Prof. MUDr. Roman Hájek, Sc....Prof. MUDr. Roman Hájek, Sc. Léčebná strategie relapsu MM s ohledem na proběhlé reg. studie a aktuální procesy úhrady Department of Haematooncology,

Prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.

Léčebná strategie relapsu MM

s ohledem na proběhlé reg. studie

a aktuální procesy úhrady

Department of Haematooncology, University Hospital Ostrava

and Faculty of Medicine, University of Ostrava

Brno

25.11.

2016

Úvod Přehled nových léčebných možností Reálné postupy a reálné výsledky léčby Výstupy směrem k SÚKL a ZP

Department of Haematooncology, Ostrava University Hospital Ostrava, Faculty of Medicine

INTRODUCTION


Multiple myeloma: initiation and progression

IGH@, immunoglobulin heavy chain gene locus; MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance.

Figure adapted from: Morgan GJ et al. Nat Rev Cancer 2012;12:335–48.

Initiation Progression

Germinal centre Bone marrow Peripheral blood

Post-

germinal-

center

B cell

MGUS

Smoulderi

ng

myeloma

Myeloma

Plasma

cell

leukemia

Inherited variants

Primary genetic events: • IGH@ translocations • Hyperdiploidy

Secondary genetic events:

• Copy number abnormalities

• DNA hypomethylation

• Acquired mutations


Natural history of multiple myeloma

MGUS or

smoldering

myeloma

Asymptomatic Symptomatic

ACTIVE

MYELOMA

M-p

rote

in (

g/L

)

20

50

100

1.

RELAPSE

2.

RELAPSE

REFRACTORY

RELAPSE

First-line therapy

Plateau

remission

Second-line Third-line

Clonal expansion

MGUS Late myeloma

Plasma cell leukemia

Early myeloma

Department of Hematooncology, Ostrava University Hospital and Faculty of Medicine

Operative cure of multiple myeloma

MGUS or

smoldering

myeloma


ACTIVE

MYELOMA

M-p

rote

in (

g/L

)

20

50

100

First-line therapy

Clonal expansion

MGUS Late myeloma


Early myeloma

DEATH

IN COMPLETE

REMISSION

(>10 let)


What has been achieved until now?

Total Therapy incorporates

proven agents up front for an

“all-out attack”

on myeloma in order to destroy the myeloma cells at the outset and not give them an opportunity to survive.

UAMS/Myeloma Institute website

Total Therapy as an example of extending survival toward curability

UARK Total Therapy Protocols: Overall Survival

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 5 10 15 20 25Years from Enrollment

TT1 (89-001)TT2 No Thal (98-026)TT2 Thal (98-026)TT3a (2003-33)TT3b (2006-66)

Deaths / N192 / 231209 / 345161 / 32399 / 30349 / 177

3-YearEstimate

71% (66, 77)79% (75, 83)79% (74, 83)82% (77, 86)79% (73, 85)

Logrank P-value < .0001

UARK Total Therapy Protocols: Progression-Free Survival

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 5 10 15 20 25Years from Enrollment


Events / N208 / 231269 / 345205 / 323132 / 30364 / 177

3-YearEstimate

42% (36, 48)60% (55, 65)69% (64, 74)77% (72, 82)73% (66, 79)


UARK Total Therapy Protocols: Cumulative Incidence of CR

EBMT Response Criteria for TT1, TT2 & TT3a/b

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 24 48 72 96 120 144 168Years from Enrollment


Events / N94 / 231146 / 336201 / 314189 / 303120 / 176

Medianin Months

NRNR22.614.811.9

UARK Total Therapy Protocols: Complete Response Duration from First CR

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 5 10 15 20 25Years from First CR


Events / N74 / 8795 / 146106 / 20155 / 18933 / 120

3-YearEstimate

43% (33, 53)66% (59, 74)73% (67, 79)84% (78, 89)79% (71, 86)


Barlogie et al: Blood. 2014 Nov 13; 124(20): 3043–3051.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4231416/




The assessment of curability, at least

in the context of melphalan-based

autotransplants, requires a minimum

follow-up of 10 or more years.

TT3 cure fractions estimated:

- 50% for low-risk MM.

