Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
A R T Í C U L O E S P E C I A L RAMR 2019;Supl. 1ISSN 1852 - 236X
Programa Nacional de Consensos Inter-SociedadesPrograma Argentino de Consensos de
Enfermedades Oncológicas
CONSENSO NACIONAL INTERSOCIEDADESSOBRE CARCINOMA DE PULMÓN
CÉLULAS NO PEQUEÑAS (CaPCNP)
Julio de 2017
Instituciones participantes
Asociación Argentina de Oncología Clínica, Asociación Argentina de Cirugía, Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, Asociación Argentina de Broncoesofagología, Asociación Médica Argentina, Instituto Nacional del Cáncer, Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”, Sociedad Argentina de Cancer-ología, Sociedad Argentina de Cirugía Torácica, Sociedad Argentina de Patología, Sociedad Argentina de Radiología, Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica, Academia Nacional de Medicina.
Las Sociedades fueron convocadas por la Academia Nacional de Medicina, por intermedio del Instituto de Estudios Oncológicos, ante la iniciativa de la Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica. Las entidades autoras, miembros del Programa Argentino de Consensos de Enfermedades Oncológicas y del Programa Nacional de Consensos Inter-Sociedades avalan la actualización de este Consenso Mul-tidisciplinario que aúna los criterios propuestos por los profesionales involucrados en la prevención, diagnóstico y tratamiento del Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (CaPCNP).
Las Instituciones autoras se comprometen a difundir y promover el uso del contenido de este docu-mento en todas las áreas y entidades responsables del manejo de la Salud, PAMI, Institutos Nacionales, Provinciales y Municipales, Colegios Médicos, entidades de Medicina Prepaga, Obras Sociales, Mutuales, Superintendencia de Seguros de Salud de la Nación, Hospitales de Comunidad, Hospitales Universitarios y demás entidades relacionadas; y su aplicación por todos los especialistas del país.
Julio de 2017
TABLA DE CONTENIDOS
EPIDEMIOLOGÍA
Incidencia, prevalencia y supervivencia .......................................................................................... 1Factores genéticos ............................................................................................................................. 2Factores de riesgo .............................................................................................................................. 3Quimioprevención ............................................................................................................................. 5
ESTUDIOS HISTOPATOLÓGICO Y MOLECULAR
Clasificación OMS, 2015 ................................................................................................................... 7Factores pronósticos y predictivos de respuesta terapéutica .......................................................... 14Estudios moleculares ........................................................................................................................ 15Estadificación patológica .................................................................................................................. 18
DIAGNÓSTICO
Pesquisa y detección temprana ........................................................................................................ 25Síntomas ............................................................................................................................................ 28Diagnóstico por imágenes ................................................................................................................. 29Broncoscopía ..................................................................................................................................... 31Nódulo solitario de pulmón .............................................................................................................. 32Estadificación mediastinal ................................................................................................................ 36Detección de metástasis a distancia ................................................................................................. 42Estrategias para la estadificación .................................................................................................... 43Evaluación prequirúrgica ................................................................................................................. 45
TRATAMIENTO
Estadios I Y II ............................................................................................................................. 49Tratamiento quirúrgico ................................................................................................................ 49Tratamiento radiante ................................................................................................................... 52Estadio III ................................................................................................................................... 57Quimiorradioterapia ..................................................................................................................... 57Quimioterapia asociada a cirugía ................................................................................................. 59Combinación quimio-radioterapia de inducción y cirugía .......................................................... 60Tratamiento radiante ................................................................................................................... 61Quimioterapia adyuvante ............................................................................................................ 67Estadio IV .................................................................................................................................... 69Primera línea de tratamiento ....................................................................................................... 69Terapia de mantenimiento ........................................................................................................... 74Segunda línea de tratamiento ...................................................................................................... 78
SITUACIONES ESPECIALES
Tumores de la pared costal, de bronquios próximos a la carina y mediastino .............................. 82Vértice pulmonar .............................................................................................................................. 83Nódulos satélites ............................................................................................................................... 85SBRT en enfermedad avanzada ....................................................................................................... 90
TRATAMIENTOS PALIATIVOS
Obstrucción de la vía aérea central .................................................................................................. 92Derrame pleural ................................................................................................................................ 95Tos ...................................................................................................................................................... 95Disnea ................................................................................................................................................ 96Síndrome de vena cava (SVCS) ........................................................................................................ 96Hemoptisis ......................................................................................................................................... 98Síntomas de las metástasis a distancia ............................................................................................ 99
ANEXOS
Anexo 1 .............................................................................................................................................. 103Anexo 2 .............................................................................................................................................. 104Anexo 3 .............................................................................................................................................. 107Anexo 4 .............................................................................................................................................. 107
1Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
EPIDEMIOLOGÍA
• Incidencia,prevalenciaysupervivencia• Factoresgenéticos• Factoresderiesgo• Quimioprevención
Incidencia, prevalencia y supervivencia
Elcáncerdepulmón(CaP)eslacausademuerteporcáncermásfrecuente,siendoresponsabledel24%delamortalidadenhombresy21%enmujeres1,2,conunatendenciacreciente.AprincipiosdelsigloXXelCaPeraunaneoplasiadeescasafrecuenciaconunamortalidadanualde10por100.000hombres.En1950suincidenciayahabíaaumentadoseisvecesloquemotivóqueserealizaranlosprimerosestudiosepidemiológicosquevincularonalCaPconeltabaco.Suincidenciaaumentósignificativamenteenlasmujeresenparaleloalincrementodelhábitodefumarenelsexofemenino;yesasíque,enEstadosUnidos,lamortalidadporCaPenmujeresen1986cruzólacurvademortalidadporcáncerdemama.Enelaño2006,lamortalidadporCaPfuemásaltaquelaasociadaacáncerdemama,próstataycoloncombinados.Parael2009laSociedadAmericanadelCáncer(American Cancer Society)habíaproyectadounaincidenciade116.090nuevoscasosenhombresy103.350enmujeres1-4.ElCaPesunaneoplasiademuymalpronóstico.Lamayorsupervivenciaglobalalos5añosesla
observadaenEstadosUnidosyalcanzael15%,mientrasqueenEuropaesalrededordel8%,igualqueenlospaísesconmenordesarrolloeconómico.EnChina,apesardelbajoíndicedetabaquismoseobservaunamayorincidenciadeCaPenlasmujerescomparadaconlaobservadaenlaseuropeas.LamortalidadenelReinoUnidohadisminuidotantoenhombrescomoenmujeresjóvenes.EnotrospaísesdeEuropalaincidenciasigueenaumento4,5.LaincidenciaestimadaporelCentroInternacionaldeInvestigacionessobreelCáncer(International
Agency for Research on Cancer -IARC)en20126,paraArgentina,fuede11.244casosanualesparahombresymujeres,quecorrespondeal9,8%deloscasosnuevosdecánceranuales.ElCaPocasionamásde9.000defuncionesporañoenambossexosrepresentandoel15%delamortalidadporcáncer(Figura 1)ycontinúasiendolacausaprincipaldemuerteporestaafeccióncondiferenciasimportantes
Fuente SIVER/INC - Ministerio de Salud de la Nación en base a registros de la Dirección de Estadísticas e Informa-ción de Salud. Argentina, 2016.
Figura 1. Mortalidad por cáncer en hombres y mujeres. Distribución relativa de las principales loca-lizaciones. Argentina, 2014
RAMR 2019;Supl. 1:1-108ISSN 1852 - 236X
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 20192
entresexos,yaqueel70%delosfallecimientosseprodujeronenhombres.Sinembargo,seobservaundescensomarcadoenelsexomasculinoespecialmenteapartirdelaño2012conunporcentajeestimadodecambioanual(PECA)del3,3%,mientrasqueseobservaunincrementoenlasmujeres7(PECA:2,8%hasta2011y1,6%promedioenlosañossubsiguientes)(Figura 2).
Fuente SIVER/INC- Ministerio de Salud de la Nación en base a los datos de Globocan 2012. Argentina, 2016
Figura 2. Tendencias de mortalidad específica por cáncer de pulmón en hombres y mujeres. Argen-tina, 2000-2014
Referencias1. BilleloK,MurinS,MathayR.“Epidemiology,etiologyandpreventionoflungcancer”.ClinicsinChestMedicine.LungCancer
2002;23(1):1.2. AlbergA,SametJ.EpidemiologyoflungcancerCHEST2002;123(1):21S.3. Cancerfactsandfigures2009.AmericanCancerSociety.Enhttp://www.cancer.org/4. EstimatedNewCancerCasesandDeathsbySex,US,2009.AmericanCancer Society.En:http://www.cancer.org/5. Eurocare4.SurvivalofCancerinEurope.En:http://www.eurocare.it/6. SIVER/INC-MinisteriodeSaluddelaNaciónenbasealosdatosdeGlobocan2012.Argentina2016.En:http://www.msal.
gov.ar/inc/acerca-del-cancer/incidencia/7. SIVER/INC-MinisteriodeSaluddelaNaciónenbasearegistrosdelaDireccióndeEstadísticaseInformacióndeSalud.
Argentina,2016.En:http://www.msal.gov.ar/inc/acerca-del-cancer/mortalidad/
Factores genéticos
Elhechodequesóloun16%aproximadamentedelosfumadoresdesarrollenCaPsugiereunperfildesusceptibilidadindividualparaestaenfermedad1.Aunquesehanidentificadogenotipossusceptibles,aúnnosehareconocidoundeterminadolinajegenético2.Estudiosepidemiológicosdecaso-controlydecohortesugierenquelosfamiliaresdeunprobando(portadoridentificadodelaenfermedad)tienenunriesgodosvecessuperiordedesarrollardeestetipodecáncerenrelaciónconlapoblacióngeneral,independientementedelhábitotabáquico3,4.ElaumentodelriesgoseríamayoraúnenfamiliaresdepacientesnofumadorescondiagnósticodeCaPaedadtempranayenfamiliasconvarioscasosdiag-nosticados5.LosposiblesgenescandidatosaconferirmayorsusceptibilidadalCaPseencuentranenellocus6q
23-25,especialmenteenindividuosconescasaexposiciónaltabaco6.Porotraparte,lapresenciadeunavariedaddepolimorfismosengenesimplicadosenelmetabolismodeloscarcinógenosdeltabaco(CYP1A1,GSTM1,yGSTT1)7,8, el ciclocelular (ciclinaD,p53yMDM)9,10, lareparacióndelADN(XRCC1-3yERCC1)11,lossensoresdeldañoalADN(ATM),lareparacióntipomiss match(LIG1,LIG3,MLH1yMSH6)12,inflamaciónygenesqueregulanlaestructuradelacromatina(DNMT3b,MBD1)13secorrelacionaronconelaumentodelriesgoparaestaenfermedad.
3Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
LosdatosactualessustentanlaparticipacióndeunmecanismopoligénicoenlasusceptibilidadalCaP,esdecir,diferentesalelosinvolucradosqueenformaaditivaomultiplicativaconfierenungenotipoderiesgo.Laidentificacióndeestosgenotiposconstituyeunaprioridadenlosestudiosdeepidemiologíamolecularafindedetectarsubgruposdeindividuos(fumadoresono)conriesgodedesarrollarCaPquepudieranbeneficiarsedeprogramasdedetecciónprecoz.
Referencias1. PetoR,DarbyS,DeoH,etal.SmokingcessationandlungcancerintheUKsince1950:combinationofnationalstatistics
withtwocase-controlstudies.BMJ.2000;321:323.2. DeVitaV,Hellman,Rosemberg.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.LippincottWilliamsandWilkins.8thedition,
2008:887-973.3. TokuhataGK,LilienfeldAM.Familialaggregationoflungcancersinhumans.JNatlCancerInst.1963;30:289.4. HemminkiK,LiX,CzeneK.Familialriskofcancer:dataforclinicalcounselingandcancergenetics.IntJCancer.2004;
108(1):109.5. MatakidouA,EisenT,HoulstonR.Systematicreviewoftherelationshipbetweenfamilyhistoryandlungcancerrisk.BrJ
Cancer.2005;93(7):825.6. Bailey-WilsonJ,AmosC,PinneyS,etal.Amajorlungcancersusceptibilitylocusmapstochromosome6q23-25.AmJHum
Genet.2004;75(3):460.7. RaimondiS,BoffettaP,AnttilaS,etal.Metabolicgenepolymorphismsandlungcancerriskinnon-smokers.Anupdateof
theGSECstudy.MutatRes.2005;592(1-2):45.8. WenzlaffA,CoteM,BockC,etal.CYP1A1andCYP1B1polymorphismsandriskoflungcanceramongneversmokers:a
population-basedstudy.Carcinogenesis.2005;26(12):2207.9. GautschiO,HugliB,ZieglerA,etal.CyclinD1(CCND1)A870Ggenepolymorphismmodulatessmoking-inducedlungcancer
riskandresponsetoplatinum-basedchemotherapyinnon–small-celllungcancer(NSCLC)patients.LungCancer.2006;51(3):303.
10.ZhangX,MiaoX,GuoY,etal.GeneticpolymorphismsincellcycleregulatorygenesMDM2andTP53areassociatedwithsusceptibilitytolungcancer.HumMutat.2006;27(1):110.
11.WangY,LiangD,SpitzM,etal.XRCC3geneticpolymorphism,smoking,andlungcarcinomariskinminoritypopulations.Cancer.2003;98(8):1701.
12.LandiS,GemignaniF,CanzianF,etal.DNArepairandcellcyclecontrolgenesandtheriskofyoung-onsetlungcancer.CancerRes.2006;66(22):11062.
13.ShenH,WangL,SpitzMR,etal.AnovelpolymorphisminhumancytosineDNA-methyltransferase-3Bpromoterisassoci-atedwithanincreasedriskoflungcancer.CancerRes.2002;62(17):4992.
Factores de riesgo
a) TabacoEltabaquismoeslaprincipalcausadeCaPyseidentificacomofactorderiesgoenaproximadamenteel90%deloscasosdetectadosenlospaísesoccidentales1.Lacomposicióndeloscigarrilloshacambia-do;sehanagregadofiltrosdeacetatodecelulosaysehanreducidolosnivelesdealquitránynicotina.EstosugeriríaunaatenuacióndelriesgodeCaP,sinembargo,ellonohaocurridodebidoalagregadodeotrassustanciascomoamoníacoyacetaldehídos2.Porotrolado,elriesgoaumentaconladuracióndelhábitodefumaryelnúmerodecigarrillosfumadospordía3.ElfumartabacoenpipatambiénhasidoestablecidocomounacausadeCaP4.Elconsumodeproductosnotabáquicos,comoelhumoderi-vadodelquemadodelpapelusadoparaenvolverlamarihuanaaúnpermaneceendiscusión,dadoqueusualmenteseconsumenambassustanciasporseparadooenelmismocigarrillo5,6.
b) Exposición ocupacional Elasbesto(oamianto)esunodelosfactoresmásestudiados7;laspruebasepidemiológicasdemostraronunaumentodesietevecesdelriesgodeCaPenpersonasexpuestas.Tambiénpresentanriesgoaumen-
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 20194
tadolostrabajadoresrelacionadosconlaindustriadelarsénico,azufre,clorurodevinilo,hematita,materialesradiactivos,cromatosdeníquel,productosdecarbón,gasmostaza,éteresdeclorometilo,gasolinayderivadosdeldiésel,hierro,berilio,sílice,etc.8-11.LarelaciondelCaPconelradón,ungasradiactivoresultantedeladesintegraciónnaturaldeluranio,seestablecióporprimeravezenlosmi-neros12,demostrándosemástardequelaspersonasexpuestasaniveleselevadosensuscasasteníanaltoriesgodedesarrollarCaP13.
c) Factores ambientales ExisteasociacióncausalentrelaexposiciónambientalalhumodeltabacoyelCaPloquepermiteexplicarelriesgosuperioral20%dedesarrollarCaPdescriptoennofumadores14.Laconvivenciaconunaparejafumadorafuedeun20%paralasmujeresy30%paraloshombres,mientrasquelaexposiciónalhumoambientaldetabacoenellugardetrabajoaumentaelriesgoentreun12y19%15.Otrofactorambientalquepuedecontribuireslacontaminaciónatmosférica,enlasgrandesciudades16.Enlasúltimasdéca-das,muchosestudiosdestacaronelpapeldelaspartículasdematerialesnocivos(metalesdetransición,ionessulfatoynitrato,ycompuestosorgánicos)comofactorespredisponentes17.Enpaísesasiáticoslamodalidaddecocinarconaceitesaaltastemperaturasenausenciadeextractoresdehumoesotrofactorderiesgo.Asimismo,seharelacionadoelCaPconeltiempototaldetrabajoencocinasmedidoenañosylaexposiciónahumosovaporesdecarbón18,19.Laprobableinfluenciadeagentesinfecciososcomoelvirusdelpapilomahumano(VPH)tipos16/18halladoenmujeresnofumadorasconCaPcontinúaaúnenevaluación20,21.Porúltimo,estudiosdecasosycontrolesevaluaronlainfluenciadeladietaseñalandoquefrutasyverduras,fuentedevitaminasantioxidantesyotrosmicronutrientes,tendríanunefectoprotector;entantootrosautoreshanencontradoperjudicialelaltoconsumodecarne22,23.
d) Factores del huéspedAlgunosgruposhansugeridoquelasmujeresfumadorassonmássusceptiblesalCaPencomparaciónconparesvaronesyque,aquellasqueyahandesarrolladolaenfermedad,secomportandemaneradiferentealoshombres;consideranqueladiferenciapodríadeberseaunfactorhormonal24.Algunosdeesosestudiosanalizanlaterapiadereemplazohormonal(TRH);aunqueestahipótesishageneradoresultadoscontradictoriosyaqueotrosautoresnohanpodidoconfirmarestaasociación25,26.Porlotanto,serequieremayorinvestigaciónacercadeunposiblevínculodelosestrógenosconeldesarrollodelCaP.
Referencias1. ParkinDM,PisaniP,LopezAD,etal.Atleastoneinsevencasesofcanceriscausedbysmoking:Globalestimatesfor1985.
IntJCancer.1994;59:494-504.2. Thehealtheffectsofactivesmoking:areportoftheSurgeonGeneral.Washington,DC.USGovernmentPrintingOffice,US
DepartmentofHealthandHumanServices,2004.3. DollR,PetoR.Cigarettesmokingandbronchialcarcinoma:doseandtimerelationshipsamongregularsmokersandlifelong
non-smokers.JEpidemiolCommunityHealth.1978;32:303-313.4. BoffettaP,PershagenG,JockelKH,etal.Cigarandpipesmokingandlungcancerrisk:amulticenterstudyfromEurope.J
NatlCancerInst.1999;91:697-701.5. BerthillerJ,StraifK,BoniolM,VoirinN,etal.Cannabissmokingandriskoflungcancerinmen:apooledanalysisofthree
studiesinMaghreb.JThoracOncol.2008;3(12):1398-403.6. AldingtonS,HarwoodM,CoxB,WeatherallM,etal.CannabisandRespiratoryDiseaseResearchGroup.Cannabisuseand
riskoflungcancer:acase-controlstudy.EurRespirJ.2008;31(2):280-6.7. Asbestosinpublicandcommercialbuildings:areviewandasynthesisofcurrentknowledge.Cambridge,MA:HealthEffects
Institute,AsbestosResearchCommittee,LiteratureReviewPanel,1991.8. AlbergA,YungR,StricklandP,etal.Respiratorycancerandexposuretoarsenic,chromium,nickelandpolycyclicaromatic
hydrocarbons.ClinOccupEnvironMed.2002;2:779-801.9. CohenAJ,HigginsMWP.Healtheffectsofdieselexhaust:epidemiology.In:Dieselexhaust:acriticalanalysisofemissions,
5Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
exposure,andhealtheffects;aspecialreportoftheInstitute’sWorkingGroup.Cambridge,MA:HealthEffectsInstitute.1995:251-292.
10.HesselPA,GambleJF,GeeJB,etal.Silica,silicosis,andlungcancer:aresponsetoarecentworkinggroupreport.JOccupEnvironMed.2000;42:704-720.
11.GibbH,HaverC,GaylorD,etal.EstimatesofCancerRiskfromIngestedArsenic.EnvironmentalHealthPerspectives28October2010.doi:10.1289/ehp.1002427.
12.HealthEffectsofExposuretoRadon:CommitteeonHealthRisksofExposuretoRadon(BEIRVI).BoardonRadiationEffectsResearch.ComisiónonLifeSciences.NationalResearchCouncil.1999,NacionalAcademyPress.Washington,D.C.En:https://www.nap.edu/read/5499/chapter/1#iv
13.CatelinoisO,RogelA,LaurierDetal.LungCancerAttributabletoIndoorRadonExposureinFrance:ImpactoftheRiskModelsandUncertaintyAnalysis.EnvironmentalHealthPerspectives(NationalInstituteofEnvironmentalHealthScience).2006;114(9):1361-1366.
14.BoffettaP.Humancancerfromenvironmentalpollutants:theepidemiologicalevidence.MutatRes.2006;608(2):157-162.15.Centers forDiseaseControl,Prevention (CDC).Annual smoking-attributablemortality, yearsofpotential life lost, and
productivitylosses-UnitedStates,1997-2001.MMWRMorbMortalWklyRep.2005;54:625-628.16.DockeryDW,PopeCAIII,XuX,etal.AnassociationbetweenairpollutionandmortalityinsixUScities.NEnglJMed.
