Prognosen des Entscheidungsunterst¼tzungssystems Adjuvant ... VERZEICHNISSE VI Abk¼rzungsverzeichnis

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Aus der Universittsfrauenklinik der Medizinischen Fakultt

der Otto-von-Guericke-Universitt Magdeburg Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. Serban-Dan Costa

Prognosen des Entscheidungsuntersttzungssystems Adjuvant-Online eine valide Entscheidungshilfe fr Magdeburger

Mammakarzinompatientinnen?

D i s s e r t a t i o n

zur Erlangung des Doktorgrades

Dr. med.

(doctor medicinae)

an der Medizinischen Fakultt der Otto-von-Guericke-Universitt Magdeburg

vorgelegt von Dorothea Mller

aus Berlin

Magdeburg 2017

Ubi laeta duris mixta in ambiguo iacent, incertus animus scire cum cupiat timet.

Lucius Annaeus Seneca

DOKUMENTATIONSBLATT

III

Dokumentationsblatt

Bibliographische Beschreibung: Mller, Dorothea: Prognosen des Entscheidungsuntersttzungssystems Adjuvant-Online eine

valide Entscheidungshilfe fr Magdeburger Mammakarzinompatientinnen? 2017. 150 Bl.: 27

Abb., 12 Tab., 1 Anh.

Kurzreferat: Hintergrund: Entscheidungsuntersttzungssysteme Clinical Decision Support Systems (CDSS) knnen i.S. prognostischer Werkzeuge bei klinischen Entscheidungsprozessen zur adjuvanten syste-

mischen Mammakarzinomtherapie (AST) genutzt werden. Notwendige Voraussetzung dafr ist, dass

sie den Erkrankungsverlauf und potenzielle Therapieeffekte hinreichend genau prognostizieren. Fr

das internetbasierte CDSS Adjuvant-Online (AO), das auf empirischen Daten U.S.-amerikanischer

Patientinnen des SEER-9-Registers basiert, liegen zahlreiche Validierungsstudien vor. Ziel der

Studie war es, die Frage zu beantworten, ob AO`s Prognosen auf die prognostischen Merkmale der

magdeburger Patientinnen zurckgefhrt werden knnen, die in die Nutzeroberflche von AO

eingegeben werden mssen (Forschungsfrage 1). Weiterhin interessiert, ob das Outcome von Magde-

burger Mammakarzinompatientinnen mithilfe von AO prognostiziert (Forschungsfrage 2) und ver-

bessert werden knnte (Forschungsfrage 3). Methodik: Die prognoserelevanten Merkmale einer retrospektiven Stichprobe (n = 102) primrer Mammakarzinompatientinnen (T1-3, N0-1, M0) der

Erstdiagnosejahre 2000 bis 2003 wurden mit linearen Regressionsmodellen multivariat auf statis-

tische Signifikanz geprft. Mit dem Likelihood-Ratio-Test wurden AO`s Prognosen auf ihre Vorher-

sagefhigkeit fr das beobachtete Outcome geprft. Die prognostizierten Effekte einer benefit-

maximierten AST wurden mit den fr die real durchgefhrte AST prognostizierten verglichen (T-

Test fr Matched-Pairs). Ergebnisse: Alle prognoserelevanten Merkmale sind signifikante Regres-soren (p < 0,05) der AO-Prognosen. Das prognostizierte rezidivfreie berleben (RFS), die Lateralitt

des Primrtumors, postoperative Metastasierung (M1) und die Zeit bis zum Rezidivauftreten (TTR)

sind signifikante (p < 0,05), die prognostizierten Ereignisraten (Rezidiv und Versterben) sind keine

signifikanten Prdiktoren des beobachteten Outcomes. Der Effekt der benefitmaximierten AST ist

grer (p < 0,001) als derjenige der real durchgefhrten AST. Schlussfolgerungen: Die Studie trgt

zur Transparenz der Modellarchitektur AO`s bei, das auf einem validen und evidenzbasierten

Methodenmodell basiert, u.a. die Komorbiditt primrer Mammakarzinompatientinnen differenziert

bercksichtigt und eine individualisierte Eingabe mglichst aller prognoserelevanten Merkmale

erfordert. Ein Designeffekt (Immortal-Time-Bias) erlaubt keine abschlieende Beurteilung von AO.

