

NOAK: Monitoring & Entscheidungshilfen

Labor-Monitoring

Variation der Testempfindlichkeit in Abhängigkeit von

→ Medikamentenplasmaspiegel

→ Testreagenz

→ Messinstrument

→ Ausgangshämostase

Labor-Monitoring

NOAK Antagonisierung grundsätzliche Überlegungen


Substitution von Gerinnungsfaktoren

4-Faktor PPSB

PPSB /

aPPSB (FEIBA®)

Aufhebung der antikoagulatorischen Aktivität

selektive Bindung an Zielsubstanz

keine Interkation mit anderen Substanzen

keine eigene hämostatische Aktivität Antidot

Ziel Mechanismus Evaluation

Idarucizumab Dabigatran

Fab-Fragment: Dabigatran Bindung

(Bindungsaffinität ~350× höher als die Bindung von Dabigatran an Thrombin)

zugelassen in D am 30.11.2015, erhältlich ab 18.01.2016

Andexanet alfa (PRT064445)

FXa Inhibitoren

kompetitive Bindung mit FXa Inhibitoren Phase III für Pat. mit

Blutung

Aripazine (PER977)

Universal synthetisches Molekül:

“charge–charge interactions”; hydrogen bonds (NOACs)

Phase II


NOAK: Antagonisierung aktuelle Medikamente

Andexanet alfa Zulassung frühestens 2017/18 zu erwarten

Aripazine Zulassung frühestens 2018/19 zu erwarten

Boehringer Ingelheim

• Zulassung: in Deutschland 30. November 2015; in Apotheken erhältlich ab 18. Januar 2016

• angekündigter Preis: € 2.500,- pro Einmaldosis

• Indikation: Notoperation oder -intervention oder lebensbedrohliche oder nicht beherrschbare Blutung

unter Pradaxa-Therapie

• Darreichung: 50 ml Durchstechflasche enthält 2,5 g gebrauchsfertiges Idarucizumab; 2

Durchsteckflaschen à 50 ml entsprechen einer Dosis; keine Dosisadaptation

• Anwendung: 2 aufeinanderfolgende Dosen à 2,5 g über je 5-10 Minuten iv.

• Lagerung: im Kühlschrank; 24 Monate haltbar

Antagonisierung vonDabigatran

modifiziert, mit freundlicher Genehmigung von PD Dr O.Grottke, Aachen

Algorithmus bei Blutung Algorithmus der European Heart Rhythm Association 2015

Blutung unter NOAK

letzte Einnahme?

CreaCl? Hb? Blutbild?

schnelle Gerinnungsdiagnostik?

leichte Blutung (mittel-) schwere Blutung lebensbedrohliche Blutung

Verzögerung / Auslassen der nächsten

Dosis

Berücksichtigung der

Begleitmedikation

unterstützende Maßnahmen:

mechanische Kompression

endoskop. Blutstillung bei GI-Blutung

chirurgische Blutstillung

Flüssigkeitsersatz (ggf. Kolloide)

EK-Gabe (wenn nötig)

FFP (als Plasmaexpander)

TK (wenn Thromb ≤60x109/l)

Tranexamsäure als Adjuvans

Desmopressin (bei erworb. von Willebrand-

Syndrom)

zusätzlich bei Dabigatran:

Aufrechterhaltung einer ausreichenden Diurese

ggf. Hämodialyse

Erwägung von:

PPSB 50 IE/kg + 25 IE/kg wenn

indiziert

aPPSB (FEIBA®) 50 IE/kg, max 200

IE/kg/d

(rFVIIa (NovoSeven®) 90 µg/kg)

Bei Dabigatran:

2x 2,5g Idarucizumab (Praxbind®)

Heidbuchel H et al. Europace 2015

Dr. Heiko Lier 30.01.2016

Folie 30

SOP: Wirkaufhebung moderner Antithrombotika

Zeit bis zur regulären Hämostase

nach therapeutischer Dosis SOPAntidot Bemerkung

Vitamin K-Antagonisten Phenprocoumon =Marcumar®: 8–10 d

Warfarin =Coumarin®: 60–80 h

Vitamin K =Koniakion® 20 mg i.v. (max. 40 mg/d,

Geschwindigkeit etwa 1 mg/min) oder 2-3 mg p.o

Vitamin K =Koniakion® i.v.: verzögert wirksam in 12–

16 h (Beginn bereits in 2 h)