1993;329:1753-1759.17.CastanasE.Humanhealtheffectsofairpollution.EnvironPollut.2008;151(2):362-367.18.YuIT,ChiuYL,AuJS,etal.Dose-responserelationshipbetweencookingfumesexposuresandlungcanceramongChinese
nonsmokingwomen.CancerRes.2006;66:4961-4467.19.KleinermanRA,WangZ,WangL,etal.LungcancerandindoorexposuretocoalandbiomassinruralChina.JOccupEnviron
Med.2002;44:338-344.20.GeorgievaS,LordanovV,SergievaS.NatureofcervicalcancerandotherHPV-associatedcancers.JBUON.2009;14(3):
391-398.21.ChengYW,ChiouHL,ShueGT,etal.Theassociationofhumanpapillomavirus16/18infectionwithlungcanceramong
nonsmokingTaiwanesewomen.CancerRes.2001;61:2799-28803.22.BrennanP,ButlerJ,AgudoA,etal.Jointeffectofdietandenvironmentaltobaccosmokeonriskoflungcanceramong
nonsmokers.JNatlCancerInstitute.2000;92:426-7.23.SchabathMB,HernandezLM,WuX,etal.Dietaryphytoestrogensandlungcancerrisk.JAMA.2005;294:1493-1504.24.PatelJD,BachPB,KrisMG.LungcancerinUSwomen:Acontemporaryepidemic.JAMA. 2004;291:1763-1768.25.BlackmanJA,CooganPF,RosenbergL,etal.Estrogenreplacementtherapyandriskoflungcancer.Pharmacoepidemiol
DrugSaf.2002;11:561-567.26.SchabathMB,WuX,Vassilopoulou-SellinR,etal.Hormonereplacementtherapyandlungcancerrisk:Acase-controlanalysis.
ClinCancerRes.2004;10:113-123.
Quimioprevención
Lasestrategiasdequimioprevenciónpuedenserprimarias(individuossanos),secundarias(pacientesconenfermedadpreneoplásica)oterciarias(pacientespreviamentetratadosycuradosdeunCaP).Pesea la evidenciaepidemiológicadeque los sujetosque consumenmayor cantidadde frutasy
vegetalesyquemuestranmayoresnivelesdebetacarotenotienenmenorprevalenciadeCaP1,2, losensayosclínicossobreprevenciónprimariahanmostradounaumentoestadísticamentesignificativodelaincidenciadeCaPenfumadoresquerecibieronsuplementosdebetacaroteno3,4.Losestudiosdeprevención secundaria condiversos retinoideso retinolpara revertir las lesionespremalignashanmostradoresultadosneutralesodesfavorables5-7.Estudiospreliminaresconanetol-ditioletionaenfu-madorescondisplasiabronquialrevelarondisminucióndelatasadeprogresión8,9.Losensayosclínicosenprevenciónterciariahanresultadosistemáticamentenegativos (VitaminaAyN-acetilcisteínaybetacarotenos)10-13.Hayactualmenteunaseriedeensayosclínicosenmarchabasadosenlaevidenciaepidemiológicaprevia14-20,lamayoríadeellosenFaseII,queanalizaninhibidoresdelaciclooxigenasa(COX),iloprost,modificadoresdelosleucotrienos,selenio,extractosdetéverdeybrócoli.Sibienhayacuerdosobrelanecesidaddecontinuarestalíneadeinvestigaciónhastaelmomentonohayevidenciaspararecomendarningunaestrategiadequimioprevención.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 20196
Referencias1. BlockG,PattersonB,SubarA.Fruit,vegetablesandcancerprevention:areviewoftheepidemiologicalevidence.Nutr
Cancer.1992;18:1-29.2. vanPoppelG,GoldbohmRA.Epidemiologicevidenceforbeta-caroteneandcancerprevention.AmJClinNut.r1995;62:
1393S-1402S.3. TheAlpha-tocopherolBetaCaroteneCancerPreventionStudyGroup.TheeffectofvitaminEandbeta-caroteneonthe
incidenceoflungcancerandothercancersinmalesmokers.NewEnglJMed.1994;330:1029-1035.4. OmennGS,GoodmanGE,ThornquistMD,etal.Effectsofacombinationofbeta-caroteneandvitaminAandcardiovascular
disease.NEnglJMed.1996;334:1150-1155.5. LeeJS,LippmanSM,BennerSE,etal.Randomizedplacebo-controlledtrialofisotretinoininchemopreventionofbronchial
squamousmetaplasia.JClinOncol.1994;12:937-945.6. KurieJM,LeeJS,KhuriFR,etal.N-(4-hydroxyphenyl)retinamideinthechemopreventionofsquamousmetaplasiaand
dysplasiaofthebronchialepithelium.ClinCancerRes.2000;6:2973-2979.7. ArnoldAM,BrowmanGP,LevineMN,etal.Theeffectofthesyntheticretinoidetredinateonsputumcytology:resultsfrom
arandomizedtrial.BrJCancer.1992;65:737-743.8. KhuriFR,LotanR,KempB,etal.Retinoicacidreceptor-betaasaprognosticindicatorinstageInon-smallcelllungcancer.
JClinOncol.2000;18:2798-2804.9. LamS,MacAulayC,LeRicheJC,etal.ArandomizedphaseIIbtrialofanetholedithiolethioneinsmokerswithbronchial
dysplasia.JNatlCancerInst.2002;94:1001-1009.10.PastorinoU,InfanteM,MaioliM,etal.:AdjuvanttreatmentofstageIlungcancerwithhigh-dosevitaminA.JClinOncol.
1993;11:1216-1222.11. vanZandwijkN,DalesioO,PastorinoU,etal.EUROSCAN,arandomizedtrialofvitaminAandN-acetylcysteineinpatients
withheadandneckcancerorlungcancer.FortheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerHeadandNeckandLungCancerCooperativeGroups.JNatlCancerInst.2000;92:977-986.
12.LippmanSM,LeeJJ,KarpDD,etal.RandomizedphaseIIIintergrouptrialofisotretinointopreventsecondprimarytumorsinstageInon-small-celllungcancer.JNatlCancerInst.2001;93:605-618.
13.MayneST,CartmelB,BaumM,etal.Randomizedtrialofsupplementalbetacarotenetopreventsecondheadandneckcancer.CancerRes.2001;61:1457-1463.
14.KrysanK,ReckampKL,SharmaS,DubinettSM.ThepotentialandrationaleforCOX-2inhibitorsinlungcancer.AnticancerAgentsMedChem.2006;6:209-220.
15.KeithRL,MillerYE,HoshikawaY,MooreMD,etal.Manipulationofpulmonaryprostacyclinsynthaseexpressionpreventsmurinelungcancer.CancerRes.2002;62:734-740.
16.KeithRL,MillerYE,HudishTM,GirodCE,etal.Pulmonaryprostacyclinsynthaseoverexpressionchemopreventstobaccosmokelungcarcinogenesisinmice.CancerRes.2004;64:5897-5904.
17.TangDG,ChenYQ,HonnKV.Arachidonatelipoxygenasesasessentialregulatorsofcellsurvivalandapoptosis.ProcNatlAcadSciUSA.1996;93:5241-5246.
18.GunningWT,KramerPM,SteeleVE,PereiraMA.Chemopreventionbylipoxygenaseandleukotrienepathwayinhibitorsofvinylcarbamate-inducedlungtumorsinmice.CancerRes.2002;62:4199-4201.
19. vandenBrandtPA,GoldbohmRA,van’tVeerP,BodeP,etal.Aprospectivecohortstudyonseleniumstatusandtheriskoflungcancer.CancerRes.1993;53:4860-4865.
20.ReidME,Duffield-LillicoAJ,GarlandL,TurnbullBW,etal.Seleniumsupplementationandlungcancerincidence:anupdateofthenutritionalpreventionofcancertrial.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2002;11:1285-1291.
7Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
TABLA 1. Clasificación de tumores de pulmón. OMS, 2015 (0) = benignos; (1) = sin especificar, conducta incierta o borderline
TUMORES EPITELIALESAdenocarcinoma• lepídico• acinar• papilar• micropapilar• sólido• mucinosoinvasor mixto (mucinoso y no mucinoso)• coloide• fetal• entérico• mínimamenteinvasor no mucinoso mucinosoLesiones pre invasoras• hiperplasiaadenomatosaatípica(0)• adenocarcinomainsitu no mucinoso mucinosoCarcinoma escamoso• queratinizante• noqueratinizante• BasaloideLesión pre invasoraCarcinoma escamoso in situTumores neuroendocrinos• carcinomadepequeñascélulas combinado• carcinomasdegrandescélulasneuroendocrino• tumorescarcinoides típico atípicoLesión pre invasora• hiperplasiadifusadecélulasneuro-endocrinaspulmonar
idiopática (0)Carcinoma de grandes célulasCarcinoma adenoescamosoCarcinoma pleomórficoCarcinoma de células fusiformesCarcinoma de células gigantesCarcinosarcomaBlastoma pulmonarOtros y carcinomas inclasificados• carcinomalinfoepitelioma–like• carcinomaNUTTumores tipo glándulas salivales• carcinomamucoepidermoide• carcinomaadenoidequístico• carcinomaepitelial-mioepitelial• adenomapleomórfico(0)
Papilomas• decélulasescamosas(0)• exofítico invertido• glandular(0)• mixto:escamosoyglandular(0)Adenomas• neumocitomaesclerosante(0)• adenomaalveolar(0)• adenomapapilar(0)• cistadenomamucinoso(0)• adenomadeglándulasmucosas(0)
TUMORES MESENQUIMÁTICOSHamartoma pulmonar (0)Condroma (0)Tumores PEComatosos• linfangioleiomiomatosis(1)• PEComabenigno(0)• tumordecélulasclaras• PEComamalignoTumormiofibroblásticoperibronquialcongénito(1)LinfangiomatosispulmonardifusaTumor miofibroblástico inflamatorio (1)Hemangioendotelioma epitelioideBlastomapleuropulmonarSarcoma sinovialSarcoma intimal de la arteria pulmonarSarcomamixoidepulmonarcontranslocaciónEWSR1-CREB1Tumores mioepiteliales• mioepitelioma(0)• carcinomamioepitelial
TUMORES LINFOHISTIOCÍTICOS• Linfomaextranodaldelazonamarginaldeltejidolinfoide
asociadoalamucosa(LinfomaMALT)• linfomadifusodegrandescélulasB• granulomatosislinfomatoide(1)• linfomaintravasculardegrandescélulasB• histiocitosisdecélulasdeLangerhanspulmonar(1)• EnfermedaddeErdheimChester(1)
TUMORES DE ORIGEN ECTÓPICO• tumoresdecélulasgerminales• teratomamaduro(0)• teratomainmaduro(1)• timomaintrapulmonar• melanoma• meningioma,sinespecificar(0)
TUMORES METASTÁSICOS
ESTUDIOS HISTOPATOLÓGICO Y MOLECULAR
• ClasificacióndelaOMS,2015• Factorespronósticosypredictivosderespuestaterapéutica• Estudiosmoleculares• Estadificaciónpatológica(pTNM)8°Edición2017
Clasificación de la OMS, 2015
LaclasificaciónvigentedetiposhistológicosdetumoreseslapublicadaporlaOrganizaciónMundialdelaSalud(OMS)enelaño2015(Tabla 1)1
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 20198
Laclasificación2015delaOMSincorporaavanceseneldiagnósticotumoralmediantelaaplicacióndetécnicasdeinmunohistoquímica(IHQ)ymolecularesparasutipificación.Losprincipalescambiosresidenenlaclasificacióndeadenocarcinomasytomacomobaselapropuestadeunpanelmultidiscipli-nariointernacionaldeexpertosdelassiguientesinstituciones:AsociaciónInternacionalparaelestudiodelCáncerdePulmón,SociedadAmericanadelTórax,SociedadEuropeadeRespiratorio(International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society)20112conrelevantesimplicanciasdiagnósticas,pronósticasyterapéuticas.Estaclasificaciónincluyelineamientosparaeldiagnósticoenpequeñasmuestrasdetejidoymues-
trascitológicasencasosnoquirúrgicos,recomendacionesparapiezasresecadas,ylaincorporacióndenuevasvariantesparalosAdenocarcinomas(ADC).TambiénseincorporaroncambiosenlosCarcinomasdeCélulasEscamosas(CaCE)eliminandoal-
gunasvariantesyreemplazándolasporlossubtiposqueratinizanteynoqueratinizantecomoenotrosórganosdelaeconomía3.Lostumoresneuroendocrinos,previamentedispersosenlaclasificaciónOMS20044,sehanagrupado
yseeliminaronalgunasvariantesdelosCarcinomasdeCélulasGrandes(CaCG),restringiéndoseestacategoríasóloalostumoresindiferenciadosquenodemuestrandiferenciaciónglandularniescamosaconpruebasinmunohistoquímicas(IHQ).Porúltimo,sehanreclasificadoyresignificadotumorespocofrecuentessegúnlosactualesconoci-
mientosdepruebasdeIHQymoleculares,comoelNeumocitomaEsclerosante(exHemangioendoteliomaEsclerosante),incorporadonuevasentidadescomoelNUTCarcinoma deproteínanucleartesticular(NUTCa)cuyagénesissedebearearreglosdelgendelaproteínanucleartesticular,yagrupadolosTumoresPecomatosos(TumoresPEC),etc.
a) Recomendaciones metodológicas para la clasificación tumoral con fuertes implicancias terapéuticasEnestanuevaclasificaciónsehaexpandidoelusodelaIHQencomparaciónconsuaplicaciónmuyrestringidaenlasclasificacionespreviasincluyendolaclasificaciónOMS2004.HoyserecomiendaelusodeIHQparadefinirdiferenciaciónescamosayglandularentumorespocodiferenciadoscontéc-nicasderutinacomohematoxilina-eosina(HE)ymucina,nosóloenmuestraspequeñasocitológicassinotambiénenpiezasresecadas,especialmenteenADCsólido,CaCEnoqueratinizanteyCaCG,asícomotambiénparaeldiagnósticodeCarcinomasPleomórficos(CaPleo)yCarcinomasNeuroendocrinos(CaNE).Elobjetivoeslograrunsubtipificaciónhistológicamásprecisadebidoaquealgunosfármacossonaprobadosporlosorganismosencargadosdesuregulaciónparatiposhistológicosespecíficos5,6.Estaclasificacióntambiénrecomiendaenfáticamentetratarlasmuestrasconelcuidadomáximo
parapermitirlarealizacióndetestsmoleculares(identificacióndemutacionesdeEGFR,rearreglosdeALKyROS1ydeterminacióndenivelesdePDL1)puesdefinentratamientosconcretosconfármacosdenuevageneración6.
b) Recomendaciones para biopsias pequeñas y muestras citológicasEstaeslaprimeraclasificaciónqueestablececriteriosyterminologíaestandarizadaparaeldiagnósticotumoralenmuestraspequeñasdetejidoocitológicas,teniendoencuentaque2/3delospacientesserándiagnosticadosenestadiosnoquirúrgicosconmuestrasobtenidasporbroncoscopía,lavadobroncoal-veolaropunción(Tablas 2 y 3).SerecomiendarestringirelusodeltérminoCarcinomaPulmonardeCélulasNoPequeñas(CaPCNP)
lomáximoposibleyclasificaralostumoressegúnelsubtipohistológicoespecífico.Paraello,enaquelloscasosenqueeltumornomuestreunadiferenciaciónmorfológicacategórica
escamosaoglandularconHEomucinasedeberealizarinmunomarcaciónconunúnicomarcadorde
9Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
ADC(TTF1)ydeCaCE(p63op40)7-9.AquelloscasospositivosconTTF1serándiagnosticadoscomoCaPCNPconinmunofenotipodeADCylosqueexpresenexclusivamentemarcaciónescamosaCaPCNPconinmunofenotipodeCaCE.CuandoladiferenciaciónnopuedaserdemostradaserecomiendautilizarlaterminologíadeCaPCNPnoespecificadodeotramanera(CaPCNP-NOS)sinespecificarsubtipohistológiconiorigendadoquelaausenciadediferenciaciónneumonocíticaplantealaposibilidaddecarcinomametastásico6.Lasmuestrasdebensertratadasconelmáximocuidadoafinderesguardarmaterialútilysuficiente
paraposterioresdeterminacionesmoleculares.Laresponsabilidadenelmanejodelamuestranoesexclusivadelpatólogo,sinoquedebesercompartidaporelequipomultidisciplinario10,yaqueincluyeprocedimientosprevioscomolaextracciónyfijacióninicial,einclusodeberíainvolucraraquellasáreasadministrativasinstitucionalesresponsablesdelacompradeequipamientoeinsumos.
TABLA 2.TerminologíaycriteriosparaeldiagnósticodeAdenocarcinoma,CarcinomadeCélulasEscamosasyCarcinomadeCélulasNoPequeñasenbiopsiaspequeñasymuestrasdecitologíacomparadosconlostérminosdiagnósticosenlaspiezas de resección
Nuevaterminologíaenbiopsiapequeñaomuestracitológica
Morfología/tinciones Clasificación OMS 2015 Terminología en piezas de resección
ADC describir patrones presentes identificables)
MorfologíadeADC,patronesclaramentepresentes
ADC patrón predominante Lepídico Acinar Papilar Sólido Micropapilar
ADC con patrón lepídico si es puro agregarnota:uncomponenteinvasorno puede ser excluido
ADC mínimamente invasorADC in situADC invasor con componente lepídico
ADC mucinoso invasor describir pa-tronespresentes,usareltérminoADCmucinoso con patrón lepídico si tiene patrón lepídico puro
ADC mucinoso invasor
ADC con características coloides ADC coloide
ADCconcaracterísticasfetales ADCfetal
ADCconcaracterísticasentéricas ADCentérico
CaCNPconinmunofenotipodeADC Sin diferenciación morfológica de ADC,diagnosticado con técnicas especiales(por ej. TTF1+)
ADC el patrón sólido puede ser uno de los componentes del tumor
CCE Patrón morfológico de CCE claramentepresente
CaCE
CCNPconinmunofenotipodeCCE Sin diferenciación morfológica de CCE,diagnosticado con técnicas especiales(ej.P40/P63+yTTF1-)
CaCEelpatrónnoqueratinizantepuedeser uno de los componentes del tumor
CaCNP-NOS SinclaramorfologíanipatróndetincióndeADC, de CCE o neuroendocrina
CaCG
Abreviaturas:ADC:adenocarcinoma;CaCE:carcinomadecélulasescamosas;CaCG:carcinomadecélulasgrandes;CaPCNP:carcinomadecèlulasnopequeñas;NOS:noespecificadodeotramanera
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201910
c) Grado histológico del CaPEnlamayoríadeloscasosnoexistesistemadegraduaciónvalidado.Algunos,comolosCaNEsepuedenclasificaren3grados[ICarcinoideTípico,IICarcinoideatípicoyIIICarcinomadecélulaspequeñas(CaCAP)]yCaNEdecélulasgrandes(CaNECG).Enotroscasoselpropiodiagnósticoimplicaaltogrado,comoenelCaCGyelCaPleo.EnelcasodelosADC,laaplicacióndelanuevaclasificaciónmencionandoelpatrónarquitectural
predominanteesunaaproximaciónalgradodediferenciación.LamayoríadelosestudioscoincidenenqueelpatrónlepídicodeADCimplicabajogrado,elacinaryelpapilargradointermedioy,elsólidoymicropapilaraltogrado;relacionándoseelgradodirectamenteconlosíndicesderecurrenciaysuper-vivenciamodificandoelpronóstico,comoloafirmanvariaspublicaciones11,12.ElreconocimientodeunpatróncribiformedeADCsecorrelacionaconpeorpronóstico,datoquepodríautilizarseparareconoceraltogradoenADCconpatrónacinar13.EnloscasosdeCaCEoparaposterioresestratificacionesporgradosentreelpatrónacinarypapilar
deADCsepuededefinirelgradoporlascaracterísticasnucleares,aunqueestorequiereprofundizarlosestudios.
d) Clasificacion de CaP en piezas de resección Lassiguientesentidadesrequierenparasudiagnósticoelestudiohistológicocompletodelaspiezasderesecciónynoesposiblediagnosticarlasenbiopsiaspequeñasomuestrasdecitología.-ADCin situ(AIS)-ADCmínimamenteinvasor(MIA)-Carcinomadecélulasgrandes(CaCG)-Carcinomaadenoescamoso(CaAE)-Carcinomapleomórfico(CaPleo)
TABLA 3.Terminologíaycriteriosparaeldiagnósticodecarcinomadecélulaspequeñas,carcinomaneuroendocrinodecélulas grandes y carcinoma adenoescamoso y carcinoma sarcomatoide en biopsias pequeñas y muestras de citologíacomparadosconlostérminosdiagnósticosenlaspiezasderesección
Biopsiapequeña/citología:clasificacióniaslc/ats/ers Clasificación OMS 2015
CaCP CCP
CaPCNPconmorfologíaneuroendocrinaymarcadoresneuroendocri-nospositivos,posibleCaNECG
CaNECG
CaPCNP, NOS (presentes ambos patrones de ADC y de CaCE.Agregarnota:lapresenciadecomponentedeADCydeCCEpodríacorresponder a carcinoma adenoescamoso
Carcinoma adenoescamoso (si ambos componentes están representados en 10% o más)
CaPCNP, NOS (presentes ambos componentes de CaPCNP coninmunofenotipodeADCyseparadamentedeCaPNCAPconinmu-nofenotipo de CCE, sin clara diferenciación morfológica). Agregarnota:lapresenciadecomponentedeCaPCNPconinmunofenotipode ADC y de CaCE podría corresponder a carcinoma adenoescamoso
ADC, CaCE, carcinoma adenoescamoso o CaCG sin clarascaracterísticasinmunohistoquímicas
CaPCNPconcarcinomadecélulasfusiformesy/oCaCg.Mencionarsi están presentes patrones de ADC o de CCE
Carcinomapleomórfico,carcinomadecélulasfusifor-mesy/ocarcinomadecélulasgigantes
Abreviaturas:ADC:adenocarcinoma;CaCP:carcinomadecélulaspequeñas;CaCNP:carcinomadecélulasnopequeñas;CaNECG:carcinomaneuroendocrinodecélulasgrandes;CCE:carcinomadecélulasescamosas;CaCG:carcinomacélulasgigantes;NOS:noespecificadodeotramanera
11Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
d.1 AdenocarcinomaLosmayorescambiosenlaclasificaciónsonlossiguientes:-Ladiscontinuacióndelostérminos“carcinomabronquioloalveolar”portratarsedeunaexpre-
siónconfusaquecomprendeentidadesinvasorasynoinvasorasconmuydiferentespronósticos;y“ADCconsubtiposmixtos”porquenoayudaalaestratificacióndelosADCengruposdediferentepronóstico.-Elempleodeltérmino“lepídico”paradefinirunpatrónnoinvasorpresenteenunADCinvasor
(previamenteclasificadocomoCarcinomabronquioloalveolar).-LaincorporacióndelacategoríaAISentrelaslesionespreinvasorasjuntoalaHiperplasia
AdenomatosaAtípica (Tabla 4) y la categoríaMIA para definir unADCde buen pronóstico(Tabla 5).