- 15% for high-risk MM,

Barlogie et al: Blood. 2014 Nov 13; 124(20): 3043–3051.





Operative cure of multiple myeloma

MGUS or

smoldering

myeloma


ACTIVE

MYELOMA

M-p

rote

in (

g/L

)

20

50

100

First-line therapy

Clonal expansion

MGUS Late myeloma


Early myeloma

DEATH

IN COMPLETE

REMISSION

(>10 let)


2000: OS: 10 year 5%

2010: 10%

2020: 20%

Kam směřujeme?

Tam kde to jde intenzivní léčbou

k vyléčení

Limitací je však přeregulovanost EU

nepochopení pojišťoven

a

velká konzervativnost lékařů


MGUS or

smoldering

myeloma


ACTIVE

MYELOMA

M-p

rote

in (

g/L

)

20

50

100

1.

RELAPSE

2.

RELAPSE

REFRACTORY

RELAPSE

First-line therapy

Plateau

remission


Clonal expansion

MGUS Late myeloma


Early myeloma



MGUS or

smoldering

myeloma


ACTIVE

MYELOMA

M-p

rote

in (

g/L

)

20

50

100

1.

RELAPSE

2.

RELAPSE

REFRACTORY

RELAPSE

First-line therapy

Plateau

remission


Clonal expansion

MGUS Late myeloma


Early myeloma


SENZITIVNÍ RELAPS 1-3

2000 25% PFS 12 měsíců

2010 50% PFS 18


OS in the combined daratumumab 16 mg/kg group. The median OS of patients in (A) the combined data set and (B) stratified by response

category are shown.

OS - overall survival

MR – minimal response

SD – stable disease

PD – progressive disease

NE – not evaluable

OS in the combined daratumumab 16 mg/kg group. The median OS of patients in (A) the combined data set and (B) stratified by response

category are shown.

OS - overall survival

MR – minimal response

SD – stable disease

PD – progressive disease

NE – not evaluable

OS: SENZITIVNÍ: ? (> 30 m)

OS: REZISTENTNÍ: 3,7 m

Úvod Přehled nových léčebných možností


Studies in relapsed/ refractory myeloma


TRIPLET COMBO OVERVIEW

ERd, elotuzumab, lenalidomide and dexamethasone; IRd, ixazomib, lenalidomide and dexamethasone; KRd, carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone; MP, melphalan and prednisone; MPV, melphalan, prednisone and bortezomib; PanVd, panobinostat, bortezomib and dexamethasone; Rd, lenalidomide and dexamethasone; VD, bortezomib and dexamethasone; VRD, bortezomib, lenalidomide and dexamethasone; VTD, bortezomib, thalidomide and dexamethasone. DVd, dartumumab, bortezomib, dexamethasone.

At least seven recent randomized phase 3 trials

support triplet therapy

IFM2005-04: VTD vs VD

ASPIRE: KRd vs Rd

ELOQUENT2: Erd vs Rd

TOURMALINE MM1: Ird vs Rd

POLLUX: DRd vs Rd

PANORAMA1: PVd vs Vd

CASTOR: DVd vs Vd


MMVAR/IFM 2005-041 MMVAR/IFM 2005-041

TOURMALINE MM13 TOURMALINE MM13

36 0

PF

S (

%)

Time (months)

0

20

40

80

100

34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 8 10 6 4 2

0 387 3 5 288 241 202 171 143 113 89 69 52 44 35 26 18 13 10

0 381 0 2 296 235 185 143 114 89 64 42 32 24 18 12 5 5 3

Panobinostat, bortezomib

and dexamethasone

Placebo, bortezomib

and dexamethasone

Median PFS 12 vs. 8.1 months

Hazard ratio, 0.63 ( 0.52–0.76);

P < 0.0001

60

No. at risk

PANORAMA-14 PANORAMA-14

AEs reported in ≥ 5% of patients that were ≥ 3% more common in the investigational arm.