Klinische Entscheidungen in Kontexten konkurrierender Risiken sind mit Unsicherheit behaftet, die

durch prognostische Werkzeuge reduziert werden kann. Dennoch bedarf eine handlungswissen-

schaftlich identifizierte Medizin neben praxisrelevanten Fragestellungen eines Bewusstseins

hinsichtlich ihrer begrenzten Mglichkeiten, die Unsicherheit von Prognosen reduzieren zu knnen.

VERZEICHNISSE

IV

Inhaltsverzeichnis

1 FRAGESTELLUNG UND WISSENSCHAFTLICHER HINTERGRUND ............................................. 1

1.1 Fragestellung und Ziele der Arbeit..................................................................................... 11.1.1 Forschungsfragen .......................................................................................................... 2

1.1.2 Forschungshypothesen .................................................................................................. 2

1.2 Wissenschaftlicher Hintergrund ......................................................................................... 31.2.1 Das Mammakarzinom ................................................................................................... 3

1.2.1.1 Definition einer heterogenen Erkrankung ............................................................ 3

1.2.1.2 Epidemiologie ....................................................................................................... 4

1.2.1.3 Stadieneinteilung .................................................................................................. 6

1.2.1.4 Prognostische und prdiktive Faktoren ................................................................ 7

1.2.2 Therapie des primren Mammakarzinoms .................................................................. 12

1.2.2.1 Lokale Therapie .................................................................................................. 12

1.2.2.2 Medikamentse systemische Therapie ................................................................ 14

1.2.3 Prognose und Prdiktion als Grundlagen klinischer Entscheidungen ......................... 19

1.2.3.1 Therapieentscheidungen ..................................................................................... 20

1.2.3.2 Entscheidungsuntersttzungssysteme ................................................................. 22

2 STUDIENDESIGN UND METHODEN .......................................................................................... 25

2.1 Studiendesign und Datenschutz ........................................................................................ 252.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien ....................................................................................... 25

2.1.2 Untersuchungszeitraum und Studienendpunkte .......................................................... 26

2.1.3 Adjuvant-Online Breast Cancer Version 8.0 ............................................................... 26

2.1.3.1 Datengrundlage, Methodik und Updates ............................................................ 27

2.1.3.2 Nutzeroberflche und Input ................................................................................ 28

2.1.3.3 Visualisierung und Output .................................................................................. 31

2.1.4 Operationalisierung der Komorbiditt ......................................................................... 32

2.1.5 Operationalisierung der adjuvanten systemischen Therapie ....................................... 32

2.1.6 Datenerhebung und Datenerhebungsinstrumente ........................................................ 35

2.1.6.1 Datenerhebungsphase I (Stichprobenrekrutierung) ........................................... 35

2.1.6.2 Datenerhebungsphase II (Adjuvant-Online-Prognosen) .................................... 36

2.1.6.3 Datenerhebungsphase III (Follow-up) ............................................................... 37

2.1.6.4 Resultierende Stichprobe .................................................................................... 37

2.2 Statistische Analysen .......................................................................................................... 392.2.1 Datenqualitt und Follow-up ....................................................................................... 39

2.2.2 Deskriptive Analysen .................................................................................................. 39

VERZEICHNISSE

V

2.2.3 Hypothesentestung ...................................................................................................... 40

2.2.3.1 Methodik Forschungshypothese 1 ...................................................................... 40

2.2.3.2 Methodik Forschungshypothese 2 ...................................................................... 41

2.2.3.3 Methodik Forschungshypothese 3 ...................................................................... 42

3 ERGEBNISSE ............................................................................................................................. 43

3.1 Stichprobencharakterisierung, Adjuvant-Online-Prognosen und Outcome ................ 433.1.1 Klinische und tumorbiologische Merkmale ................................................................ 43

3.1.1.1 Alter und Menopausenstatus ............................................................................... 43

3.1.1.2 Tumorgre ........................................................................................................ 46

3.1.1.3 Grading ............................................................................................................... 46

3.1.1.4 Anzahl tumorinfiltrierter axillrer Lymphknoten ............................................... 46

3.1.1.5 Steroidhormonrezeptorstatus .............................................................................. 48

3.1.1.6 Komorbiditt ....