TABLA 4. Adenocarcinoma in situ (AIS). Criterios diagnósticos
Tumormenoroiguala3cm
ADC solitario
Sin invasión estromal, vascular ni invasión pleural
SinpatróndeADCinvasor(talescomoacinar,papilar,sólido,micropapilar,coloide,entérico,fetaloADCmucinosoinvasor)
Sindiseminaciónporespaciosaéreos
Tipocelularmayormentenomucinoso(neumonocitosIIocélulasdeClara*),raramentepuedesermucinoso(columnaresaltasconnúcleosbasalesyabundantemucinacitoplasmática,avecesdetipocaliciforme)
Atipía nuclear ausente o inconspicua
Ensanchamiento septal con esclerosis o elastosis es común, particularmente en el ADC in situ no mucinoso
Abreviaturas:ADC:adenocarcinoma;*célulasClub
TABLA 5. Adenocarcinoma mínimamente invasor (MIA). Criterios diagnósticos
Tumormenoroiguala3cm
ADC solitario
Patrón lepídico predominante
Componente invasor menor a 0,5 cm de diámetro mayor
Elcomponenteinvasorasermedidoincluye:-C-cualquierpatrónnolepídico-C-célulastumoralesinfiltrandoestromamiofibroblástico
Se excluye su diagnóstico cuando hay-invasiónlinfática,hemática,deespaciosaéreosopleural- contiene necrosis tumoral
Eltipocelularesmayormentenomucinoso(neumonocitosIIocélulasdeClara),raramentepuedesermucinoso(columnaresaltasconnúcleosbasalesyabundantemucinacitoplasmática,avecesdetipocaliciforme)
Abreviaturas:ADC:adenocarcinoma
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201912
-La clasificacióndelADC invasor sedebehacerdeacuerdoalpatrónhistológicopredominanteluegodel exhaustivo estudiohistológico estimando semicuantitativamente los porcentajesde cadasubtipopresenteenincrementosdea5%.Aunquepudieraexistiruncasoconcantidadesigualesdedoscomponentesdiferentes,esrecomendableafinarelconteoparaelegirelpatrónpredominante.Esrecomendablemencionartodoslospatronesysusporcentajesdadoqueesedatopuedeserútilparaestimarlaimportanciadelosconsideradosdealtogradoaunqueseencuentrenenmuybajacantidad,comoelmicropapilar,oparapodercomparartumoresmúltiples.Alrespecto,serecomiendaclasificarcomopatrónmicropapilarnolepídicoaaquelconuncomponentemicropapilardentrodelosespaciosaéreosenunáreadepatrónlepídico;ycomopatrónmicropapilarnoacinaralcaracterizadoporlapre-senciadeuncomponentemicropapilardentrodelosespaciosglandularesenunáreadepatrónacinar.- Se recomiendamencionar la diseminaciónaerógena en el informehistopatológico cuando esta
característicaestápresente.Recientementedescripta,éstaconsisteennidosmicropapilaresosólidosocélulasneoplásicasindividualessituadosadentrodeespaciosaéreosenelparénquimaadyacenteporafueradelbordedeltumoryseconsideraunindicadorderecurrenciaenreseccioneslocalizadas.EstesignosehaincorporadoaladefinicióndeinvasiónparadiferenciarADClepídicodeAISyMIA14,15.Laclasificacióncomo“ADClepídico,podríacorresponderaAIS”cuandountumormayora3cmdediáme-troenelestudiohistológicocompletoconinclusióntotalestuvieraconstituidoporunpatrónlepídicopuro;ycomo“ADClepídico,podríacorresponderaMIA”cuandountumormayora3cmdediámetroconestudiohistológicocompletoconinclusióntotalestuvieraconstituidoporunpatrónlepídicoconunfocodeinvasiónmenoroiguala0,5cmensumayordiámetro.Eltérmino“ADCmucinosoinvasor”se reservaparaparaaquellosADC invasoresmucinosospreviamente clasificados comoCarcinomabronquioloalveolarmucinoso.-SerecomiendadiscontinuarlossubtiposdeADC“decélulasclaras”y“decélulasenanillodesello”como
diagnósticoysureconocimientocomotérminosdescriptivoscuandoesténpresentesaúnenpequeñacantidad;asícomodeltérminode“Cistoadenocarcinomamucinoso”eincluirlobajolacategoríade“ADCcoloide”.
Recomendaciones para el diagnóstico de AIS o MIASólo puede confirmarse el diagnóstico de certeza en el estudio de la totalidad del tumor.En el estudio intraoperatorio sólo puede establecerse que la lesión tiene crecimiento predominantemente
lepídico. Es aún controvertida la utilidad y seguridad de la biopsia intraoperatoria para distinguir entre AIS y MIA de otros tipos de ADC16.
El estudio intraoperatorio del margen de resección de estas lesiones es casi imposible si el mismo es próximo a la lesión. Aún no es claro el pronóstico de los AIS y MIA en resecciones limitadas ya que la mayoría de ellos han sido descriptos en piezas de resección como lobectomías16.
d.2 Carcinoma de células escamosasLosmayorescambiosenlaclasificaciónenCaCEconsistenen:-Clasificarlosenqueratinizantes(siexisteinequívocaqueratinizacióndecualquiertipoyencual-
quiercantidad)ynoqueratinizantes(debidoaquemuchosADCmuestranmorfologíaescamoidesudiagnósticorequiereexpresióndemarcadoresescamososcomoP63oP4017).Lapresenciaoausenciadequeratinizaciónnoparecemodificarelpronóstico.-ConsideraralcarcinomabasaloidecomoelúnicosubtiporeconocidodentrodelosCaCE.Conforma
diagnósticocuandoelcomponentebasaloideseexpresaenmásdel50%deltumor.Cuandoesigualomenoral50%sedescribecomo“concaracterísticasbasaloides”.AlgunaspublicacionespostulanunpronósticomáspobreparaestesubtipodeCaCE.-Noreconoceralcáncerdecélulasclarascomounsubtipo,sinocomounacaracterísticahistológica
quepuedeocurrirtantoenlosqueratinizantescomoenlosnoqueratinizantes.Puedemencionarsecomo“concaracterísticasdecélulasclaras”.
13Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
-Posteriormentealapublicacióndelaclasificaciónsedescribiólaimportanciadereconocerladise-minaciónaerógenadelosCaCE(conlosmismoscriteriosqueparalospatronessólidoomicropapilardelosADC)comopredictorindependientederecurrencia18.
d.3 Carcinoma de células grandes EldiagnósticodelCaCGestárestringidoapiezasderesección.Esundiagnósticodeexclusiónluegodeevaluardiferenciaciónescamosaoglandularyneuroendocrina.EnlaclasificaciónactualtodoslossubtiposhansidomovidosalascategoríasdeADC,CaCE,CaNEoaungrupode“otrosycarcinomasinclasificables”.
d.4 Carcinoma sarcomatoideEsuntérminogeneralquecomprende losCaPleo, losCaCG, losCarcinomasdecélulas fusiformespuros,CarcinosarcomasyelBlastomapulmonar.Serecomiendautilizarestostérminosespecíficosenlugardelanomenclaturageneralparaevitarconfusiones,principalmenteconsarcomas.Loscriteriosdeclasificaciónylaclasificaciónmismanosehanmodificadorespectodel2004.Sudiagnósticorequiereelestudiocompletodelapiezaderesección.
Referencias1. TravisW,BrambillaE,BurkeAP,MarxA,NicholsonAG.WHOClassificationofTumoursoftheLung,Pleura,Thymusand
Heart.Lyon:InternationalAgencyforResearchonCancer.2015.2. TravisW,BrambillaE,NoguchiM,etal.IASLC/ATS/ERSInternationalMultidisciplinaryClassificationofLungAdenocar-
cinoma.JThoracOncol.20011;6(2):244-285.3. TravisW.The2015WHOclassificationoflungtumors.Pathologe.2014;35[Suppl2]:188-188.4. TravisW,BrambillaE,Muller-HermelinkHK,HarrisCC,eds.Tumoursofthelung,pleura,thymusandheart.Pathology
andGenetics.WHOClassificationofTumours.IARC2004.5. RossiG,PelosiG,GrazianoP,BarbareschiMandPapottiM.AReevaluationoftheClinicalSignificanceofHistologicalSub-
typingofNoneSmallCellLungCarcinoma:DiagnosticAlgorithmsintheEraofPersonalizedTreatments.ReviewArticle.IntJSurgPathol.2009;17:206.
6. TravisW,BrambillaE,NicholsonA,etal.OnBehalfoftheWHOPanel.The2015WHOclassificationoflungtumors.ImpactofGenetic,ClinicalandRadiologicAdvancesSincethe2004Classification.JThoracOncol.2015;10:1243–1260.
7. LooPS,ThomasSC,NicolsonMC,etal.Subtypingofundifferentiatednon-smallcellcarcinomasinbronchialbiopsyspeci-mens.JThoracOncol.2010;5(4):442-447.
8. BishopJA,Teruya-FeldsteinJ,WestraWH,PelosiG,etal.p40(ΔNp63)issuperiortop63forthediagnosisofpulmonarysquamouscellcarcinoma.ModPathol.2012;25(3):405-15.
9. PelosiG,FabbriA,BianchiF,MaisonneuveP,etal.ΔNp63(p40)andthyroidtranscriptionfactor-1immunoreactivityonsmallbiopsiesorcellblocksfortypingnon-smallcelllungcancer:anoveltwo-hit,sparing-materialapproach..JThoracOncol.2012;7(2):281-290.
10.BrambillaE.Lungcáncer:multidisciplinaryapproachformanagement.EurRespJ.2010;35:717-720.11.YoshizawaA,MotoiN,RielyGJ,SimaCS,etal.ImpactofproposedIASLC/ATS/ERSclassificationoflungadenocarcinoma:
prognosticsubgroupsandimplicationsforfurtherrevisionofstagingbasedonanalysisof514stageIcases.ModPathol.2011;24(5):653-64.
12.TravisWD,BrambillaE,GeisingerKR.Histologicalgradinginlungcancer:onesystemforallorseparatesystemsforeachhistologicaltype?EurRespirJ.2016;47(3):720-723.
13.WarthA,MuleyT,KossakowskiC,etal.Prognosticimpactandclinicopathologicalcorrelationsofthecribriformpatterninpulmonaryadenocarcinoma.JThoracOncol2015;10:638-644.
14.KadotaK,NitadoriJI,SimaCS,etal.TumorspreadthroughairspacesisanimportantpatternofinvasionandimpactsthefrequencyandlocationofrecurrencesfollowinglimitedresectionforsmallstageIlungadenocarcinomas.JThoracOncol.2015;10:06-814.
15.WarthA,MuleyT,KossakowskiCA,etal.Prognosticimpactofintraalveolartumorspreadinpulmonaryadenocarcinoma.AmJSurgPathol.2015;39:793-801.
16.EguchiT,KadotaK,ParkBJ,TravisWD,etal.ThenewIASLC/ATS/ERSlungadenocarcinomaclassification:whatthesurgeonshouldknow.SeminThoracCardiovascSurg.2014;26(3):210-22.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201914
17.KadotaK,NitadoriJ,RekhtmanN,JonesDR,etal.Reevaluationandreclassificationofresectedlungcarcinomasoriginallydiagnosedassquamouscellcarcinomausingimmunohistochemicalanalysis.AmJSurgPathol.2015;39:1170-1180.
18.LuS,TanKS,KadotaK,EguchiT,etal.SpreadthroughAirSpaces(STAS)IsanIndependentPredictorofRecurrenceandLungCancer-SpecificDeathinSquamousCellCarcinoma.JThoracOncol.2017;12(2):223-234.
Factores pronósticos y predictivos de respuesta terapéutica
Elestudiodefactoresvinculadosconelpronósticodelaevolucióntumoralcontribuyeaidentificarpacientesconriesgodeprogresiónmásacelerada.
a) Tipo histológicoEltipohistológicodelcarcinomaestáasociadoaunapresentaciónclínica,lapresenciadedeterminadosfactoresderiesgoyacaracterísticasensuevolución.DentrodelosCaPNCP,losADCengeneralpresen-tanmayorpotencialdemetástasisadistanciaquelosCaCE.LosCaGCylosCarcinomassarcomatoidestienenpeorpronósticoaúnenestadiostempranos1,2.AcordealaclasificaciónOMS2015lamayorpartedelosADCinfiltrantesmuestranunpatrónde
crecimientomixtoyseclasificansegúnelpatróndecrecimientopredominante,debiendoconsignarseelporcentajedecadaunodadasurelacióncondiferenteevoluciónclínicaenfuncióndelpotencialme-tastásico.Losdemejorpronóstico,excluyendoelcomponentelepídicoquepuedeestarpresenteenestostumores,sonlosADCconpatronesacinarypapilary,losasociadosamayorpotencialmetastásicosonlospatronessólidoymicropapilar.Másrecientementesehadescripto,peronoincluidoenlaclasifica-ciónOMS2015,elpatróndecrecimientocribiformeconaltopotencialmetastásicoymalpronóstico3-5.Sibienhayalgunaspropuestasalrespecto,noexisteunsistemabienestablecidoparadeterminar
gradoshistológicosocitológicostantoenADCcomoenCaCE2,6.
b) Embolias vascularesEsrecomendablemencionarlapresenciadeemboliasvascularestantolinfáticascomosanguíneas,yaquesibiennoestánincluidasenlaestadificacióncomounpredictordeevolución,existenestudiosquelasasocianapeorpronóstico7,8.Recientementesehamencionado,tantoparaelADCcomoparaelCaCE,aladiseminaciónintraalveolardeltumorconsideradaunaformademetástasisintrapulmonar,comoindicadorademalpronóstico9,10.
c) Otros marcadoresc.1 Valor pronósticoHastaelmomento,sibiensehanevaluadonumerososbiomarcadoresparaestablecersuvalorpronós-tico,noexisteningunorecomendadoquedebaincluirseenelestudioderutinadeuntumorpulmonar,másalládeestudiosdeinvestigación.Sehanevaluadofactoresdeproliferaciónyapoptosis(Ki67,p53,Rb,bcl-2,ciclinaD1,inhibidoresde
kinasadependientedeciclinacomop21yp27),asícomotambiénmoléculasdeadhesión(E-caderinas,CD44),factoresasociadosaangiogénesis,reparacióndeADN(ERCC-1,RRM-1),peroconresultadoscontradictoriosenmuchoscasos.Algunasmodificacionesmolecularespresenteseneltumorestánasociadasavariacionesdelpronós-
tico(mutacionesdelgenEGFR);lomismoseobservaenelexamendelinfocitosintratumorales(TILs)(relaciónTILs/CD8);expresióndePD-L1yotrosanálisisrelacionadosconlarespuestainmune.Hastalaactualidadnilasalteracionesmolecularesnidelarespuestainmunevinculadasconelpronósticotumoralseincluyenenlosestudiosderutina11,12.
15Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
c.2 Predicción de respuesta terapéuticaEnlosúltimosañoseldesarrollodeagentesdirigidosablancosmolecularesydeinmunoterapiahadeterminado,enalgunoscasos,lanecesidaddeefectuartestadicionalessobrelamuestraenlaqueseefectúaeldiagnósticodeCaP.Dadalaevoluciónrápidadelosestudiosclínicosconestostratamientosylaaparicióndenuevosfármacosytécnicasdeestudiodelasalteracionesmolecularesydelsistemainmune,lasguíasreferidasaestostemassedebenactualizarenperiodosmáscortos.Ciertosconceptosgeneralesconrespectoalaspruebasrelacionadasconestasterapéuticassonútilesparatodasellas.SibienestosexamenespodríansolicitarsedesdeelmomentodeldiagnósticodelCaPacelerando
lostiemposhastaelresultado,esnecesariorealizarloscuandolospacientestienenindicacióndeestostratamientosylaspruebaspretendenexaminarlarespuestaterapéutica.(IndicacionesreferidasenelCapítulodeterapiasconblancosmoleculareseinmunoterapiapág15).Sobretodoenrelaciónalainmunoterapia,debeconsignarseque,enocasiones,elexamenestáaso-
ciadoconmejorrespuestaterapéuticaperoesunapruebacomplementarianoobligatoriaparainstaurardichotratamiento.Laspruebasdebenrealizarseutilizandolastécnicas,plataformasdiagnósticasyreactivosquehan
sidovalidadosporlosestudiosclínicosuotrosestudiosposteriorescomodeterminantesdelarespuestaterapéutica.
Estudios moleculares
a) Biomarcadores predictivos de respuesta a tratamientos dirigidos contra blancos moleculares13, 14
a.1 Mutaciones del gen de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) Cuandolospacientessonpotencialescandidatosaterapéuticaconinhibidoresdetirosinaquinasa(TKI)delgenEGFR,suselecciónrequiereladeterminacióndemutacionesenlosexones18a21deldominiotirosinaquinasadelgen10.TambiénserecomiendainvestigarlapresenciademutaciónT790Mdelexón20delmismogenenaquellospacientesquehanrecibidoinhibidoresdetirosinaquinasadeEGFRyhandesarrolladoresistenciaadichaterapéutica15.Elestudiopuederealizarseenmuestrasdetejidotumoraldetamañovariabley/oenmuestrascito-
lógicas.ElmétodoparaladeterminacióndelapresenciademutacioneseslaPCR-secuenciación,ensusdiferente,condiferentesensibilidaddeacuerdoalacantidadyproporcióndecélulastumorales.Esrecomendableutilizarunmétodoquepermitadeterminarlapresenciademutacionesenunamuestraconalmenos10%decélulastumorales.LosmétodosmásutilizadosennuestromediosonSangeryqPCRaleloespecífica.ActualmentesehancomenzadoaincorporarsistemasdeSecuenciacióndeNuevaGeneración(NGS)paradeterminarlapresenciadegruposdealteracionesmolecularessimultánea-mente.LadetecciónporIHQdelreceptordeEGFRylastécnicasdeamplificacióndeEGFR(técnicasdehibridaciónin situ:FISH,CISH,SISH)nosonútilesparapredecirrespuestaaTKI15.Existenanti-cuerposcomercialesparadeterminaciónporIHQdelasdosmutacionesmásfrecuentesdelosexones19y21.Suusosóloserecomiendaporexcepcióncuandolamuestranoessuficienteparalosmétodosdesecuenciaciónmencionadospreviamente16.
a.2 Rearreglo del gen ALKCuandolospacientessonpotencialescandidatosarecibirterapéuticaconinhibidoresdelaproteínadefusióndeALK,serecomiendaladeterminacióndelrearreglodelgenALK(gendefusiónodelaproteínadefusiónALK/EMl4yALK/otrosgenesasociados)LastécnicasvalidadasparaestepropósitosonladeFISH(hibridaciónfluorescentein situ)ylaIHQ.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201916
LatécnicadeFISHesladebreak appartutilizandosondaVysis.Lamuestradebeteneralmenos50célulastumoralesbienpreservadas,conclaraseñalizaciónycontrolsimultáneoenuncorteconHEparaidentificardichascélulas;considerándosepositivoelhallazgode15%omásdecélulasconseñalindicadoradefusiónALK(separacióndelasseñalesrojayverdeolapresenciadeseñalrojasola)17.LatécnicadeIHQvalidadacomopredictorderespuestaterapéuticautilizaelanticuerpoantiALKclonD5F3empleadoconlossistemasdedetecciónyamplificaciónOptiview de Ventana(CDx)10;nohabién-dosedescriptoelnúmeromínimodecélulastumoralesenlamuestranecesarioparaestadeterminación.ExistenotrosanticuerposparadeterminarALK(clon5A4);correctamentevalidadoshandemostradomuybuenacorrelaciónconelFISH.NosedebeutilizarelanticuerpoantiALK1empleadohabitual-menteeneldiagnósticodelinfomas18.