Vitamin K =Koniakion® p.o.: verzögert wirksam in 24

h

PPSB (20-25 IE/kg bzw. (QuickIst - QuickSoll) x kg KG) PPSB i.v. sofort wirksam

Heparin 3–4 h Protamin (25–30 mg): sofort wirksam 1 mg (=100 E) pro 100 anti-Xa -Einheiten, die in

den letzten 2–3 h gegeben wurden

LMW Heparine (Certoparin =Mono-Embolex®,

Dalteparin =Fragmin®, Enoxaparin =Clexane®,

Nadoprarin =Fraxiparin®, Reviparin =Clivarin®,

Tinzaparin =Innohep®)

12–24 h Protamin (25–30 mg): sofort partial wirksam

nur partial; 1 mg (=100 E) pro 100 anti-Xa -

Einheiten, die in den letzten 8 h gegeben wurden

(ggf. 2.Dosis mit 0,5 mg)

Pentasaccharide / s.c. Xa-Inhibitoren Fondaparinux =Arixtra® 24–30 h

Idrabiotaparinux 5-15 d probatorisch: rFVIIa =NovoSeven® (90 µg/kg) experimentell

Orale Xa-Inhibitoren (Danaparoid =Orgaran®,

Rivaroxaban =Xarelto®, Apixaban =Eliquis®)

meist innerhalb von 12 h (→ dann

Thromboplastinzeit [TPZ, Quick] normal

bzw. fehlender Anti-Xa-Effekt [NMH-

Testung])

kein sicheres Antidot Aktivkohle (30-50 g) bei Einnahme des Xa-Inhib.

<2h

Adjuvantien: DDAVP =Minirin® (0,3 µg/kg i.v.) plus

Tranexamsäure (TxA =Cyclokapron®; 3x1 g oder 20 µg/kg i.v.);

probatorisch: PPSB (25-50 IE/kg i.v. bzw. (QuickIst -

QuickSoll) x kg); ggf. aktiviertes PPSB =FEIBA® (50-100 IE/kg

i.v.; max. 200 IE/Kg/d) oder rFVIIa =NovoSeven® (90-100

µg/kg i.v.)

experimentell (DDAVP bei erworbenem von

Willebrand-Syndrom)

Direkte orale Thrombininhibitoren (Dabigatran

=Pradaxa)

meist innerhalb von 12 h (→ dann

Thrombinzeit [TZ] normal bis leicht

verlängert und PTT normal)

spezifisches Antidot: Idarucizumab =Praxbind®; 2x 2,5 g

ggf. Dialyse (High-Flux-Filter); Cave: Rebound nach Ende der

Dialyse?

Aktivkohle (30-50 g) bei Einnahme des IIa-Inhib.

<2(-6)h

Adjuvantien: DDAVP =Minirin® (0,3 µg/kg i.v.) plus

Tranexamsäure (TxA =Cyclokapron®; 3x1 g oder 20 µg/kg i.v.);

probatorisch: PPSB (50 IE/kg i.v., ggf. + 25 IE/kg),, ggf.

aktiviertes PPSB =FEIBA® (50-100 IE/kg i.v.; max. 200

IE/Kg/d) oder rFVIIa =NovoSeven® (90-100 µg/kg i.v.)

alle experimentell (DDAVP bei erworbenem

vonWillebrand-Syndrom)

Aspirin 5–10 d

DDAVP =Minirin® (0,3 µg/kg i.v.) und/oder

Thrombozytenkonzentrate (Ziel: >80.000/µl); wirksam in

15–30 min

abhängig von Klinik

Thienopyridine = ADP-Antagonisten (Clopidogrel

=Iscover=Plavix, Prasugrel =Efient) 1–2 d

Thrombozytenkonzentrate (Ziel: >80.000/µl), möglichst mit

DDAVP =Minirin® (0,3 µg/kg i.v.) ; wirksam in 15–30 min abhängig von Klinik

Cave: Nierenfunktion !!

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