1. Garderet L et al. JCO 2012;30:2475–82; 2. Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142–52; 3. Moreau P et al. N Engl J Med 2016;374:1621–34.;

4. San Miguel JF et al. Lancet Oncol 2014;15:1195–206

Common* Grade 3/4 AEs: • With VTD: peripheral neuropathy, infection,

thrombocytopenia, anemia and fatigue1

• in the carfilzomib group: hypokalemia, neutropenia, thrombocytopenia 2

• in the ixazomib group: thrombocytopenia,

diarrhea, rash3

• in the panobinostat group: diarrhea,

asthenia/fatigue, nausea, vomiting, thrombocytopenia, leukopenia, lymphopenia and neutropenia4

ASPIRE2 ASPIRE2

48 42 36 30 24 18 12 6 0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g w

ith

ou

t

pro

gre

ssio

n

Months since randomization

1 24 112 179 222 279 332 396

1 18 72 117 151 206 287 396

Carfilzomib group

Control group

No. at risk

Control

group

Carfilzomib

group

Median PFS 26.3 vs. 17.6 months

Hazard ratio, 0.69 (0.57–0.83); P < 0.0001

Median PFS 18.3 vs. 13.6 months

Hazard ratio, 0.61 (0.45–0.81);

P = 0.001

ELOQUENT-11 ELOQUENT-11

CASTOR2 CASTOR2

POLLUX4 POLLUX4

Common* Grade 3/4 AEs:

• in elotuzumab group: lymphocytopenia1

• with daratumumab + bortezomib/dexamethasone: thrombocytopenia, neutropenia, lymphopenia and hypertension3

• with daratumumab + lenalidomide/dexamethasone: neutropenia and infections4

38 0

Months

36 34 32 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0 321 1 7 12 303 279 259 232 215 195 178 157 143 128 117 85 59 42 32

0 325 0 2 7 295 249 216 192 173 158 241 123 106 89 72 48 36 21 13

0.0

1.0

Elotuzumab group

Control group

No. at risk

1-year PFS 2-year PFS

68%

27%

41% 57%

Elotuzumab group

Control group

Median PFS 19.4 vs. 14.9

Hazard ratio, 0.70 (0.57–0.85)

P < 0.001

Pro

ba

bil

ity o

f P

FS

AEs reported in ≥ 5% of patients that were ≥ 3% more common in the investigational arm.

1. Lonial S et al. N Engl J Med 2015;373:621–31; 2. Palumbo A et al. Presented at: 21st Congress of the European Hematology Association (EHA); June 9–12 2016; Copenhagen, Denmark. Abstract

LB2236; 3 Palumbo et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3–7, 2016; Chicago, IL: Abstract LBA4;; 4. Dimopoulos DA et al. Presented at: 21st Congress of the European Hematology Association (EHA); June 9–12 2016; Copenhagen, Denmark. Abstract

LB2238.


Kd vs Vd1

ENDEAVOR

PVd vs Vd2,3

PANORAMA-1

Evd vs Vd4

ELOTUZUMAB

PFS

(m

on

ths)

1. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2016;17(1):27-38.

2. San-Miguel JF, et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1195-1206.;

3. San-Miguel JF, et al. Blood. 2015;126(23):Abstract 3026.,

4. Jakubowiak A, et al. Blood. 2016;127(23):2833-2840.;5. Palumbo A, et al. ASCO 2016.

*1 to 3 prior therapies

.

K, carfilzomib; E, elotuzumab; N, ixazomib, D, daratumumab; K, carfilzomib; E, elotuzumab; P, panobinostat; V, bortezomib

Note: Above data are not from comparative studies and must be interpreted with caution

18,7

12 9,7

0

9,4 8,1 6,9 7,2

0

5

10

15

20

25

30

DVd vs Vd5 CASTOR

PFS rates in trials of triplet regimens bortezomib-based studies lenalidomide-based studies

KRd vs Rd1

ASPIRE

26,3

19,4 20,6

0

17,6 14,9 14,7

18,4

0

5

10

15

20

25

30

Erd vs Rd2,3

ELOQUENT-2

NRd vs Rd4

TOURMALINE MM1 DRd vs Rd5

POLLUX


MGUS or

smoldering

myeloma


ACTIVE

MYELOMA

M-p

rote

in (

g/L

)

20

50

100

1.

RELAPSE

2.

RELAPSE

REFRACTORY

RELAPSE

First-line therapy

Plateau

remission


Clonal expansion

MGUS Late myeloma


Early myeloma




2010 50% PFS 18


Kam směřujeme?