a.3 Rearreglo gen ROS1LapresenciadegendefusióndeROS1enaquellospacientescandidatosaterapéuticasseestableceusandoinhibidoresdedichogen.SepuedeinvestigarenformasecuencialenpacientesnegativosparaalteracionesdeEGFRyALK,osimultáneamente.Elmétodoinicialrecomendado,dadalabajafre-cuenciadedichafusión,eslaIHQconelclonD4D6enplataformasautomatizadasutilizandosistemasdeamplificaciónydetecciónquehacenmássensibleelmétodo.Loscasospositivospor IHQseránconfirmadosporFISH.ParadeterminarpositividadporIHQseutilizaunsistemadepuntuaciónqueevalúaintensidadyporcentajedecélulaspositivas.LatécnicadeFISHessimilaralaempleadaparaevaluarALKylapositividadtambiénsedefinecomo15%omásdecélulasconseparacióndeseñalesoseñalrojasola.AdiferenciadeladeterminacióndeALKnoexisten,salvoelclondeanticuerpo,unkitniplataformadeIHQnisondadeFISHespecíficaspararealizarestasdeterminaciones19,20.
b) Otras pruebas molecularesHastaelmomentonohayotrostratamientosconblancosmolecularesaprobadosquerequieranlaeva-luacióndealteracionesmolecularesadicionales.ElusodepanelesensistemasNGSpermitelaanalizarsimultáneamentediversosgruposdealteracionesmoleculares,ennúmerovariabledeacuerdoalpanelutilizado.Los resultadosproporcionan informaciónacercade cambiosmoleculares conocidos comoblancosparaterapiasdirigidasconfármacosenuso,ydeotrasalteracionesmolecularesadicionales.Elinformededichoscasosdeberáincluirclaramenteloshallazgosydescribirsuutilidadterapéutica21,22.
c) Biopsia líquidaExisteextensabibliografíaacercadeladeterminacióndealteracionesmolecularesensangreyotroslíquidoscorporalesconpotencialutilidadclínicaparaestablecerlasensibilidaddelospacientesconCaPalostratamientosdirigidosaunblancoterapéutico.HastalaactualidadlaúnicatécnicavalidadaenlaprácticaclínicaeslainvestigacióndemutacionesderesistenciadelgendeEGFR(T790M)enpacientesqueprogresanluegodeuntiempodehaberrecibidoinhibidoresdetirosinaquinasadedichogen,cuandonosetieneaccesoaunanuevamuestradetejido.LatécnicamásfrecuentementeutilizadaesdeqPCRalelo-específica.Sindudaenelfuturolautilizaciónenlaprácticaclínicadeestosestudiosserámuchomásamplia23.
d) InmunoterapiaEldesarrollodelainmunoterapiaseasocia,enalgunoscasos,alabúsquedadealgunosmarcadoresparalograrunmayorbeneficio.Laevaluacióndelarespuestainmuneatravésdeunbiomarcadornoestanlinealcomoenelcasodelestudiodealteracionesmolecularesdelascélulastumorales.Larespuestain-muneesunfenómenodinámicoquepermiteanalizarunmomentopuntual.Esohaoriginadoque,hastaelmomento,losbiomarcadoresutilizadosparavalorarlapotencialrespuestaainmunoterapianoseandeltodoprecisos.Porotroladonosiempreestosanálisissonestrictamentenecesariosparaprescribir
17Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
estasterapéuticas,sonloscasosdelasllamadaspruebasdiagnósticascomplementarias(complemen-tary diagnosis)cuyarealizaciónsóloenpocoscasosesestrictamentenecesaria(companion diagnosis).Hastalaactualidad,lasinmunoterapiasaprobadasparaCaPestánacotadasalosresultadosdela
determinacióndePD-L1porIHQ.EstapruebaescomplejaenlaprácticaporquecadafármacoantiPD-1oantiPD-L1seasociaaunclondeterminadodeIHQantiPD-L1,efectuadosobreunaplataformadiagnósticaespecífica,diferenteparacadasustancia24.Estaáreaestáenpermanenterevisiónyseespe-rancambiossignificativosrelacionadosconlaspruebasnecesariasparaprescribirestostratamientos.Larecomendaciónmásprudenteprobablementeseaseguirlasguíasinternacionalesylascondicionesdeaprobaciónlocalesdecadamedicamento.Almomentoactual,eltratamientoconpembrolizumabdependedeladeterminacióndePD-L1por
IHQconelclon22C3presentadocomokitdelacompañíaDAKO,realizadoenplataformaDAKO.Estaeslaúnicaprueba“companion diagnostic”.Elporcentajedecélulastumoralesnecesariasparapres-cribirpembrolizumabvaríadeacuerdoasuutilizaciónenprimeraosegundalínea.Paraprimeralíneaserequiereunporcentualmayoral50%decélulastumoralesconmarcacióndemembrana,completaoincompleta,decualquierintensidad17.Parasegundalíneaelhallazgode1%omásdecélulaspositivashabilitaeltratamiento25.Los tratamientos connivolumaby atezolizumab están supeditados a otras pruebasde IHQ,no
siendoestrictamentenecesariasparaindicareltratamiento(testdiagnósticoscomplementarios).Paranivolumabserecomiendaemplearelanticuerpo28-8enkitdeDAKOconlamismaplataformaDAKOrecomendadaparapembrolizumab;seconsideracandidatoarecibirestefármacoelpacientecon1%omásdecélulastumoralesconmarcacióndemembrana.EltratamientoconatezolizumabdependedelosresultadosdeunapruebadeIHQqueutilizaclon
SP142enkitdelacompañíaVentanarealizadaenplataformaautomatizadadeVentana;eselúnicoexamenqueevalúasimultáneamenteporcentajedecélulastumoralesydecélulasinmunesaplicandounaescaladepuntuaciónparaambasmarcaciones.Sehanrealizadovariosestudiosquetratandearmonizarestosanticuerposyplataformasparaotor-
garmayorfacilidadyaccesoalostesteos;seesperaquedeestasinvestigacionessurjanenpocotiempocambiosqueafectaránloexpuestopreviamente.Hastalaactualidadlaspruebasquesóloevalúancélulastumoralesyqueutilizanlosanticuerpos22C3,28.8ySP263handemostradobuenacorrelaciónentresí26-28.ElanticuerpoSP263Ventanaseutilizaactualmenteenlosensayosclínicoscondurvalumab.
Referencias 1. CorrinB.Pathologyofthelungs.ChurchillLivingstone,Eds.2000:241-280. 2. TravisWD,BrambillaE,GeisingerKR.Histologicalgradinginlungcancer:onesystemforallorseparatesystemsforeach
histologicaltype?EurRespirJ.2016;47(3):720-3.3. YimJ,ZhuLC,ChiribogaL,WatsonH,etal.HistologicFeaturessareimportantprognosticindicatorsinearlystageslung
adenocarcinomas.ModernPathology.2009;20:233-241.4. ZhaoY,WangR,ShenX,etal.MinorComponentsofMicropapillaryandSolidSubtypesinLungAdenocarcinomaarePredic-
torsofLymphNodeMetastasisandPoorPrognosis.AnnSurgOncol.2016;23(6):2099-2105.5. WarthA,MuleyT,KossakowskiC,StenzingerA,etal.Prognosticimpactandclinicopathologicalcorrelationsofthecribiform
patterninpulmonaryadenocarcinoma.JThoracOncol.2015;10:638-644.6. SicaG,YoshizawaA,SimaC,AzzoliC,etal.AGradingSystemofLungAdenocarcinomasBasedonHistologicPatternis
PredictiveofDiseaseRecurrenceinStageITumors.AmJSurgPathol.2010;34(8):1155-1162.7. NaitoY,GotoK,NagaiK,IshiiG,etal.Vascularinvasionisastrongprognosticfactoraftercompleteresectionofnode-
negativenon-smallcelllungcancer.Chest.2010;65(12):1092-1098.8. ShojiF,HaroA,YoshidaT,etal.PrognosticsignificanceofintratumoralbloodvesselinvasioninpathologicstageIAnon-
smallcelllungcancer.AnnThoracSurg.2010;89(3):864.9. WarthA,MuleyT,KossakowskiCA,GoeppertB,etal.PrognosticImpactofIntraalveolarTumorSpreadinPulmonary
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201918
Adenocarcinoma.AmJSurgPathol.2015;39(6):793-801.10.LuS,TanKS,KadotaK,EguchiT,etal.SpreadthroughAirSpaces(STAS)IsanIndependentPredictorofRecurrenceand
LungCancer-SpecificDeathinSquamousCellCarcinoma.JThoracOncol.2017;12(2):223-234.11.TangH,WangS,XiaoG,SchillerJ,etal.Comprehensiveevaluationofpublishedgeneexpressionprognosticsignaturesfor
biomarker-basedlungcancerclinicalstudies.AnnOncol2017.doi:10.1093.12.YanX,JiaoSC,ZhangGQ,GuanY,WangJL.Tumor-associatedimmunefactorsareassociatedwithrecurrenceandmetastasis
innon-smallcelllungcancer.CancerGeneTher2017.doi:10.1038/cgt.2016.40.13.CAP/AMP/IASLCmoleculartestingguidelines.Draftofupdate2016.IASLCwebsite.14.ShollLM.TheMolecularPathologyofLungCancer.SurgPatholClin.2016;9(3):353-378.15.Roy-ChowdhuriS,AisnerDL,AllenTC,BeasleyMB,etal.BiomarkerTestinginLungCarcinomaCytologySpecimens:A
PerspectiveFromMembersofthePulmonaryPathologySociety.ArchPatholLabMed.2016;140(11):1267-127216.KeedyWL,TeminS,SomerfieldMRetal.AmericanSocietyofClinicalOncologyProvisionalClinicalOpinion:Epidermal
GrowthFactorReceptor(EGFR)MutationTestingforPatientsWithAdvancedNon–Small-CellLungCancerConsideringFirst-LineEGFRTyrosineKinaseInhibitorTherapy.JClinOnco.l2011;29(15):2121-2127.
17.McLeer-FlorinA,MoroSibilotD,MelisA,SalameireD,etal.DualIHCandFISHtestingforALKgenerearrangementinlungadenocarcinomasinroutinepractice:aFrenchstudy.JThoracOncol.2012;7(2):348-354.
18. MaH,YaoWX,HuangLetal. EfficacyofD5F3IHCfordetectingALKgenerearrangementinNSCLCpatients:asystematicreviewandmeta-analysis.EfficacyofD5F3IHCfordetectingALKgenerearrangementinNSCLCpatients:asystematicreviewandmeta-analysis.Oncotarget.2016;7(43):70128-70142.
19.BubendorfL,BüttnerR,Al-DayelF,DietelM,etal.TestingforROS1innon-smallcelllungcancer:areviewwithrecom-mendations.VirchowsArch.2016;469(5):489-503.
20.KaderbhaiCG,BoidotR,BeltjensF,ChevrierS,etal.Useofdedicatedgenepanelsequencingusingnextgenerationsequenc-ingtoimprovethepersonalizedcareoflungcancer.Oncotarget.2016;7(17):24860-24870.
21.ShaoD,LinY,LiuJ,WanL,etal.Atargetednext-generationsequencingmethodforidentifyingclinicallyrelevantmutationprofilesinlungadenocarcinoma.SciRep.2016;6:22338.
22.ShollLM,AisnerDL,AllenTC,BeasleyMB,etal.LiquidBiopsyinLungCancer:APerspectiveFromMembersofthePul-monaryPathologySociety.ArchPatholLabMed.2016;140(8):825-829.
23.KerrK.HirshF.PD-L1immunohistochemestry.FriendorFoe.ArchPatholLabMed.2016;140:326–331.24.HerbstRS,BaasP,Perez-GraciaJL,FelipE,etal.P2.41(alsopresentedasPD1.06):PembrolizumabversusDocetaxelfor
PreviouslyTreatedNSCLC(KEYNOTE-010):ArchivalversusNewTumorSamplesforPD-L1Assessment:Track:Immu-notherapy.JThoracOncol.2016;11(10S):S242-S243.
25.ReckM,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,HuiR,CsösziT,etal.KEYNOTE-024Investigators..PembrolizumabversusChemotherapyforPD-L1-PositiveNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.2016;375(19):1823-1833.
26.HirshF,McElhinnyA,StanforthD,Ranger-MooreJ,etal.PD-L1ImmunohistochemistryAssaysforLungCancer:ResultsfromPhase1oftheBlueprintPD-L1IHCAssayComparisonProject.JThoracOncol.2017;12(2):208-222.
27.ScheelAH,DietelM,HeukampLC,JöhrensK,etal.HarmonizedPD-L1immunohistochemistryforpulmonarysquamous-cellandadenocarcinomas.ModernPathology2016;29:1165-1172.
28.NeumanT,LondonM,Kania-AlmogJ,LitvinA,etal.AHarmonizationStudyfortheUseof22C3PD-L1Immunohistochemi-calStainingonVentana’sPlatform.JThoracOncol2016;11(11):1863-1868.
Estadificación patológica del cáncer de pulmón (pTNM) 8° Edición 2017
LasrecomendacionesparalaclasificaciónTNMprovienendelanálisisdelasbasesdedatosdelaIn-ternational Association for the Study of Lung Cancer(IASLC),larevisióndeartículospublicadosyunamplioymultidisciplinarioconsenso,quefuerealizadoporlaIASLCporsolicituddelaUnion of the International Cancer Control(UICC)yelAmerican Joint Comitee on Cancer(AJCC),institucionesquelasincorporaronensusrespectivosmanualesdela8aEdición20171,2.
a) Clasificación histopatológica posquirúrgica Laevaluacióndeltumorprimario(T)serealizaenlapiezaresecadaoenunamuestradetejidotomadaporbiopsialacualdebeserapropiadaparaevaluarlacategoríamásaltadeT.
19Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Paraevaluarelcompromisoganglionar(N)latécnicadereseccióndebepermitirdeterminarconprecisiónlaausenciaopresenciademetástasisenlosganglioslinfáticosregionales.Establecerodescartarlapresenciademetástasisadistancia(M)implicaunestudiomicroscópico.
Datosclínicosypatológicospuedencombinarsesolamentesilainformacióndisponibleesparcial.
a.1 T (Tumor)TX:tumornoevaluadootumordescubiertoporcélulaspositivasencitologíadeesputoolavadobron-quial,perosinevidenciaenimágenesoenendoscopíaT0:sinevidenciadetumorprimario.Tis:tumorin situ:Tis.Tis(AIS)paraadenocarcinomain situ, Tis(SCIS)paracarcinomaescamosoin situ.T1:tumor≤3cmensumayordimensión,rodeadoporpulmónopleuravisceral,sinevidenciabron-coscópicadeinvasiónmásproximalqueelbronquiolobar(*)T1mi:adenocarcinomamínimamenteinvasorT1a:tumor≤1cmensumayordimensión(*)T1b:tumor>1cmy≤2cmensumayordimensión(*)TambiénseconsideraT1aauntumordepresentaciónmuyinfrecuente,condiseminaciónsuperficialalolargodelbronquio,decualquiertamañoconcomponenteinvasorlimitadoalapareddelbronquio,quepuedeextendersealbronquioprincipal.T1c:tumor>2cmy≤3cmensumayordimensiónT2:tumor>de3cm≤5cmensumayordimensión.T2a:tumor>3cm≤4cm(**)T2b:tumor>4cm≤5cmoconcualquieradelassiguientescaracterísticas:TumorqueinvadebronquioprincipalacualquierdistanciadelacarinaperosincomprometerlaTumorqueinvadelapleuravisceral(PL1-PL2)Tumorasociadoconatelectasiaoneumonitisobstructiva,queseextiendealaregiónhiliarquepuedecomprometerparteotodoelpulmón.(**)T2asipresentaalgunadeestascaracterísticasynosepuededeterminareltamañoT3:tumor>5cm≤7cmensumayordimensiónoqueinvadedirectamentecualquieradelassiguientesestructuras:pleuraparietal(PL3),paredtorácica(incluyendotumordelsulcus),nerviofrénico,pleuraopericardioparietalo;nódulo(s)tumoralseparadodeltumorprincipalenelmismolóbulo.T4: tumor>7 cmen sumayordimensióno;que invade cualquierade las siguientes estructuras:diafragma,mediastino,corazón,grandesvasos,tráquea,nerviolaríngeorecurrente,esófago,cuerposvertebrales,carinao;nódulo/stumoralseparadodeltumorprincipalendiferentelóbuloipsilateral.
a.2 N (Ganglios linfáticos regionales)NX:losganglioslinfáticosnopuedenserevaluados.N0:confirmaciónmicroscópicadeausenciademetástasisenganglioslinfáticosregionales.N1:confirmaciónmicroscópicademetástasisenganglioslinfáticosipsilateralesperibronquialesy/ohiliaresyintrapulmonares,incluidosganglioslinfáticosconinvasióndirecta.N2:confirmaciónmicroscópicademetástasisengangliosmediastinalesy/osubcarinalesipsilaterales.N3:confirmaciónmicroscópicademetástasisenganglioslinfáticosmediastinalescontralaterales;hiliarcontralateral;escalenoipsiocontralateral;osupraclavicular.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201920
a.3 M (Metástasis a distancia)M0:sinmetástasisadistancia.M1:presenciademetástasis.M1a:nódulo(s)tumoralseparadoenpulmóncontralateral.Tumorconnódulospleuralesoderramepleuralopericárdicomaligno(*)M1b:metástasisextratorácicaúnicaenunsoloórgano.Compromisodeunúnicogangliolinfáticonoregional(*)Enlamayoríadeloscasoslapresenciadederramepleuralopericárdicoesdebidoaltumor.Encasosexcepcionalessielestudiocitológicoreiteradoesnegativo,siloslíquidosnosonhemorrágicosniexudativosyencorrelacióncondatosclínicospuedeinterpretarsecomoderramenoasociadoaltumor.M1c:múltiplesmetástasisextratorácicasenunoovariosórganos
b) Datos relevantes a la hora de establecer el pTNM3
b.1 Tamaño tumoral (Tabla 1)
Serecomiendaregistrarlamedidadeltumorpreviamentealafijaciónenformol,yaquesehademos-tradoqueentumoresdepocotamañoestatécnicapuedecambiarelT.
Seindicamediralmenoselmayordiámetroconreglayprecisiónmilimétrica,sin“redondeos”niestimaciones.ParadefinirlacategoríaTdelostumoressubsólidos*esrequisitomedirlaparteinvasorayaque
eslaquedeterminaelpronóstico,peroserecomiendadocumentartambiéneltamañototaldeltumor(incluyendoamboscomponentes)4.(*)Losnódulos“subsólidos”oparcialmentesólidossonaquellosquepresentanen la imagende
tomografíacomputadaunapartesólidayunaenvidrioesmerilado.Microscópicamentecorrespondenaadenocarcinomasnomucinososconuncomponentelepídicoyotroinvasor.Lamedidadelostumoresdespuésdeterapiadeinduccióndeberealizarsemultiplicandoelporcentajedecélulasviablesporeltamañototaldelalesión.
b.2 Invasión pleural 5, 6
Silainvasiónpleural(PL)encortesconHEdelostumoresdemenosde3cmesdudosa,seindicarealizarcoloraciónparafibraselásticas,yestablecerlossiguientesniveles:
TABLA 1. Tamaño Tumoral
Puntos de corte1- 5, 7
≤ 1 cm T1a
> 1 cm ≤ 2 cm T1b
> 2 cm ≤3cm T1c
>3cm≤ 4 cm T2a
> 4 cm ≤ 5 cm T2b
> 5 cm ≤ 7 cm T3
> 7 cm T4
21Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
PL0:Tumor localizadodentrodelparénquimapulmonaroque llegaal tejidoconectivopleuralsinatravesarlaláminaelásticaPL1:TumorqueinvadelapleuraatravésdelaláminaelásticaPL2:TumorqueinvadelasuperficiedelapleuravisceralPL3:TumorqueinvadelapleuraparietalolaparedtorácicaLostumoresconinvasióndirectaaunlóbuloadyacenteatravésdelacisuraoporextensióndirecta
enalgúnpuntodondelacisuraesdeficientedebenclasificarsecomoT2a,amenosqueotrocriterioleasigneunacategoríaTmásalta.LascategoríasdeTconsiderandoelcompromisopleuralsedescribenenlaTabla 2,noobstantees
necesariotenerencuentalasotrascaracterísticasquedefinencadacategoría.
TABLA 2. Categorías T considerando el compromiso de la pleura
Tamañotumoral Invasión pleural
T1 0
T2a 1-2
T3 3
TABLA 3.Nódulosseparadosdelprimarioigualhistología
Localización nodular Clasificación
Mismo lóbulo T3
LóbulodiferenteIpsilateral T4
Pulmón contralateral M1a
b.3 Nódulos múltiplesLasrecomendacionesseaplicanaaquellaslesionesencontradastantoenelestudiomacroscópicocomoenelmicroscópico,ydifierensegúnelpatróndepresentacióndelaenfermedad3,7-9.
c) Criterios patológicos después de la resecciónc.1 Tumores primarios sincrónicos y metacrónicosTiposhistológicosclaramentediferentes(p.ej.:adenocarcinomaycarcinomaescamoso)ClarasdiferenciasporunaevaluaciónhistológicaexhaustivaCarcinomaescamosoqueseoriginaenuncarcinomaescamosoin situCriteriosrelativos:ausenciademetástasisganglionar;patróndebiomarcadoresdiferenteAplicarTNMencadaunodelosnódulos
c.2 Nódulos separados con histología similar (metástasis intrapulmonares)Criteriospatológicos:histologíasimilaratumorprimarioqueNOsonmúltiplesfocosdeadenocarcinomain situ,mínimamenteinvasoropatrónlepídico.LaTabla 3 resumelaclasificaciónsegúnlalocalizacion
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201922
c.3 Adenocarcinoma patrón lepídico multifocal
Eldiagnósticorequiereevaluaciónhistológicadetallada.AplicasiunaovariaslesionessonAIS,MIAolepídicoyhayotronódulosubsólidosinbiopsia.Losnódulospuedenidentificarsepreviamentealacirugíaosersolamenteunhallazgopatológico.Nodebenserconsideradoslosfocosdehiperplasiaadenomatoideatípica.IndependientementedelalocalizacióndelaslesionesseclasificaconelTmásaltoy,entreparéntesis,elnúmerodelesioneso“m”pormúltiples;NyMseaplicancolectivamenteaestostumores.
c.4 Adenocarcinoma de crecimiento difuso tipo neumónico
Eslapresentacióntípicadelosadenocarcinomasmucinososinvasores,peropuedenpresentarlatambiénadenocarcinomasnomucinososomixtos.Aunqueelpatrónlepídicoeselmásfrecuentepuedeserheterogéneoypresentarotros(acinar,micro-papilar,papilar).SiesunúnicofocosedeterminaelTporeltamañotumoral.SisonmúltiplesfocossedefineelTporlasdiferenteslocalizacionescomosedescribiópreviamente.SieltamañotumoralesdifícildeestableceryhayevidenciasdecompromisoenotrolóbuloipsilateralseaplicaT4.
d) Prefijos Cuandoseevalúauntumorqueharecibidoterapéuticasmultimodalespreviamentesecolocaelprefijo“y” (yTNM).Cuandoseevalúaunarecidivatumoralluegodeunperíodolibredelesiónsecolocaelprefijo“r” (rTNM).
e) N- Ganglios metastásicos ElhallazgodecélulastumoralesenungangliolinfáticoporpruebasdeIHQ(citoqueratina)sepuedeconsignar,peronoserecomiendasuutilizaciónparalaestadificación. SeproponensubestadíospatológicosenelfactorNcomodescriptoresprospectivos(aúnnocon-sideradosenelactualTNM)dadoeldiferentepronósticosegúnsealaestaciónganglionarúnicaomúltiple.N1acompromisounsólonivelN1N1bcompromisomúltiplesnivelesN1N2a1unsólonivelN2“skip”metástasis(N2únicasinN1)N2a2unsólonivelN2conpN1N2bmúltiplesnivelesN2
23Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
EnlaTabla4sedescribela8°edicióndelaclasificaciónTNMdecáncerdepulmóndefinidaporlaOMS.
TABLA 4. TNMdetumoresmalignosdepulmón. 8ª Edición. 2017
Estadio T N M
Ca. oculto Tx N0 M0
Estadio 0 Tis N0 M0
Estadio IA T1 N0 M0
IA1 T1miT1a
N0N0
M0M0
IA2 T1b N0 M0
IA3 T1c N0 M0
EstadioIB T2a N0 M0
Estadio IIA T2b N0 M0
EstadioIIB T1a-c, T2a, bT3
N1N0
M0M0
Estadio IIIA T1a-c, T2a, bT3T4
N2N1
N0,N1
M0M0M0
EstadioIIIB T1, T2T3
N2N1,N2
M0MO
EstadioIIIB T1a-c, T2a, bT3,T4
N3N2
M0M0
Estadio IIIC T3,T4 N3 M0
Estadio IV IVAIVB
CualquierTCualquierTCualquierT
CualquierNCualquierNCualquierN
M1M1a, M1b
M1c
f) Protocolo de informe de pieza de resección de CaPElinformeanatomopatológicodelapiezadereseccióndeunCaPpuedeserdescriptivoolimitarsealllenadodeunalistadeítemspreestablecidos(checklist).ElCollegeofAmericanPathologistsposeeypublicaprácticoschecklistparaelestudioeinformecompletodelaspiezastumorales.Seacualfuereelmétodoempleado,elinformedebecontenertodosloselementosquepermitanesta-
blecerelTNMconlaconsiguienteestadificación.SielpatólogodesconoceelresultadodelosestudiosquepermitendeterminarlapresenciaonodemetástasispuedeconsignartodoslosdatosreferentesalTyalNporélestudiadosycompletarconMx,dejandoalmédicotratantelafinalizacióndelaestadificación.Elestudiodelapiezadebepermitirdefinireltipohistológicotumoral,lapresenciaonodetumores
satélitesosincrónicos,lapresenciaonodelesionesin situuotraslesionespreinvasivas.Esnecesarioestudiarelmargenderesecciónbronquial(anillobronquial)y,sieltumorestácercanoa
dichomargen,consignarladistanciaylapresenciaonodelesionesin situproximalesaltumorprincipal.Esrequisitoestudiarlapleuray,cuandoseanecesario,utilizarcoloraciónparafibraselásticaspara
establecerelcompromisotumoralonodeestaestructura.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201924
Sedebendisecaryestudiarlosgangliosincluidosenlapiezadereseccióntumoral;einformarelrestodelosgangliosenformaindividualseparadosporregionesdeacuerdoalaidentificaciónrealizadaporelcirujanoalhacerlaresección.Sisehautilizadosuturamecánicaserecomiendaestudiarladistanciadeltumoralamisma,yevaluar
eláreacomomargenderesección.Sieltumorestácercanoalmargenderesecciónsepuedehacerunestudiocitológicomedianteimpronta(antesderetirarla),oporlavado(unavezretirada)analizandoellíquidodelavadoposteriormente.Sepintaelbordedeláreadereseccióndelasuturayluegoseconsig-naenelinformesidichomargenestácomprometidoyelresultadodelestudiocitológicodeláreadelasuturamecánica.Esaconsejablequeelinformeincluyalapresenciadealgunosfactoresdepronóstico(descriptosanteriormente).Silalesiónhasidotratadapreviamenteconsignarelgradoderespuesta(necrosisyenloposible
porcentajedecélulasviables).
g) Clasificación del tumor residual (R)3
Rx:nopuedeestablecerselapresenciadetumorresidual.R0:reseccióncompleta.Confirmaciónmicroscópicadequelosmárgenesderesecciónestánlibresdetumor.Paraelloserequiereexamenhistológicodeseisestacionesoganglioslinfáticos,quedebenincluirtresestacionesoganglioslinfáticosdelmediastino,unodebesersubcarinal7ytresdelhiliouotrasregionesN1.(SitodoslosganglioslinfáticosresecadossonnegativosperonosecumpleconelnúmerorequeridoseclasificaN0).R1(cy+):SecumplencriteriosdeR0,peroellavadopleuralespositivoparacélulasneoplásicas.R1(is):SecumplencriteriosdeR0peroseencuentrauncarcinomain situenelmargenderesecciónbronquial.R1:resecciónincompletamicroscópica.Evidenciamicroscópicadetumorresidualenlosmárgenesderesección;hayextensiónextracapsularenlosmárgenesdelosganglioslinfáticos;existederramepleuralopericárdicopositivos[R1(cy+)]R2:resección incompletamacroscópica.Evidenciamacroscópicadetumorresidualenmárgenesderesección;evidenciasdeextensiónextracapsularenlosmárgenesdelosganglioslinfáticosresecados;ganglioslinfáticospositivosnoresecados;presenciadenódulospleuralesopericárdicos.-R0(un): resecciónincierta.Nohayevidenciamacronimicroscópicadetumorresidualperoseevalu-aronmenosestacionesganglionaresquelasrecomendadasparaestablecerpN,olaestaciónganglionarresecadaomuestreadamásaltaespositiva.
Referencias1. BrierlyJB,GosporadowiczMK,WittekindC,editores.UICCCTNMClassificationofMalignantTumours,8thedition.Pub-
licadoporJohnWiley&Sons,2017.2. AminMB,EdgeS,GreeneF,ByrdDR,etal.(Editores).AJCCCancerStagingManual.PublicadoporSpringer,2017.3. Rami-PortaR,DetterbeckW,TravisWD,AsamuraH.Newsite-specificRecommendationsProposedbytheIASLC.Staging
ManualinThoracicOncology,2ndedition.PublicadoporEditorialRxPress,2016.4. TravisWD,AsamuraH,BankierAetal.TheIASLCLungCancerStagingProject:proposalforcodingTcategoriesfor
SubsolidNodulesandassessmentofTumorsizeinPart-SolidintheForthcoming8thEditionoftheTNMClassificationofLungCancer.JThoracOncol.2016;11:1204-1223.
5. TravisWD,BrambillaE,Rami-PortaRetal.Visceralpleuralinvasión:pathologiccriteriaanduseofelasticstains.Proposalsforthe7thEditionoftheTNMClassificationofLungCancer.JThoracOncol.2008;10:1384-1390.
6. Rami-PortaR,BolejackV,CrowleyJ,etal.TheIASLCLungCancerStagingProject:proposalsfortherevisionsoftheTdescriptorsintheForthcoming8thEditionoftheTNMClassificationofLungCancer.JThoracOncol.2015;10:990-1003.
7. DetterbeckFC,NicholsonAG,FranklinWAetal.TheIASLCLungCancerStagingProject:summaryoftheproposalsforrevisionoftheclassificationoflungcancerswithmultiplepulmonarysitesofinvolvementintheforthcoming8theditionoftheTNMclassificationoflungcancer.JThoracOncol.2016;11:639-650.
25Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
8. DetterbeckFC,NicholsonAG,FranklinWAetal.TheIASLCLungCancerStagingProject:backgrounddataandproposedcriteriatodistinguishseparateprimarylungcancerfrommetastaticfociinpatientswithtwolungtumorsintheforthcoming8theditionoftheTNMclassificationoflungcancer.JThoracOncol.2016;11:651-665.
9. DetterbeckFC,MaromEM,ArenbergDAetal.TheIASLCLungCancerStagingProject:proposalsforapplicationofTNMstagingrulestolungcancerpresentingasmultiplenoduleswithgroundglassorlepidicfeaturesorapneumonic-typeofinvolvementintheforthcoming8theditionoftheTNMclassificationoflungcancer.JThoracOncol.2016;1:666-680.
DIAGNÓSTICO
• Pesquisa(screening)ydeteccióntemprana• Síntomas• Diagnósticoporimágenes• Broncoscopía• Nódulosolitariodepulmón• Estadificaciónmediastinal• Deteccióndemetástasisadistancia• Estrategiasparalaestadificación• Evaluaciónprequirúrgica
Pesquisa (screening) y detección temprana
LasignosintomatológicadelCaPsesuelemanifestarenestadiosavanzados,enlosquelamortalidadeselevada1.Elobjetivodelapesquisao“screening”esreducirlamorbimortalidaddelCaPaldetectarlo(ytratarlo)demaneratemprana.Paraelloserequiereidentificarlapoblaciónderiesgoyutilizarunmétodoquegenereelmenordañoposibleauncostoaccesibleparaaplicarcomopolíticadesaludanivelnacional.
a) Radiografía (Rx) de tóraxLaRxdetóraxconstituyeunmétodorelativamenteeconómico,accesibleyqueexponealpacienteabajadosisderadiación(Rxdetóraxsimpleaproximadamente0,1mSv).Estemétodo,permiteevaluarlacajatorácicaenbuscadelesionespulmonares,mediastinalesopleurales.EnloquerespectaalCaPlosensayosclinicosnohanmoestradoasociaciónenreRxdetóraxcomométododescreeningyreduc-ciónestadísticamentesignificativadelamortalidad2.Estoseatribuyealabajasensibilidaddelmétodoparadetectarlesionespequeñas,estadiosenelqueelcáncertienemayorposibilidaddesercurable.
b) Tomografía computada (TC) LaTC,sibienesunmétodomáscostosoymenosaccesiblequelaRx,detectamayorcantidaddenó-dulosycáncer(incluyendolosestadiostempranos)3.EstamayorsensibilidadhademostradoreducirlamortalidadporCaPenpacientesdealtoriesgo4-7.AdemásdeloscostosydisponibilidadlaTCpresentacomodesventajaqueincrementalaradiaciónalaqueseexponeelpacienteversuslaRx.Enrespuestaaestepunto,yelavanceenelcampodelaradio-protecciónenTC,surgenlosprotocolos“low dose”.
c) Tomografía computada “low dose” (TCLD) ConeltérminoTCLD,nosreferimosaprotocolosdeadquisiciónquereducensignificativamenteladosisderadiaciónrespectoalaTCestándar,manteniendounacalidadsuficienteparadetectarlesionespul-
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201926
monaresconunvalordiagnósticosimilaraldeestándar8.LadosisdeunaTCLDesaproximadamente1/4a1/6delaTCestándar(TCLD1,5a2mSv versus 7mSvTCS).
Desventajas de la TCLD. Radiación:aunquedisminuyelaradiaciónrespectoalaTCstandard,continúasiendosuperioraladeunaRXconvencional.Falsospositivos:sibienaumentaelréditodiagnósticoyreducelamortalidadengruposderiesgosedebetenerencuentaquetambiénpresentamayornúmerodefalsospositivosrespectodelaRx5.“Incidentalomas”:seadvierteunmayornúmerodehallazgosincidentales,situacionesqueexpondránalpacienteanuevosprocedimientosdiagnósticos(mástomo-grafíasconmayorradiación,procedimientosinvasivosnoexentosdecomplicaciones),mayoransiedadporpartedelpacienteymayoresgastosparaelsistemadesalud)5.ComoposiblesoluciónseplanteóestandarizarlosinformesutilizandocriterioscomolosdelAmerican College of Radiology(ACR),quepormediodelos“Lung-Rads”(Tabla 1)conlosquesehademostradoreduccióndelosfalsospositi-vosenelscreeningconTCLD6-14.Lasdiferentessociedadesinternacionalescontinúanrecomendandolanecesidaddedefinirelcosto-efectividad,elgrupoconunaltoriesgoreal,elvalordelasaccionesdescreeningindividualesfueradeunprogramanacionalydetallestécnicossobrelosprotocolosmásadecuadosdepesquisaymanejodeloshallazgospositivos.
Especificaciones del equipamiento e interpretación de la TCLD7-8.Paraconseguirunestudioclínica-menteaceptable,eltomógrafodebeserde16omásfilasdedetectores,convelocidadderotacióndelgantry<0,5segyconlaposibilidaddeadquirircortes<2,5mmdeespesor.Parasucorrectainterpre-tación,elestudiodebeserevaluadoporunmédicoespecialistaenimágenes.Esidealqueelespecialistacuenteconplataformascapacesdegenerarreconstruccionesmultiplanares(MPR)yproyeccionesdemáximaintensidad(MIP).Laparticipacióndeespecialistasendiagnósticoporimágenesylosinformesestandarizadospuedenreducirelsobrediagnóstico.
d) Población de riesgoSeconsiderapoblaciónderiesgoalosadultosde55a80añosdeedad,conantecedentesdetabaquis-mo30paquetes/años,queactualmentefumanohandejadodefumarenlosúltimos15años.Tenerpresentequeelscreeningnoreemplazaalcesedeltabaquismocomomedidadeprevención,inclusosebeneficiacuandoestasmedidasseasocian9-13.Seaconsejainformarclaramenteacadapacienteacercadelosriesgosrelacionadosconlaradiaciónylaposibilidaddehallazgosdelesionesindeterminadas14.
Respecto del screening de CaP y en base a la evidencia el Comité de Expertos sugiere Elscreeningnoreemplazaalaprevenciónprimaria,sedebeincentivaralpacienteaabandonar
elhabitotabáquico.LaRxdetóraxnoconstituyeunaherramientavalidadacomométododescreeningdeCaP.Noexisteactualmenteevidenciasuficientequeaclarelascontroversiasparaplantearplanes
nacionalesestandarizadosdescreeningdeCaPconTCLDEstimularelestudioennuestropaísdelimpactodelscreeningconTCLD.evaluandolosre-
sultadosenconjuntocongruposdetrabajomultidisciplinarioyelimpactoeconómicoparaenunfuturopoderplantearprogramasnacionalesdescreening.LaTCLDrequiereequipamientoadecuado,interpretaciónporespecialistasendiagnósticopor
imágenes,ydecisióndelasconductasporgruposmultidisciplinarios.Indicaciónindividual:brindarconocimientoalpacientedelosbeneficiosyriesgospotenciales
delscreeningconTCLD(riesgosrelacionadosconlaradiaciónyalhallazgodelesionesindeter-minadas)ydecidirenconjuntoconsumédicolarealizaciónonodelexamen.
27Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
TABLA 1.LUNG-RADS,criteriosdelAmerican College of Radiology
Incompleta – 0 TC previa Se necesitan imá-genes adicionales deTCy/ocompara-ción con TC previa
n/a 1%
Áreas pulmonares no evaluadas
Negativo Sin nódulos o nódulos claramente benignos 1
Sin nódulos
Continuar scree-ning anual con
TCLD en 12 meses
< 1% 90%Nódulo/s con calcificaciones específicas: completa, central, pop-
corn,anillosconcéntricos,grasa
Aparienciabenigna
Nódulossinaparienciadetransformarse
en un cáncer clínicamente activoporsutamañoo
faltade crecimiento
2
Nódulo/s sólido/s<6mmnuevos < 4mm
1-2% 5%
Parte sólida del nódulo/s<6mmdeldiámetromayordeltotal
del nódulo sobre línea basal delscreening
Nódulo no sólido (vidrio esmerilado) < 20 mm
o ≥ 20 mm sin cambios o lento creci-miento
Nódulos de categoría 3 o 4 sin cambiosenmásde3meses
Proba-blemente benigno
Probablemente benignos pero con seguimiento a
cortoplazo:incluyenódu-los con apariencia
detransformarseencán-cer clínicamente activo
3
Nódulo/s sólido/s ≥6mm<8mmnuevos4mma<6mm
TCLDalos6meses 5-15% 2%
Parte sólida del nódulo/s ≥6mmdel diámetro total del nódulo y ≤6mm
de parte sólidaNuevo<6mmdiámetrototal
Nódulo no sólido (vidrio esmerilado) ≥ 20 mm o nuevo
SospechosoHallazgosenlosquese
recomienda otro estudio o toma de biopsia
4A
Nódulo/s sólido/s≥ 8 mm y < 15 mm
nuevos4mma<6mmcrecimiento < 8 mmnuevosde6a8mm TCLDalos3
mesesPET/CTpuede
ser usado si hay componente sólido
≥ 8mm
> 15% 2%
Parte sólida del nódulo/s ≥6mmdel diámetro total del nódulo y parte
sólida>6y≤ 8 mmNuevoocrecimiento<4mmde
componente sólido
> 15% 2%
Nódulo endobronquial
4B
Nódulo/s sólido/s ≥ 15 mmNuevoocrecimiento≥ 8 mm
TC con y sin contraste,PET/TCy/obiopsia
dependiendo de la probabilidad de malignidad y comorbilidades,PET/TCpuede
ser usado si hay componente sólido
≥ 8mm
Parte sólida del nódulo/s parte sólida ≥ 15 mm
Nuevoocrecimiento≥4 mm de com-ponente sólido
4xNódulos de categoría 3 o 4 con hallazgosqueaumentanlasospecha
de malignidad
Otro Hallazgos clínicamente significativos o poten-cialmente clínicamente significativos(NoCaP)
SApropiado para hallazgo espe-
cífico10%
CaP previo Pacientes con CaP previo queretornanalscreening C _ – –
CAT
EGO
RÍA
DES
CR
IPC
IÓN
CAT
EGO
RÍA
PREV
ALE
NC
IAD
EPO
BLA
CIÓ
NES
TIM
AD
A
CO
ND
UC
TA
PRO
BA
BIL
IDA
D
MA
LIG
NID
AD
HA
LLA
ZGO
S
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201928
Referencias1. TenHaafK,vanRosmalenJ,deKoningHJ.Lungcancerdetectabilitybytest,histology,stageandgender:estimatesfrom
theNLSTandthePLCOtrials.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2015;4:154-61.2. OkenMM,HockingWG,KvalePA,etal.Screeningbychestradiographandlungcancermortality:theProstate,Lung,
Colorectal,andOvarian(PLCO)randomizedtrial.JAMA.2011;306:1865-73.3. Doria-RoseVP,SzaboE.Screeningandpreventionoflungcancer.In:Kern-stineKH,ReckampKL,eds.Lungcancer:a
multidisciplinaryapproachtodiagnosisandmanagement.NewYork:DemosMedicalPublishing.2010:53-72.4. SoneS,TakashimaS,LiF,etal.Massscreeningforlungcancerwithmobilespiralcomputedtomographyscanner.Lancet.