Od dvojkominací ke trojkombinacím

Od měsíčních nákladů 130 tis.

k měsíčním nákladům 200, 300,..... tis.

pokud

je v režimu základ Rd

Úvod Přehled nových léčebných možností Reálné výsledky léčby


020

4060

8010

0

Time (month)

Pro

ba

bili

ty (

%)

0 12 24 36 48 60 72 84 96

p-value Log rank-test: 0.124

200720082009

201020112012

20132014

Year

Median OS (95% CI), months

2007 37.0 (25.4–48.6); n = 145

2008 48.3 (38.3–58.2); n = 288

2009 54.7 (45.7–63.7); n = 321

2010 40.5 (33.9–47.1); n = 356 2011 Not reached; n = 349 2012 Not reached; n = 411

2013 Not reached; n = 420 2014 Not reached; n = 156

CI, confidence interval; OS, overall survival.

RMG - Czech Myeloma Group

There is a gap between real world treatment outcomes and clinical trials (Czech RMG, 2/2)

PFS from initiation of treatment, by treatment line OS from initiation of treatment, by treatment line

Hajek R, et al. “Survival and Treatment Patterns in Patients with Symptomatic Multiple Myeloma in a Real-world Setting”.

European Hematology Association 21st Annual Meeting, 9–12 June 2016, Copenhagen, Denmark. 2016 E1280.

Median PFS:

1st line – 16.3

2nd line – 10.5

3rd line – 6.0

4th line – 4.4

Median OS:

1st line – 47.5

2nd line – 27.2

3rd line – 13.2

4th line – 7.7

PFS from initiation of the BORTEZOMIB-based regimen (Czech RMG)

020

4060

8010

0

Time (months)

Pro

bab

ility

(%)

0 12 24 36 48 60 72 84

2nd line

3rd line

4th line

PFS (months) 2nd line 3rd line 4th line

Median (95% CI)

11.3 (9.9–12.6)

5.7 (4.7–6.8)

3.2 (2.1–4.3)

020

4060

8010

0

Time (months)

Pro

bab

ilit

y (%

)

0 12 24 36 48 60

2nd line

3rd line

4th line


Median (95% CI)

8.7 (7.3–10.1)

6.6 (5.3–8.0)

5.7 (1.6–9.7)

PFS from initiation of the LENALIDOMID-based regimen (Czech RMG)

CMGCMGCZ

EC

H

GR

OU

P

M Y E L O M AM Y E L O M A

ČESKÁ MYELOMOVÁ SKUPINA

NADAČNÍ FONDCMGCMGC

ZE

CH

GR

OU

P


ČESKÁ MYELOMOVÁ SKUPINA

“Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků

pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem”

Léčba bortezomibem v ČR P

odíl léče

b (

%)

Všechny léčby bortezomibem k 08/2016 (N = 3714)

Rok zahájení léčby

N=416 N=327 N=341 N=417 N=467 N=496 N=481 N=580 N=189

V roce 2015 evidujeme 536 (92.4 %) léčeb mimo klinické studie

Kam směřujeme?

Jsme schopni dlouhodobě

monitorovat trendy na vlastních datech

z ČR

Vidíme zásadní rozdíly mezi výstupy

klinických studií a reálnou praxí

Vidíme vliv regulačních zásahů

Úvod Přehled nových léčebných možností Reálné výsledky léčby Reálné postupy léčby


Department of Hematooncology, Ostrava University Hospital Ostrava, Faculty of Medicine

Relapse/Refractory Multiple Myeloma


Relapse/Refractory Multiple Myeloma

- treatment strategy is not clear, moreover

even well educated hematologists are now

confused (after several novel drug were approved for RRMM)


Rd/VD Continuous therapy as backbone

Relapsed/Refractory MM patients

Elotuzumab plus Rd Carfilzomib plus Rd

Daratumumab plus Rd/VD

Ixazomib plus Rd Panobinostatplus Vd

Benda plus

Rd/VD

Pomalidomid plus d


Rd is backbone and the best ref arm: 14-18 months PFS

Relapsed/Refractory MM patients

Elotuzumab plus Rd Carfilzomib plus Rd

Daratumumab plus Rd/VD

Ixazomib plus Rd Panobinostatplus Vd

Benda plus

Rd/VD

Pomalidomid plus d


MGUS or

smoldering

myeloma


ACTIVE

MYELOMA

M-p

rote

in (

g/L

)

20

50

100

1.