1998;351(9111):1242-1245.5. NationalLungScreeningTrialResearchTeam,AberleDR,AdamsAM,etal.Reducedlungcancermortalitywithlow-dose
computedtomographicscreening.NEnglJMed.2011;365(5):395-409.6. InternationalEarlyLungCancerActionProgramInvestigators,HenschkeCI,Yankelev-itzDF,etal.Survivalofpatients
withstageIlungcancerdetectedonCTscreening.NEnglJMed.2006;355(17):1763-1771.7. HenschkeCI,McCauleyDI,YankelevitzDF,etal.EarlyLungCancerActionProject:overalldesignandndingsfrombaseline
screening.Lancet.1999;354(9173):99-105.8. LarkeFJ,KrugerRL,CagnonCH,FlynnMJ,etal.EstimatedRadiationDoseAssociatedwithLow-DoseChestCTofAverage-
SizeParticipantsintheNationalLungScreeningTrial.AJR.2011;197:1165-1169.9. AshrafH,TonnesenP,HolstPedersenJ,DirksenA,etal.EffectofCTscreeningonsmokinghabitsat1-yearfollow-upin
theDanishLungCancerScreeningTrial(DLCST).Thorax.2009;64(5):388-392.10.TaylorKL,CoxLS,ZinckeN,MehtaL,etal.Lungcancerscreeningasateachablemomentforsmokingcessation.Lung
Cancer.2007;56(1):125-134.11.TownsendCO,ClarkMM,JettJR,etal.Relationbetweensmokingcessationandreceivingresultsfromthreeannualspiral
chestcomputedtomographyscansforlungcarcinomascreening.Cance.r2005;103(10):2154-2162.12. vandenBerghKA,Essink-BotML,BorsboomGJ,ScholtenET,etal.Long-termeffectsoflungcancercomputedtomography
screeningonhealth-relatedqualityoflife:theNELSONtrial.EurRespirJ.2011;38(1):154-161.13. vandenBerghKA,Essink-BotML,BorsboomGJ,etal.Short-termhealth-relatedqualityoflifeconsequencesinalung
cancerCTscreeningtrial(NELSON).BrJCancer.2010;102(1):-34.14.PinskyP,GieradaD,BlackW,etal.PerformanceofLung-RADSintheNationalLungScreeningTrial:ARetrospective
AssessmentAnnInternMed.2015;162(7):485-491.
Síntoma
EnelmomentodeldiagnósticodelCaPlamayoríadelospacientespresentansíntomas.Estospuedenserdebidosaltumorprimario,compromisodelacavidadtorácica,metástasis,y/osíndromesparaneoplá-sicos1-5.Desdelaaparicióndelossíntomasalaprimeraconsultaexisteunademoraquevaríaentrelos45díasalos2años.Lossíntomasmásfrecuentessontos,disnea,dolortorácico;ycomosíntomagenerallapérdidadepeso.Ellaboratorioinicialdebeincluirhemograma,glucemia,GOT/GPT,fosfatasaalcalina,bilirrubina,
albúmina,electrolitos,uremia,creatininemiaycalcemia3,5.Unresultadoanormaldecualquieradeestosvalorespuedeorientarauncompromisosecundariode
otroórgano,ounsíndromeparaneoplásico.
Referencias1. AndersenHA,PrakashUBS.Diagnosisofsymptomaticlungcancer.SeminRespirMed.1982;3:165-175.2. AmericanThoracicSociety,EuropeanRespiratorySociety.Pretreatmentevaluationofnon-small-celllungcancer.AmJRespir
CritCareMed.1997;156:320-332.3. SpiroS,GouldMandColiceG.Initialevaluationofthepatientwithlungcancer:symptoms,signs,laboratorytestsand
paraneoplasticsyndromes:ACCAPevidenced-basedclinicalpracticeguidelines(2ndEdition).Chest.2007;132:149-160.4. ChuteG,GreenbergER,BaronJ,KorsonR,BakerJ,YatesJ.Presentingconditionsof1539population-basedlungcancer
patientsbycelltypeandstageinNewHampshireandVermont.Cance.r1985;56:2107-2111.5. MazzonePJ,ArroligaAC.Endocrineparaneoplasticsyndromesinlungcancer.CurrOpinPulmMed.2003;9:313-320.
29Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
a) Síndromes ParaneoplásicosDel5al10%delospacientesconCaPpresentansíndromesparaneoplásicos1.Laproduccióndesustanciasconactividadbiológicaoriginadaseneltumor(hormonasocitoquinas)oenrespuestaasupresencia(anticuerpos)explicacómoseproducenalgunosdeestossíndromes.Lossíndromesneurológicos(síndromemiasténicodeEaton-Lambert,encefalopatíalímbica,polineu-
ropatíaydegeneracióncerebelosa)seasociancasiexclusivamenteconloscarcinomasneuroendócrinosocarcinomasdecélulaspequeñas,(1-2%delospacientes)1-3.Lahipercalcemiamalignaseencuentraen2a6%enelmomentodeldiagnósticoyhastaenun12%duranteelseguimiento,debidoaniveleselevadosdeactividadsímilparatohormona(rPTH)1,4.Lasecrecióninadecuadadehormonaantidiuréticaseevidenciaenel5%delospacientesconCaP,yseresuelveenel80%delosindividuosconCCPquerespondenaltratamiento1,4.ElsíndromedeCushingsecundarioalaproduccióndeACTHseasociaaenfermedadavanzadaytieneunarespuestapobrealaquimioterapia1,4.
Referencias1. SpiroS,etal.InitialEvaluationofthePatientwithLungCancer:Symptoms,Signs,LaboratoryTests,andParaneoplastic
Syndromes:ACCAPGuidelines(2ndEdition)Evidenced-BasedClinicalPractice.Chest.2007;132:149-160.2. MareskaM,GutmannL.Lambert-Eatonmyasthenicsyndrome.SeminNeurol.2004;24:149-153.3. TitulaerMJ,SoffiettiR,DalmauJetal.Screeningfortumoursinparaneoplasticsyndromes:reportofanEFNSTaskForce.
EurJNeurol.2011;18(1):19-e3.4. MazzonePJetal.Endocrineparaneoplasticsyndromesinlungcancer.CurrOpinPulmMed.2003;9(4):313-20.
Diagnóstico por imágenes
a) Radiografía de tórax LaRxdetóraxesunestudioampliamenterealizado;eselprimerestudiosolicitadoantelasospechadeCaP.Sudosisdeexposiciónesde0,1mSv.YaestádemostradoqueenelscreeningdeCaPconestemétodonodisminuyemortalidad,peroeneltotaldelasRxqueserealizanserecomiendaaprovecharalmáximosuinterpretaciónparaladeteccióndecáncerincidental1-4.Esimportanteresaltarqueesmáscompletounexamendefrenteyperfil;laincidencialateralesimportanteparaevaluarlasáreaspulmonaresocultasporelcorazónydiafragmayesmuyimportanteenlaevaluacióndelmediastinoehiliospulmonares.SerecomiendausaraltoKilovoltaje(120-140Kvp).UnodelosindicadoresdecalidaddelosServiciosdeDiagnósticoeselporcentajedeexámenesinformados5,porlotanto,serecomiendaqueelmayorporcentajeposible,seaninformadasporespecialistasenDiagnósticoporImágenescapa-citadosenladeteccióndepatologías,supervisióndeerroresdetécnicaypromocióndesuscorreccio-nes6.Corresponderecordarlasproyeccionesadicionales(ej:descentradadevértice,radioscopías,etc.),utilizadasparaconfirmarlapresenciadenódulosodesuperposicióndeestructuras.Laobservacióndelaevolucióndelesionesconestudiosradiológicospreviosessiempreimportante.Laradiologíadigital,estádesarrollandomúltiplesprogramas(sistemaCADdedetecciónasistidaporcomputadora,sustrac-ciónósea)7-11quemejoranladeteccióndenódulospulmonares.LoshallazgosdelaRxdetóraxpuedenaclararseconTCLD.
b) Tomografía computada LaTCeselmétodoqueseutilizaparaaclarardudasdiagnósticasdelaRxysiempreserealizaantelasospechaclínicadeCaP.LadosisderadiacióndelaTCconvencionalesde5-7mSv.Puedeserconosincontrasteendovenoso.Elcontrastepermiteunamejorevaluacióndelmediastino,ayudaacaracterizarnódulosylesionespleurales.LaTCLDutilizadaenelscreeningsiempreserealizasincontraste.ElAmerican College of RadiologyhacreadoelsistemaLung-Radsquepermiteemitiruninformeestruc-
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201930
turadoquefacilitalacomparaciónentreestudios,tambiénseestablecieronrecomendacionessegúnloshallazgos.Ladosisderadiaciónesde1,5mSv12,15-20.Serecomiendaqueloscortesabarquenloshuecossupraclavicularesylasglándulassuprarrenales;
y lasestructurasóseasconventanaósea.LaTCeselmétodoparavalorar laextensióndel tumorprimarioydeterminarelTclínico.Tieneunasensibilidadyespecificidaddel70-90%enlaevaluacióndeltamañotumoral,atelectasiasadyacentes,extensiónaparedtorácicaymediastinalydeteccióndenódulosadicionales13.Juntoconlatomografíaporemisióndepositrones(PET),laTCylaTCLDsonlosmétodosutilizadosparalaestadificacióndelcáncerdepulmón14-22.
c) Tomografía por emisión de positrones/TC (PET/TC)SedemostróquelaPETsumadaalaTC(PET/TC)mejoralaestadificaciónycolaboraaseleccionarmejoralospacientesqueiránacirugía23,24.LaPET/TCesútilparaladeteccióntempranadeCaPenpacientesconnódulospulmonaressolitarios;
suusopuedeevitarcirugíasinútilesenpacientesdebajoriesgoobeneficiarconcirugíascurativasenaquellosdealtoriesgo.SeconsideranormalelvalorestándardeCaptación(SUV)≤2,523-26.Enlesiones>1cmpresenta98%desensibilidady70-90%deespecificidadconunaltovalorpredictivo
negativo(98%)27,28.LaPET/TCnoesútilenlesiones<8-10mm,yenciertostiposhistológicos(falsosnegativosenadenocarcinomalepídico,ADCin situycarcinoidetípico,yfalsospositivosenprocesosinflamatoriosoinfecciosos)27,28.
d) Resonancia MagnéticaLaResonanciaMagnética(RM)tieneutilidadentumoresdelsulcussuperiorparaevaluacióndelaextensiónyelcompromisoóseoydepartesblandas29,30.Existenmúltiplessecuenciasespecíficasparapulmón,entreellaslasdedifusióndecuerpoenteroutili-
zadasparaestatificación,ylasdesecuenciaSTIRmuyútilesparadetectarmetástasismediastinalesyenelscreening deCaP31.LaRMeselestudiodeelecciónenladeteccióndemetástasiscerebralesdelCaP32.
Referencias1. NationalLungCancerScreeningTrial.http://www.nci.nih.gov/nlst2008.AccessedJuly2,2009.2. GavelliG,GiampalmaE.SensitivityandspecificityofchestX-rayscreeningforlungcancer:reviewarticle.Cance.r2000;
89(11suppl):2453–2456.3. Monnier-CholleyL,CarratF,CholleyBP,TubianaJM,ArrivéL.Detectionoflungcanceronradiographs:receiveroperating
characteristicanalysesofradiologists,pulmonologists,andanaesthesiologistsperformance.Radiology.2004;233(3):799-805.4. deHoopB,Schaefer-ProkopC,GietemaH,etal.ScreeningforLungCancerwithDigitalChestRadiography:Sensitivity
andNumberofSecondaryWork-upCTExaminations.Radiology.2010;255:629-663.5. GuíadegestióndelosserviciosderadiologíaSERAM.Julio2014.En:seram.es/modules.php?name=documentos&lang=ES...
guiadegestion6. deHoopB,DeBooD,GietemaH,etal.Computer-aidedDetectionofLungCanceronChestRadiographs:EffectonObserver
PerformanceCHRadiology.2010;257:532-540.7. LiF,EngelmannR,MetzCh,DoiK,MacMahonH.LungCancersMissedonChestRadiographs:ResultsObtainedwitha
CommercialComputer-aidedDetectionProgramRadiology.2008;246:273-280.8. FreedmanMT,BenedictLoS,SeibelJ,BromleyCh.LungNodules:ImprovedDetectionwithSoftwareThatSuppressesthe
RibandClavicleonChestRadiographs.Radiology.2011;260:265-273.9. SchalekampS,vanGinnekenB,KoedamE,etal.Computer-aidedDetectionImprovesDetectionofPulmonaryNodulesin
ChestRadiographsbeyondtheSupportbyBone-suppressedImages.Radiology2014;272:252-261.10.LiF,EngelmannR,PesceL,etal.SmallLungCancers:ImprovedDetectionbyUseofBoneSuppressionImaging-Comparison
withDual-EnergySubtractionChestRadiography.Radiology2011;261:937-949.11.McAdamsHP,SameiE,DobbinsJ,TourassiGD,RavinCE.Recentadvancesinchestradiography.Radiology.2006;241(3):
663-683.
31Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
12.DetterbeckFC,MazzonePJ,NaidichDP,etal.Screeningforlungcancer:Diagnosisandmanagementoflungcancer,3rded:AmericanCollegeofChestPhysiciansevidence-basedclinicalpracticeguidelines.Chest.2013;143:e78S-92S.
13. BritishThoracicSocietyBTSrecommendationstorespiratoryPhysiciansfororganizingthecareofpatientswithlungcancer.TheLungCancerWorkingPartyoftheBTSstandarsofcarecomitee.Thorax.1998;1:S1-S8.
14.WynantsJ,StroobantsS,DoomsCh,VansteenkisteJ.StagingofLungCancerRadiologicClinicsofNorthAmerica.2007;45(4):609-625.
15. JaklitschMT,JacobsonFL,AustinJH,etal.TheAmericanAssociationforThoracicSurgeryguidelinesforlungcancerscreeningusinglow-dosecomputedtomographyscansforlungcancersurvivorsandotherhigh-riskgroups.JThoracCar-diovascSurg.2012;144:33-38.
16.WenderR,FonthamET,BarreraE,Jr,etal.AmericanCancerSocietylungcancerscreeningguidelines.CACancerJClin.2013;63:107-17.
17.EberthJM,QiuR,LinderSK,etal.Computedtomographyscreeningforlungcancer:asurveyofsocietyofthoracicradiol-ogymembers.JThoracImaging.2014;29:289-92.
18.BachPB,MirkinJN,OliverTK,etal.BenefitsandharmsofCTscreeningforlungcancer:asystematicreview.JAMA.2012;307:2418-29.
19.KovalchikSA,TammemagiM,BergCD,etal.Targetingoflow-doseCTscreeningaccordingtotheriskoflung-cancerdeath.NEnglJMed.2013;369:245-54.
20.BaldwinDR,DuffySW,WaldNJ,etal.UKLungScreen(UKLS)nodulemanagementprotocol:modellingofasinglescreenrandomisedcontrolledtrialoflow-doseCTscreeningforlungcancer.Thorax.2011;66:308-13.
21.FieldJK,OudkerkM,PedersenJH,etal.Prospectsforpopulationscreeninganddiagnosisoflungcancer.Lancet.2013;382:732-41.
22.LungCTScreeningReportingandDataSystem(Lung-RADS).ACR.En:http://www.acr.org/Quality-Safety/Resources/Lun-gRADS
23.FischerB,LassenU,MortensenJ,etal.PreoperativeStagingofLungCancerwithCombinedPET–CTNEnglJMed.2009;361:32-39.
24.MaromE,SarvisS,HerndonHandPatzEJr.T.LungCancers:SensivityofDiagnosiswithFluorodeoxyglucosePET.Radiol-ogy.2002;223:453-459.
25.AquinoSL,KuesterLB,MuseVV,HalpernEF,FischmanAJ.AccuracyoftransmissionCTandFDG-PETinthedetectionofsmallpulmonarynoduleswithintegratedPET/CT.EurJNuclMedMolImaging.2006;33(6):692–696.
26.WahlRL,JaceneH,LodgeMA.FromRECISTtoPERCISTJNuclMed.2009;50(Suppl1):1225-150s.27.UyBicoS,WuC,SuhR,etal.LungCancerStagingEssentials:TheNewTNMStagingSystemandPotentialImagingPitfalls.
RadioGraphics.2010;30:1163-1181.28. CheranSK,NielsenND,PatzEFJr.False-negativefindingsforprimarylungtumorsonFDGpositronemissiontomography:
stagingandprognosticimplications.AJR.2004;182(5):1129-1132.29.ChinAYi,KyungMinShin,KyungSooLee,etal.Non-SmallCellLungCancerStaging:EfficacyComparisonofIntegrat-
edPET/CTversus3.0-TWhole-BodyMRImaging.Radiology.2008;248:632-642.30.DaeWookYeh,KyungSooLee,JounghoHan,etal.MediastinalNodesinPatientswithNon–SmallCellLungCancer:MRI
FindingswithPET/CTandPathologicCorrelation.AJR.2009;193:813-821.31.BiedererJ,BeerM,HirschW,etal.MRIofthelung(2/3).Why…when…how?InsightsImaging.2012;3(4):355-371.32.KoheiYokoi,NorikiKamiya,HaruhisaMatsuguma,SuguruMachida,etal.DetectionofBrainMetastasisinPotentially
OperableNon-smallCellLungCancer*:AComparisonofCTandMRI.Chest.1999;115(3):714-719.
Broncoscopía
LabroncoscopíaesdeutilidadparaeldiagnósticoyestadificacióndelCaP.Enlesionescentrales,me-diantelavadoycepilladobronquial,biopsiadirectay/opuncióntransbronquialconagujafina,labron-coscopíatieneunasensibilidadglobalde88%yunaespecificidadde100%.Enlaslesionesperiféricaslasensibilidadglobalesdel78%;34%sipresentanuntamaño<2cmy63%sison>2cm.La ecografía endobronquial (EBUSpor su sigla en inglés) con transductor radial, aumenta la
sensibilidaden lesionesdistales (73%)así comotambién lanavegaciónelectromagnética (71%).Laautofluorescenciaylasimágenesenbandaangosta(NBIporsusiglaeninglés)sonútilesenlesionescentralesincipientes1.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201932
Referencias1. EstablishingtheDiagnosisofLungCancer.DiagnosisandManagementofLungCancer,3rded:AmericanCollegeofChest
PhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.PatriciaRiveraetal.CHEST.2013;143(5)(Suppl):e142S–e165S.
Nódulo pulmonar solitario
ElNóduloPulmonarSolitario(NPS)sedefinecomounaradioopacidadúnicamenora3cmdediámetrorodeadadetejidopulmonarsano1.SonmuchoslosdiagnósticosdiferencialesdelosNPSydebidoasusvariadascaracterísticasanatomopatológicasesfundamentalestudiarextensamentelalesiónpreviamentealatomadedecisiones.LaprevalenciademalignidaddelNPSdependedevariablesclínicaseimagenológicasalcanzandounrangodel2%al86%paraaquellaslesionesdehallazgoincidental.UnasituaciónenlaqueelhallazgodeunNPSnomereceunseguimientoessuestabilidadeneltiempopordosañosomás.Enotroscasos,dependiendodediferentescaracterísticas,sedeberealizaruncontrolperiódicoimagenológico.
a) Características morfológicas a.1 Tamaño
LosNPSgrandestienenmayorprobabilidaddemalignidad2.Aproximadamenteel80%delosNPSbe-nignosson<2cm;apesardeelloel15%delaslesionesdeetiologíamalignason<1cm.Unaumentodel26%deldiámetrocorrespondeaunaduplicaciónensuvolumen4.EltiempodeduplicacióndeunNPSmalignoesvariable,teniendounrangoentre20y300días.Encasodeunnóduloconaspectodevidrioesmeriladoserecomiendaconsiderarunmayortiempodeseguimientodebidoalaposibilidaddeestarfrenteaunadenocarcinomain situdelentocrecimiento5.
a.2 MárgenesLosmárgenesseclasificanenlisos,lobuladoseirregulares.UnterciodelosNPSconmárgeneslisossonmalignos,porloqueestacaracterísticanoindicabenignidad.Alrededordeun40%delosNPSconmárgeneslobuladossonetiologíamaligna.Losbordesirregularestienenunaltovalorpredictivo,alrededordel90%,demalignidad2.
a.3 LocalizaciónEnrelacióna la localizaciónde losNPSdeorigenneoplásico,diferentesestudiosdemostraronqueaproximadamenteel70%delostumoresmalignosdepulmónseencuentranubicadosenloslóbulossuperiores6.
a.4 Calcificaciones y grasa intranodularLacalcificacióneslaprincipalcaracterísticadistintivaentreelNPSbenignoymaligno3.Lacalcificacióndedistribucióncentral,laminada,difusaoenpopcorncorrespondeacaracterísticasbenignas;entantolospatronesdecalcificaciónexcéntricayelpunteadoaumentanlaposibilidaddeestarfrenteaunNPSdeetiologíamaligna7.Lapresenciadegrasaintranodularaumentalaposibilidaddebenignidad,siendolosejemplosclásicosloslipomasohamartomas.
a.5 DensidadEnrelaciónalaatenuacióndelNPSsegúnloshallazgostomográficos,sepuedenclasificarensólidos,subsólidosynosólidos8.Enunestudiosobre233pacientescondiagnósticodefinitivodeCaP,el81%erannódulossólidos,7%subsólidosyel12%nosólidos,mientrasquelafrecuenciademalignidadfuede32%,63%y13%respectivamente9.
33Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
EnrelaciónalatomadebiopsiaenNPSindeterminados,laindicacióndeobtencióndetejidoparasudiagnósticosebasaendoscaracterísticasprincipales:densidaddelnódulo(sólidoversussubsólido)ytamaño(>8mmy<8mm)10.Enelcasodenódulossólidos,laobtencióndetejidoparabiopsiaseconsideraenrelaciónalaprobabilidadpretestdemalignidad;aquellosconunaaltaprobabilidadpretestusualmentesonsometidosabiopsia10.EnNPSsólidos>8mmlaprobabilidadpretestdemalignidadvaríadeformasignificativaporlocualserecomiendautilizarmodeloscuantitativosenbaseacaracte-rísticasimagenológicasyclínicas.LosNPS<8mmtienenunamuybajaprobabilidaddemalignidad(1%<4mmy2a6%entre4y8mm).FrenteaunNPSsubsólidolaconductaesdiferenteyaqueapesardetenerunaprevalenciademalignidaddel63%,subajatasadereplicacióncelularpermiteunaconductadecontrolyseguimientosinnecesidaddetomadebiopsiainicial11.
Referencias1. KanneJP,JensenLE,MohammedTL,etal.ACRappropriatenesscriteriaradiographicallydetectedsolitarypulmonary
nodule.JThoracImaging.2013;28(1):W1-3.doi:10.1097/RTI.0b013e31827657c8.2. Winer-MuramHT.Thesolitarypulmonarynodule.Radiology.2006;239:34-49.3. ErasmusJJ,ConnollyJE,McAdamsHP,etal.Solitarypulmonarynodules:PartI.Morphologicevaluationfordifferentiation
ofbenignandmalignlesions.Radiographics.2000;20:43-58.4. ErasmusJ,ConnollyJ.Solitarypulmonarynodules:PartII.Evaluationoftheindeterminatenodule.Radiographics.2000;
20:59-66.5. GouldMK,FletcherJ,IannettoniM,etal.Evaluationofpatientswithpulmonarynodules:whenisitlungcancer?ACCAP
evidencebasedclinicalpracticeguidelines(2ndedition).Chest.2007;32:108S-130S.6. SwensenS,ViggianoR,MidthunD,etal.LungnoduleenhancementatCT:multicenterstudy.Radiology.2000;214:73-80.7. OstD,FeinM,FeinsilverS.Thesolitarypulmonarynodule.NEnglJMed.2003;348:2535-42.8. SilvaC,MarchioriE,SouzaJuniorA,etal.Consensobrasileiroilustradosobrelaterminologiadosdescritoresepadroes
fundamentaisdaTCdetorax.JBrasPneumol.2010;36:99-123.9. HenschkeC,YankelevitzD,MirtchevaR,etal.CTscreeningforlungcáncer:frecuencyandsignificanceofpart-solidand
nonsolidnodules.AJRAmJRoentgenol.2002;178:1053-7.10.GouldM,DoningtonJ,LynchW,etal.Evaluationofindividualswithpulmonarynodules:whenisitlungcancer?Diagnosis
andManagementoflungcancer,3rded:AmericanCollageofChestPhysiciansevidence-basedclinicalpracticeguidelines.Chest.2013;143(5Suppl):e93S-e120S.
11. van´tWesteindeS,deKoningH,XuD,HoogstedenH,vanKlaverenR.Howtodealwithindicentallydetectedpulmonarynoduleslesstahn10mminsizeonCTinahealthyperson.LungCancer.2008;60:151-159.
b) Seguimiento del nódulo pulmonar solitarioUnnódulopulmonaresunaopacidadradiológicaesférica,circunscrita,dediámetromáximo30mmynoasociadaaatelectasia,agrandamientohiliaroderramepleural.LaTCdetectanódulosmilimétricosynódulossubsólidosconunabordajedistintivo,segúnsedescribeacontinuación.Losnódulossubsólidosincluyenalosnódulosenvidrioesmerilado,comoasítambiénalosnódulos
parcialmentesólidosquecombinanuncomponenteenvidrioesmerilado. Lafrecuenciadenódulosseestimaen1o2porcada1.000radiografías1.LaprevalenciadenódulosenlaTCpracticadaenadultosfumadoresesmuyalta,del20al50%,generalmente<10mm1-3. LaFleischnerSociety(*)estableció,enelaño2005,susprimerasguíasparaelmanejodenódulos
sólidospulmonaresqueresultanindeterminadosdurantesuevaluacióntomográfica,dividiendoalospacientesenbajoyaltoriesgoenbaseasurelacionconelconsumodetabaco1-3.(*)LaFleischnerSocietyesunaentidadmultidisciplinariadedicadaaldiagnósticoytratamientode
enfermedadespulmonares.Fundadaen1969,estainstitucióndebesunombrealamemoriadeFélixFleischner,uneducadorinspirador,clínicoeinvestigadorquehizomuchascontribucionesalcampodelaradiologíadetórax.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201934
b.1 NPS sólidos < 8 mm Elseguimientodelosnódulospulmonaressólidoscondiámetro<8mmsedescribeenlaFigura 1.
Figura 1. Seguimiento NódulosSólidos<8mm - Fleischner Society 2005
Abreviaturas: NP:nódulopulmonar;TC:TomografíaComputada
b.2 NPS sólido > 8 mm 1-3
Entodosloscasos(fumadorono)seindicacontrolestrictoalos3mesesconPET-TCobiopsiaenbasealascaracterísticasdelnóduloyelpaciente.
Características a evaluar del nódulo. Patróndecalcificaciones:central,difuso,laminadooenpop corn(benignos)ypuntilladooperiférico(mayorposibilidaddemalignidad).Crecimiento:estabilidadde
35Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Abreviaturas: NP:nódulopulmonar;TC:TomografíaComputada;PET:TomografíaporEmisiónde Positrones
Figura 2. Seguimiento del nódulo subsólido Fleischner Society2013
tamañopor2años,esaltamentesugestivodebenignidad.Bordes:lisossugierenbenignidad;lobuladossugierenposibilidadintermediademalignidad;espiculadossugierenmalignidad.Broncogramaaéreoocavitaciones:supresenciaindicamayorriesgodemalignidad.Contrasteendovenoso:engeneral,elrealceendovenosodelnódulosugieremalignidad.
b.3 Otras categorías1-3
Gangliointrapulmonar:esunaentidadbenignaseparadadelrestocuyaformaesoval,ahusadaotrian-gular,debordesdefinidos,queasientasobrelascisurasynorequiereseguimiento.Hamartomapulmonar:eslalesiónbenignadepulmonmásfrecuente,puedeestarformadaportejido
conectivo,músculo,grasaocalcio.Depocosmilímetroshasta5cmdediámetro.Elcontenidograsoocalcificacionesenpop cornsonaltamentesugerentesdeestaentidad.
b.4 NPS subsólidoEnelaño2013laFleischner Societylanzósusrecomendacionesparaelseguimientodelosnódulosmixtosyenvidrioesmeriladopuros(Figura 2)aloscualesnoincluíapreviamente.Aestospacientesno
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201936
losclasificaenfumadoresynofumadoresyaqueeladenocarcinomapuedeafectarapacientesjóvenesynofumadores4.EnlaTabla 1 secomparalaclasificacióndelaFleishner Societydelaño2013conloscrietriosLung RadsdelAmerican College of Radiology
TABLA 1. Guías de la Fleischner Society versus Lung-Rads
Lung- Rads Fleischner Society
TomografíaLowDose Cualquierdosis
Para nódulos detectados en estudio de screening Para nódulos indeterminados
Pacientesconantecedentesdetabaquismo Paracualquiertipodepaciente
Permiterealizaruninformecategorizado Noexisteinformecategorizado
Referencias1. MacmahonH,AustinJH,GamsuGet-al.GuidelinesformanagementofsmallpulmonarynodulesdetectedonCTscans:a
statementfromtheFleischnerSociety.Radiology.2005;237(2):395-400.2. TruongMT,KoJP,RossiSEet-al.Updateintheevaluationofthesolitarypulmonarynodule.Radiographics.2014;34(6):
1658-79.3. MacMahonH.,AustinJ.,GamsuG,HeroldC.,elal.GuidelinesforManagementofSmallPulmonaryNodulesDetectedon
CTScans:AStatementfromtheFleischnerSociety.Radiology.2005;237(2):395-400.4. NaidichDP,BankierAA,MacMahonHet-al.Recommendationsforthemanagementofsubsolidpulmonarynodulesdetected
atCT:astatementfromtheFleischnerSociety.Radiology.2013;266(1):304-17.
Estadificación mediastinal
Elestadioganglionardelmediastinoafectadirectamenteelpronósticoyelplandetratamientoyaquelapresenciademetástasisenganglioslinfáticosmediastinalesindicaenfermedadavanzada(EstadioIIIAoIIIB)1.Laevaluaciónsepuederealizarconeficaciacondiversastécnicasinvasivas:agujafinatransbronquial
(TBNAporsusiglaeninglés),agujafinaguiadaporultrasonidoesofágico(EUS-NAporsusiglaeninglés),agujafinatransbronquialguiadaporultrasonidoendobronquial(EBUS-TBNAporsusiglaeninglés),opormediastinoscopía(biopsiaquirúrgicapormediodemediastinoscopíacervicalestándar,mediastinoscopíaextendidaovideotoracoscopía)2,3.Lastécnicasnoinvasivasparaevaluarlosgangliosdelmediastinopretendendeterminareltamaño
delosganglioslinfáticosmedianteTCoanalizarsumetabolismoconPET,peroestosexámenesnoproporcionanundiagnósticodefinitivoy,amenudonosonsuficientesparaexcluiralospacientesdelaalternativadetratamientoquirúrgico.Laseleccióndelestudioapropiadodependedeladisponibilidaddelmétodoylatopografíadelosgangliosafectados.
a) EBUS y EBUS-TBNA Sonlosprocedimientosdeelecciónenlaestadificacióninicialdelmediastino.Estastécnicaspermitenlaobtencióndeimágenesdeestructurasprofundasmidiendoyregistrandoelreflejodeondassonorasdealtafrecuencia,continuasointermitentes.Lapunciónserealizaconunaagujafinade21gaugesquepasaatravésdelcanaldetrabajodelendoscopio2,3.Elbroncoscopiocuentaensuextremodistalconuntransductorlinealqueemiteelsonidoycapturalasimágenesmásalládelaparedtraquealobronquialconunaprofundidaddesdelos3mma8cmapartirdeltransductor,permitiendoverentiemporeallapenetracióndelaagujaenelganglioseleccionado.Además,elecógrafobronquialatravés
37Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
delamedicióndelflujoporDopplerpermiteidentificarestructurasvascularesyquísticas2-4.Esunaprácticaambulatoria,serealizabajosedaciónconscienteoneurolepto-analgesia,yduraentre30a60minutos.Esnecesarialapresenciadelmédicopatólogoparaevaluarlasmuestras.Lasensibilidadhasidoestimadaentre85y92%ylaespecificidadesdel100%.Elvalorpredictivonegativo(VPN)esaltocuandoselocomparaconlamediastinoscopía5,6.Enunaexhaustivarevisiónde2.756procedimientosseconfirmóunasensibilidaddel89%conespecificidaddel100%yunVPNdel91%.Alcombinarseconecoendoscopíaesofágicalasensibilidadaumentaal91%7.Noobstante,entodopacienteconsospechadeenfermedadmediastinalyunEBUS-TBNAnegativodebeconfirmarseelresultadoconmediasti-noscopía1.CuandoelEBUS-TBNAsecomparaconlaTBNAconvencionallasensibilidadparadetectarmetástasisessuperior,exceptoenelgrupodegangliossubcarinalesenquelaTBNAconvencionalalcanzaigualmentebuenosresultados6(Tabla 1). ElEBUSesunprocedimientosegurosindescripcionesdecomplicacionesgraves,únicamentesehanreportadosangradoleve,neumotórax(1/500procedimientos),mediastinitis(1/750estudios);sinreportesdemortalidad5-7.
TABLA 1. ExperienciaclínicaconEBUS-TBNA
Autor, Año
LocalizaciónGanglioslinfáticos
Modalidad Tamañodelamuestra
(Pacientes)
Sensibilidad(%)
Especificidad (%)
Precisión(%)
p
Yasufuku,2006
Todosmediastinales
TCPET
CP-EBUSTBNA
102 76.980
92.3
55.370.1100
60.872.598
< 0.0001
Rintou,2005
Todosmediastinales
EBUS 18 85 100 89
Yasufuku,2004
Todosmediastinales
CP-EBUS 70 95.6 100 97.1
Herth, 2004 SubcarinalNosubcarinales
TBNAconv.EBUSTBNATBNAconv.EBUSTBNA
5050
5050
7480
5884
0.3
< 0.0001
ACCAPGuidelines2013
Todos EBUS-TBNA 2756 89 100
GuidelinesACCAP2013
Todos EBUS-TBNACombinadoEUS-TBNA
811 91 100
Abreviaturas:CT:TomografíaComputada;PET:TomografíaporEmisióndePositrones;EBUS:Untrasonidoendobronquial;EBUSTBNA:aspiracióntransbronquialconagujaguiadaporultrasonidotransbronquial.Conv:convencional,CAPEBUS:eninglesConvex Probe Endobronchial Ultrasound
Referencias1. Diagnosis andmanagement of lung cancer:ACCAPGuidelines. InvasiveMediastinalStaging ofLungCancerACCAP
Evidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(2ndEdition)Chest2007;132:202SF-220S.2. SheskiMP.EndobronchialUltrasound.Chest.2008;133:264-270.3. KunstP,HerthF.CombinedEBUSRealTimeTBNAandConventionalTBNAaretheMostCost-effectiveMeansofLymph
NodeStaging.JoB,January2008.4. ShirakawaT,TeruomiM,BeckerH.TheLayerStructureofCentralAirwaysasDescribedbyEBUS.JournalofBronchology.
2008;15(3):129-133.5. LederleN,KellyR,SawhneyM,BakmanY,etal.StagingUltrasoundonNon-smallCellLungCancerImpactofPreoperative
Endoscopic.Chest.2007;132:916-921.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201938
6. HerthF,AnnemaJ,EberhardtR,YasufukuK,etal.EndobronchialUltrasoundWithTransbronchialNeedleAspirationforRestagingtheMediastinuminLungCancer.JCO.2008:3346-3351.
7. Silvestrigetal.MethodsforStagingNon-smallCellLungCancer.DiagnosisandManagementofLungCancer,3rded:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.CHEST.2013;143(5Suppl):e211S-e250S
b) Mediastinoscopía Lamediastinoscopíaeselestándardeorodelosmétodosdediagnósticoinvasivoprequirúrgicoparalapatologíadelmediastinomedio1-3.Serealizaconanestesiageneral.Estatécnicapermitebiopsiarbajovisióndirectalasestaciones2R,4R,2L,4Ly7;lamediastinoscopíaextendidaalcanzalasestacionesganglionares5y6peronoesunprocedimientoqueseimplementedemaneraestándar3,4.Elprocedi-mientotiene87%desensibilidadparadescartarenfermedadmediastinalyunaespecificidaddel100%5-7.Lasestaciones5y6ylaregiónmásposteriordelasestaciones7,8y9nosonaccesiblesalamediasti-noscopíaestándar,siendoenpartecausadefalsosnegativos.Serecomiendaelestudiohistopatológicointraoperatorioparalaevaluacióndelarepresentatividaddelamuestra.Enunarevisióncon10.648pacienteslasensibilidadresultóalgomenor81%conidénticaespecificidady91%deVPN8.Lamediastinoscopíapuedesersistemáticaoselectiva.Essistemáticasiseefectúaentodosaquellos
pacientesenlosqueseplaneaunaresecciónpulmonar9,10.EsselectivasisóloserealizaenindividuosconadenomegaliasobservadasenlaTCohipercaptaciónenlaPETy/oanteciertoshallazgosclínicosyfactoresderiesgocomoadenocarcinoma,tumorescentrales,tamañotumoral>3cm11-15.EnaquellospacientesconCaPyadenomegaliasmediastinalesdetectadasenlaTC(ganglio>10mmdediámetromayortransverso)oganglioshipermetabólicosmediastinalesenlaPET,eldiagnósticohistológicoesmandatorio16-18.Lascomplicacionessonpocofrecuentes,perosonpotencialmentegraves,especialmentelashemorragias.Lamorbilidadreportadaesdel0,6al3%,elriesgodehemorragiade0,1al6%ylamortalidadde0al0.3%6,19,20.Lamediasdinoscopíaestáindicadaen:sospechaodiagnósticodeCaPyevidenciadeenfermedadhiliar/
mediastinalenlaestadificaciónno-invasiva(TCoPET);sospechaodiagnósticodeCaP,conestadifica-ciónno-invasivanegativa[N0],perocontumorprimario>3cmdediámetroolesionescentrales;antelapresenciadeevidenciadeenfermedadmediastinalenlaTCoPETyunaTBNAestándaroEBUS-TBNAnegativoparaconfirmarlaausenciademetástasismediastinales16-17,21.Serecomiendabiopsiaralmenoslassiguientesestaciones:paratraquealesderechos[4R],izquierdos[4L]ysubcarinales[7].
Referencias1. CarlensE.Mediastinoscopy:AMethodforInspectionandTissueBiopsyintheSuperiorMudiastinum.DisChest.1959;36:
343.2. RobinsonL,RuckdeschelJ,WagnerH,etal.TreatmentofNon-smallCellLungCancer-StageIIIA.CHEST.2007;132:243S-
265S.3. VenissacN,AlifanoM,MourouxJ.Video-assistedmediastinoscopy:experiencefrom240consecutivecases.AnnThoracSurg.
2003;76:208-212.4. GinsbergRJ.Extendedcervicalmediastinoscopy.Asinglestagingprocedureforbronchogeniccarcinomaoftheleftupper
lobe.JThoracCardiovascSurg.1987;94:673-8.5. CoughlinM,DeslauriersJ,BeaulieuM,etal.Roleofmediastinoscopyinpretreatmentstagingofpatientswithprimarylung
cancer.AnnThoracSurg.1985;40:556-560.6. HammoudZ,AndersonR,MeyersB,etal.TheCurrentRoleofMediastinoscopyintheEvaluationofThoracicDisease.J
ThoracCardiovascSurg.1999;118:894-899.7. AbdalaF,AbdalaO,PoleriC,etal.Utilidaddelamediastinoscopíasistemáticaeneldiagnósticoylaestadificacióndelcáncer
depulmón.RevistaArgentinadeMedicinaRespiratoria.2006;6(1):51-53.8 Silvestrietal.MethodsforStagingNon-smallCellLungCancer.DiagnosisandManagementofLungCancer,3rded:American
CollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.CHEST.2013;143(5Suppl):e211S-e250S
39Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
9. DeLeynP,LardinoisD,VanSchilP,etal:ESTSguidelinesforpreoperativelymphnodestagingfornon-smallcelllungcancer.EurJCardiothoracSurg.2007;32:1-8.
10.DeLeynP,VansteenkisteJ,CuypersP,etal.Roleofcervicalmediastinoscopyinstagingofnon-smallcelllungcancerwithoutenlargedmediastinallymphnodesonCTscan.EurJCardiothoracSurg.1997;12:706-712.
11.ChoiY,ShimY,KimJ,etal.:MediastinoscopyinPatientswithClinicalStageINon–SmallCellLungCancer.AnnThoracSurg.2003;75:364-366.
12.MeyersBF,HaddadF,SiegelBA,etal.Cost-effectivenessofroutinemediastinoscopyincomputedtomographyandpositronemissiontomography-screenedpatientswithstageIlungcancer.JThoracCardiovascSurg.2006;131:822-829.
13.DefranchiS,CassiviS,Nichols,F,etal.N2DiseaseinT1Non-SmallCellLungCancer.AnnThoracSurg.2009;8:924-928.14.ReedC,HarpoleD,PostherK,etal.ResultsoftheAmericanCollegeofSurgeonsOncologyGroupZ0050Trial:Theutility
ofpositronemissiontomographyinstagingpotentiallyoperablenon–smallcelllungcancer.JThoracCardiovascSurg.2003;126:1943-1951.
15.ScottWJ.Positronemissiontomography(PET)andcombinedimagingmodalitiesforstaginglungcancer.SurgClinNAm.2002;82:477-495.
16.LeeP,PortJ,KorstR,etal.RiskFactorsforOccultMediastinalMetastasesinClinicalStageINon-SmallCellLungCancer.AnnThoracSurg.2007;84:177-81.
17.WallaceMB,PascualJM,RaimondoM,etal.Minimallyinvasiveendoscopicstagingofsuspectedlungcancer.JAMA.2008;299:540-546.
18.ErnstA,AnanthamD,EberhardtR,KrasnikM,HerthFJ.Diagnosisofmediastinaladenopathy-real-timeendobronchialultrasoundguidedneedleaspirationversusmediastinoscopy.JThoracOncol.2008;3:577-582.
19.DefranchiS,EdellE,DanielsC,etal.MediastinoscopyinPatientswithLungCancerandNegativeEndobronchialUltrasoundGuidedNeedleAspiration.AnnThoracSurginpress.
20.ParkBJ,FloresR,DowneyRJ,etal.Managementofmajorhemorrhageduringmediastinoscopy.JThoracCardiovascSurg2003;126:726-731.