RELAPSE

2.

RELAPSE

REFRACTORY

RELAPSE

First-line therapy

Plateau

remission


Clonal expansion

MGUS Late myeloma


Early myeloma




2010 50% PFS 18


Úvod Přehled nových léčebných možností Reálné výsledky léčby Reálné postupy léčby Výstupy směrem k SÚKL a ZP

Department of Haematooncology, Ostrava

University Hospital Ostrava, Faculty of Medicine

Naše zkušenost se SÚKL


U dvou ze tří léků – vstupně zásadní regulace Jak u bortezomibu (Velcade) tak u lenalidomidu (Revlimid) došlo vždy k deformaci schválení v EU. - U Velcade to vedlo k dražší léčbě - U Revlimidu to zásadně negativně ovlivnilo celkové výsledky - u Imnovidu (pomalidomid) - OK

020

4060

8010

0

Time (months)

Pro

bab

ilit

y (%

)

0 12 24 36 48 60

2nd line

3rd line

4th line


Median (95% CI)

8.7 (7.3–10.1)

6.6 (5.3–8.0)

5.7 (1.6–9.7)

PFS from initiation of the LENALIDOMID-based regimen (Czech RMG)

Naše zkušenost se ZP (až do roku 2015 relativně dobrá, problém

je vždy u každého nového léku)


U třetího z nových inovativních léků Imnovidu (pomalidomid) je cena více než 250 tis. za měsíc léčby. Aktivita ředitelů v roce 2016 velmi zásadně omezila používání pomalidomidu a ve VFN byl dokonce odsmlouván u VZP. V roce 2016 mají v ČR poprvé nemocní s MM nerovnoměrnou dostupnost léčby v HOC.

Nesnažme se deformovat schválenou

indikaci a schválené režimy v EU“. Oproti

schváleným indikacím v EU, jsme přidali

pravidla pro ČR dále lék omezující jak

v případě bortezomibu, tak lenalidomidu.

A nebylo to správně.

Ve výstupu byla léčba dražší nebo méně

účinná.

Výstupy pro workshop

Farmaceutické firmy budou trvale

a kontinuálně testovat co snese trh.

Ceny léků se neustále zvyšují a tento stav

je samozřejmě pro ekonomiku většiny

i vyspělých zemí neakceptovatelný.


Místo omezujících pravidel by SÚKL

ve spolupráci se zdravotními

pojišťovnami měl dojít k opatřením, které

léčbu v ČR umožní a přitom nepůjde

o ekonomicky neakceptovatelné náklady


V řadě zemí EU jsou delší dobu používané

nástroje, které se v angličtině nazývají

„risk sharing“ nebo „cost sharing“.

Austrálie,

Francie, Holandsko, Itálie

Nový Zéland

Švédsko

Velká Británie

USA

……………………= země s rozvinutým HTA/HE

ale také Polsko,

• Máme 5 skupin léků s různým mechanismem účinku

• Léčíme efektivně 3-4 relapsy

• Ekonomické náklady porostou významně

(trojkominace s Rd základem startují na 300 tis.

za měsíc léčby)

U mnohočetného myelomu můžeme díky

vysoce účinným lékům zásadně (roky) zlepšit výsledky


• Rozložit díl zátěže v rámci “sharing risk” nástrojů je dle mého dobrá možnost jak ekonomickou zátěž přenést dílem na farma fy

• Jsme schopni provádět analýzy a sledovat trendy na vlastních datech, což nám umožňuje nasgavit obecné princip léčebné strategie, které jsou efektivní jak léčebně, tak ekonomicky

U mnohočetného myelomu můžeme díky

vysoce účinným lékům zásadně (roky) zlepšit výsledky


Thank you for your attention.

48

CMGCMGCZ

EC

H

GR

OU

P



Documents

Prof. MUDr. Roman Hájek, Sc....Prof. MUDr. Roman Hájek, Sc. Léčebná strategie relapsu MM s ohledem na proběhlé reg. studie a aktuální procesy úhrady Department of Haematooncology,