21.UrschelJD.Conservativemanagement(packing)ofhemorrhagecomplicatingmediastinoscopy.AnnThoracCardiovascSurg.2000;9-12.
c) Ultrasonografía endoscópica Laultrasonografíaendoscópica(EUSporsusiglaeninglés)esunsistemaoperativoqueincorporaenlapuntadeunesofagoscopiountransductordeultrasonidodealtafrecuencia,paraproporcionarimágenesdealtaresolución(ecoendoscopíaesofágica).Estemétodopermitereconocerestructurasganglionaresyvascularesmásalládelaparedesofágica(E1)1-4.c.1 Punción con aguja fina a través del EUS (EUS-FNA por su sigla en inglés)
ElaccesoporEUS-FNAagruposganglionaresdelmediastinoposterioreinferior5-8,delligamentopulmo-nar6,9yalosdelaventanaaortopulmonar5,permitecomplementarlaEBUSyaúnlamediastinoscopía,yaquenoesposibleaccederconestosmétodosdiagnósticosatodasestasestacionesganglionares.EngeneralesunexamencomplementariodelaEBUS.Publicacionesrecientesmuestranlaposibilidadderealizarlaecoendoscopíabronquialyesofágicaconelmismoequipo(E2).Lainvasiónganglionarpuededemostrarseaúnsingangliosdetamañopatológico(E8)(E9).Latasadecomplicacionesesde0.5al2.3%10,11.Entresusventajascuentaqueesunmétododediagnósticominiinvasivo,sepuedellevaracaboen
unpacienteambulatorio,sinanestesiageneral.Permiteelaccesoagruposganglionaresdelmediastinoposterior,quesoninaccesiblesalEBUSylamediastinoscopía.Laexactitudenestecontextoesdel96%.Posibilitalaobtencióndemuestrasdelesiones<1cm,entiemporeal,enformarápidayconmínimascomplicaciones.
Referencias1. KondoD,ImaizumiM,AbeT,etal.Endoscopicultrasoundexaminationformediastinallymphnodemetastasesoflung
cancer.CHEST.1990;98:586.2. MogLee,Byung-HoNam,JaeIllZoSoo-HyunLee,etal.PotentiallyOperableLungCancerBronchoscopeinMediastinal
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201940
StagingofFine-NeedleAspirationUsinganUltrasoundTransbronchialandTransesophageal.CHEST.2010;138(4):795-802.
3. Fritscher-RavensA,SoehendraN,SchirrowL,etal.Roleoftransesophagealendosonography-guidedfine-needleaspirationinthediagnosisoflungcancer.CHEST.2000;117:339.
4. AnnemaJT,VeselicM,RabeKF.EUS-guidedFNAofcentrallylocatedlungtumoursfollowinganon-diagnosticbronchoscopy.LungCancer.2005;48:357.
5. Fritscher-Ravens,A,Davidson,BL,Hauber,HP,etal.Endoscopicultrasound,positronemissiontomography,andcomputer-izedtomographyforlungcancer.AmJRespirCritCareMed.2003;168:1293.
6. Savides,TJ,Perricone,A.ImpactofEUS-guidedFNAofenlargedmediastinallymphnodesonsubsequentthoracicsurgeryrates.GastrointestEndosc.2004;60:340.
7. Annema,JT,Veselic,M,Rabe,KF.EUS-guidedFNAofcentrallylocatedlungtumoursfollowinganon-diagnosticbronchos-copy.LungCancer.2005;48:357.
8. LeBlanc,JK,Devereaux,BM,Imperiale,TF,etal.Endoscopicultrasoundinnon-smallcelllungcancerandnegativemedi-astinumoncomputedtomography.AmJRespirCritCareMed.2005;171:177.
9. WallaceM,RavenelJ,BlockM,etal.Endoscopicultrasoundinlungcancerpatientswithanormalmediastinumoncomputedtomography.AnnThoracSurg.2004;77:1763.
10.LarsenS,KrasnikM,VilmannP,etal.Endoscopicultrasoundguidedbiopsyofmediastinallesionshasamajorimpactonpatientmanagement.Thorax.2002;57:98.
11.SinghP,CamazineB,JadhavY,etal.Endoscopicultrasoundasafirsttestfordiagnosisandstagingoflungcancer:apro-
spectivestudy.AmJRespirCritCareMed.2007;175:345
d) Punción aspiración transbronquial con aguja fina (TBNA por su sigla en inglés) LaTBNAesunatécnicaendoscópicaqueconsisteenlatomadeunamuestracitológicay/ohistológicadelasestacionesganglionaresadyacentesalavíaaéreaatravésdelbroncoscopio1-4.Laventajadelapuncióntransbronquialconagujafinaconrespectodelosmétodosquirúrgicos,esqueesunatécnicamínimamenteinvasiva,queserealizadurantelabroncoscopíadiagnóstica,demanejoambulatorioysinrequeriranestesiageneral,conunporcentajemuybajodecomplicaciones.LaTBNApermitetomarmuestradelosgruposganglionareshiliares[10Ry10L],paratraqueales
derechos[4R],paratraquealesizquierdos[4L]ysubcarinales[7]1,5-7.EstatécnicadebeserelprimerprocedimientodurantelabroncoscopíadiagnósticaporsospechadeCaPafindeevitarlacontamina-cióndelamuestra.Lasmuestrasdebentomarseempezandoporlaestacióndepeorpronóstico:N3,luegoN2yfinalmenteN1.UnamuestradeTBNAadecuadaesaquellaquecontienelinfocitos,siendonecesarialapresenciadeuncitopatólogoenellugardetrabajoparaevaluarlarepresentatividaddelespécimen.Lasmuestraspuedenclasificarsecomomalignas,sospechosasonegativas.Enunarevisióndeseriescon2408casosdeTBNA13lasensibilidadfuedel78%,laespecificidadyelvalorpredictivopositivoseacercanal100%.Sinembargo,elvalorpredictivonegativoesbajo(77%),porestarazónalobtenerunresultadonegativodebemoscontinuarconlaevaluacióndelcompromisoganglionarporotrosmétodos14,16-18.LaTBNAesunprocedimientoseguro.Enunmetanálisissedescribeunporcentajedecomplicacionesmayoresde0.3%8,15conbajatasadecomplicaciones9-12.
Referencias 1. WangKP,BrowerR,HaponikEF,etal.Flexibletransbronchialneedleaspirationforstagingofbronchogeniccarcinoma.
CHEST.1983;84:571-576.2. PatelN,PohlmanA,HusainA,etal.ConventionalTransbronchialNeedleaspirationdecreasestherateofsurgicalsampling
ofintrathoraciclimphadenopathy.CHEST.2007;131:773-778.3. PatelliM,AgliLL,PolettiV,etal.RoleoffiberscopictransbronchialneedleaspirationinthestagingofN2diseasedueto
non-smallcelllungcancer.AnnThoracSurg2002;73:407-411.4. HarrowEM,Abi-SalehW,BlumJ,etal.Theutilityoftransbronchialneedleaspirationinthestagingofbronchogeniccar-
cinoma.AmJRespirCritCareMed.2000;161:601-607.
41Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
5. RuschV,AsamuraH,WatanabeH,GirouxD,etal.,onBehalfoftheMembersoftheIASLCStagingCommitte.TheIASLCLungCancerStagingProject:AProposalforaNewInternationalLymphNodeMapintheForthcomingSeventhEditionoftheTNMClassificationforLungCancer.JournalofThoracicOncology.2009;4(5):568-577.
6. DietteGB,WhitePJr,TerryP,JenckesM,RosenthalD,RubinHR:Utilityofon-sitecytopathologyassessmentforbroncho-scopicevaluationoflungmassesandadenopathy.CHEST.2000;117:1186-1190.
7. AyersM,BeamisJ,MethaA.Flexiblebronchoscopyinthe21stCentury.ClinicsinChestMedicine2001;22(2):355–364.8. HoltyJE;KuschnerWG;GouldMK.Accuracyoftransbronchialneedleaspirationformediastinalstagingofnon-smallcell
lungcancer:ameta-analysis.Thorax.2005;60(11):949-5.9. KuceraRF,WolfeGK,PerryME.Hemomediastinumaftertransbronchialneedleaspiration[letter].CHEST.1986;90:466.10.EpsteinSK,WinslowCI,BrecherSM,etal.Polymicrobialbacterialpericarditisaftertransbronchialneedleaspiration.Am
RevRespirDis.1992;146:523-525.11.HarrowEM;OldenburgFAJr;LingenfelterMS;SmithAMJr.Transbronchialneedleaspirationinclinicalpractice.Afive-
yearexperience.CHEST.1989;96(6):1268-72.12.SterlingBE.Complicationwithatransbronchialhistologyneedle.CHEST.1990;98:783-784.13.SilvestriGetal.MethodsforStagingNon-smallCellLungCancer.DiagnosisandManagementofLungCancer,3rded:
AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.CHEST.2013;143(5)(Suppl):e211S–e250S.
14.ShureD,FedulloPF.Theroleoftranscarinalneedleaspirationinthestagingofbronchogeniccarcinoma.CHEST.198486:693-696.
15.SchenkDA,ChambersSL,DerdakS,etal.ComparisonoftheWang19gaugeand22gaugeneedlesinthemediastinalstag-ingoflungcancer.AmRevRespirDis.1993;147:1251-1258.
16.HoltyJE,KuschnerWG,GouldMK.Accuracyoftransbronchialneedleformediastinalstagingofnon-smallcelllungcancer:ameta-analysis.Thorax.200560:949-955.
17.HaponikEF,CappellariJO,ChinR,etal.Educationandexperienceimprovetransbronchialneedleaspirationperformance.AmJRespirCritCareMed.1995;151(6):1998-2002.
18. DavenportRD.Rapidon-siteevaluationoftransbronchialaspirates.CHEST.1998;98:59-61.
e) Cirugía torácica video asistida-Videotoracoscopía (VATS por su sigla en inglés) LaVATSizquierdaesunaalternativaalamediastinoscopíaanterior(procedimientodeChamberlain)yalamediastinoscopíaextendida(Ginsberg).Permitebiopsiarnosólolosgrupos5y6,sinotambiénaccederalosgruposparaesofágicos(grupo8),delligamentopulmonar(grupo9),elgrupo7posteriorylosganglioshiliares(grupo10).LaVATSderechaexploralosgruposparatraqueales(grupos2y4),paraesofágicos(grupo8),subcarinales(grupo7),delligamentopulmonar(grupo9)ylosganglioshi-liares(grupo10).Además,laVATSpermitevisualizareltumorprimitivo,explorarlacavidadpleuralyconfirmarodescartarcompromisometastásico.Enunarevisiónde246procedimientosvideoasistidoslasensibilidadfuedel99%conóptimaespecificidad(100%)yaltovalorpredictivonegativo(96%)1.Indicaciones: Estadificacióndetumoresdellóbulosuperiorizquierdo.Evaluacióndegruposnoaccesi-blesalamediastinoscopíacervicalcuandonosedisponedeecografíatransbronquialotransesofágica.Pacientesconcontraindicaciónpararealizarmediastinoscopíacervical(traqueostomíadefinitiva,ci-rugíasprevias,radioterapiamediastinal).Evaluacióndenódulospulmonareslocalizadosenunlóbulodistintoaltumorprimitivo(ipsiocontralateral)2.
Referencias1. SilvestriGetal.MethodsforStagingNon-smallCellLungCancer.DiagnosisandManagementofLungCancer,3rded:Ame-
ricanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.CHEST2013;143(5)(Suppl):e211S-e250S.2. GoldstrawP,CrowleyJ,ChanskyK,etal.“IASLCStagingManualinThoracicOncology”,2007.JThoracOncol.2007;2:
706-714.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201942
Detección de metástasis a distancia
Lospacientesquepresentanmetástasisadistancia se incluyenenelestadio IV,estoconfiereun pronóstico y tratamiento diferentes. Es prioridad asegurar con losmétodos adecuados laexclusióndemetástasisadistanciaalahoradeevaluarunpacienteparacirugíaconintencióncurativa(Tabla1).
TABLA 1. Evaluación de los pacientes con CaP
Historiaclínicadetallada(incluyendoECOGoKarnofsky,comorbilidadesypérdidadepeso)Examenfísicocompleto,enespecialenlosórganosqueconfrecuenciadesarrollanmetástasisLaboratorio completo EstudiosdeimágenesdirigidosentrelosquepuedenestarlaTCdetóraxyabdomensuperiorconcontraste endovenoso Centellograma óseo Imagendecerebro(RMNoTC)yPET-TC
Enelmomentodeldiagnósticoel57%delospacientespresentandiseminaciónaotrosórganos1;lossitiosmásfrecuentementecomprometidossoncerebro,huesos,glándulassuprarrenales,hígado,pleuraopericardio,comoasítambiénadenopatíasadistancia2.EnpacienteconsospechaclínicademetástasiscerebralesoestadiosIIIoIV deberíarealizarse
RMdecerebro;denoserposibleestemétodoseaconsejalarealizacióndeTACdecerebro;noserecomiendaPET-TC.Elcompromisoóseosepuedemanifestarcondoloryfracturaspatológicasquepredominanenesqueletoaxialyregiónproximaldehuesos largos.Elcentellogramaóseoesdeutilidadperoloshallazgosdebenconfirmarsehistológicamente.NumerososestudioshanreportadoquelaPET-TCessuperioralcentellogramaparaladeteccióndemetástasisóseas(es-pecificidadde91%)3.LaafectaciónsuprarrenalhabitualmenteessilenteypuededetectarseenlaPETotomografíadeabdomensuperior.LaPET-TCtienemayorsensibilidad(89%)yespecificidad(88%)4. Elcompromisohepáticopuedeserasintomáticoomanifestarseconfiebreydolorasociadoadisfunciónhepática;puedevalorarsemedianteecografía,TC,RMoPET-TC.Laecografíapierdesensibilidadconlesiones<2cmaligualquelaTACconlesiones<1cm.EnlaTCunalesiónhipocaptanteconsignodelhalotieneunvalorpredictivopositivodel98%yunaespecificidaddel93%enlaprediccióndemalignidad;laRMcongadoliniotienemayorprecisióndiagnósticaquelaTC5.LaPETpuededescubrir5a20%delaslesionesocultas,nosospechablesclínicamente6,7.ConfieremayorsensibilidadyespecificidadquelaTCconvencionalenlaestadificacióndelCaP.Su especificidad para la descubrirmetástasis extratorácicas es de 0.95 (IC95%0.92:0.97) sinembargo,lasensibilidades0.77(IC95%:0.77-0.88)8.LaPET-TCdeberíaconsiderarseentodoslospacientescandidatosacirugíaconintencióncurativasiseencuentradisponible;sinembargo,loshallazgospositivosdebenconfirmarse conmétodoshisto/citopatológicos.Eneste contextoesimportante,alahoradeelegirelsitiodetomademuestraparahistología,considerarqueelmaterial obtenido pueda asegurar diagnóstico y estadificación como así también que permitatenereltejidosuficienteparaefectuaranálisisespecíficosqueorientenunabordajeterapéuticopersonalizado.
43Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Referencias 1. SiegelR,MillerK,JemalA.Cancerstatistics.CACancerJClin2017;67:7-30.2. DeVitaV,HellmanandRosembergedLippincotWilliamsandWilkins(2008).CancerPrinciplesandPractice8thedition:
LungCancer..2008:887-973.3. SongJW,OhYM,ShimTS,etal.Efficacycomparisonbetween18F-FDGPET/CTandbonescintigraphyindetectingbony
metastasesofnon-small-celllungcancer.LungCance.r2009;65:333-8.4. ChoAR,LimI,NaII,etal.EvaluationofadrenalmassesinlungcancerpatientsusingF-18FDGPET/CT.NuclMedMol
Imaging.2011;45:52–8.5. WardJ,RobinsonPJ,GuthrieJA,DowningS,etal.Livermetastasesincandidatesforhepaticresection:comparisonofheli-
calCTandgadolinium-andSPIO-enhancedMRimaging.Radiology.2005;237:170-80.6. DeWeverW,StroobantsS,CoolenJ,VerschakelenJA.IntegratedPET/TCinthestagingofnonsmallcelllungcancer:tech-
nicalaspectsandclinicalintegration.EurRespJ.2009;33:201-212.7. FischerB,LassenU,MortensenL,etal.PreoperativestagingoflungcancerwithcombinedPET-CT.NEnglJMed.2009;
361:32-39.8. YihuaW,PeiweiL,HongheZ,etal.Diagnosticvalueoffluorine18fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography/com-
putedtomographyforthedetectionofmetastasesinnon–small-celllungcancerpatients.Int.J.Cancer.2013;132:E37–E47.
Estrategias para la estadificación
LaestadificacióndelCaPescríticapararealizarunadescripciónestandarizadadelaenfermedadconunlenguajecomúnquepermitaorientareltratamientoaseguiryestablecerelpronósticodelospa-cientes,facilitandoademáslainvestigaciónycomparaciónderesultadosdediferentesestudiosclínicos.Laresponsabilidaddelaestadificaciónexactalacompartenelcirujanodetórax,elneumonólogo,el
radiólogo,elpatólogoyeloncólogo.Unsistemauniformedeestadificaciónpermiteacadaparticipanteinvolucradoeneltratamientodelpacientecomunicarlosresultadosdemanerainequívoca.
a) Detección de metástasis
El paradigma en la estadificación clínica es excluir la presencia de metástasis ganglionares con la mayor exactitud para ofrecer al paciente el mejor tratamiento posible –que es la resección pul-monar–, ya que el compromiso ganglionar mediastinal indica mal pronóstico.
LaidentificaciónpreoperatoriademetástasisdeberealizarsedeformanoinvasivaconTCy/oPET.SisedisponedePET,unaPETnegativaporsualtasensibilidadexcluyelanecesidaddeestadificacióninvasivaomini-invasivaposterior,exceptoenloscasosdealtoriesgodecompromisomediastinal(ganglios>15mmenlaTCocaptaciónN1enlaPET).Elpasosiguienteesunmétodomini-invasivo(TBNA,EBUS-TBNAyEUS-FNA)oinvasivo(mediastinoscopía,mediastinoscopíacervicalextendidaoVATS).CabeseñalarqueelEBUS-TBNAtieneunrolcrecientecomoestándarenlaestadificaciónmediastinal,
siendocomparableensensibilidadyespecificidadalamediastinoscopíaconlaventajadesumínimainvasividad.Espreferiblereservarlamediastinoscopíaparalare-estadificacióndelmediastinoencasodeconsiderarselaposibilidaddeunaintervenciónquirúrgicaposttratamientoneoadyuvante.Nohay,almomento,unalgoritmodeestadificaciónúnicoaplicableatodoslospacientesconCaP.El
estándardeevaluacióndelmediastino(ydeestadificaciónengeneral)estácambiando,sinembargo,debemostenerencuentalaslimitacionesennuestromedioencuantoaladisponibilidadyexperienciaparalarealizacióndeexploracionesmínimamenteinvasivascomolasquesehandescriptohastaaquí(Figura 1).EnlaFigura 2sedescribelamodalidaddeincorporacióndePET,cuandosetienefácilaccesoaestatécnica.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201944
Abreviaturas: EBUSultrasonidoendobronquial;TCtomografíacomputada;PETtomografíaemisióndepositrones
Figura 2. Algoritmo sugerido para la estadificación del CaP, incluyendo PET
Figura 1. Algoritmo sugerido para la estadificación del CaP
Abreviaturas: EBUSultrasonidoendobronquial;TCtomografíacomputada
TC
´
´
TC + PET
45Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Evaluacion prequirúrgica
LospacientesconCaPfrecuentementepresentancomorbilidadesqueincrementanelriesgodelare-secciónquirúrgicadeltumor1,2.Elobjetivodelaevaluaciónprequirúrgica(EPQ)consisteenidentificarestas comorbilidades, y estimar el riesgode complicacionesperioperatorias (CPO) considerando lacondiciónclínicaylareservafuncionalrespiratoriaycardiovasculardelpaciente2-5.Asimismo,laEPQpermiteimplementarestrategiasparareducirlaprobabilidaddeCPOyestablecerunpronósticodediscapacidadpostquirúrgica2,4,6.
a) Factores de riesgo de complicaciones postoperatorias a.1 Procedimiento quirúrgico Elriesgoseincrementaconlaextensiónanatómicadelaresección,ydisminuyecuandolaintervenciónseefectúautilizandoprocedimientosmínimamenteinvasivosyencentrosespecializadosconmayorvolumendecasos2,3,7,8.
a.2 Comorbilidades
LascomorbilidadesincluyenEPOC,isquemiamiocárdica,disfunciónventricular,arritmias,deteriororenalydiabetes2,3,entreotras.Laedadavanzadaylaquimio-radioterapiadeinducciónpuedenimplicarmayorriesgodeCPO,especialmenteluegodelaneumonectomía2,3.Lasuspensióndeltabaquismoactivo2a4semanasantesdelaintervenciónparecereducirlaprobabilidaddeCPO9.Lasguíasinternacionalesconcuerdanenqueresultaprioritarialavaloracióndelestadocardiovascularsugiriéndoseelempleodeescalasderiesgobasadasenlosantecedentesdeeventosy/ofactoresderiesgocardiovascular5,9,10.
a.3 Condición funcional respiratoriaLaevaluaciónrespiratoriaconestimacióndelapérdidafuncionalconsecutivaalaresecciónresultaesencialparavalorarelriesgodeCPOentodoslospacientes,ymásespecialmenteenaquellosconenfermedadrespiratoriaconcurrentecomolaEPOC.
b) Evaluación de función respiratoriaLamodalidaddelaevaluaciónfuncionalrespiratoriahasidoconsensuadaenrecientesguíasinterna-cionales3,5,9-11.
b.1 Espirometría y DLCO
Ambasevaluacionesestánindicadasentodoslospacientescandidatosacirugíaderesecciónpulmonardebenrealizarunaespirometríayelestudiodeladifusióndemonóxidodecarbono(DLCO),dadoquevaloresdisminuidosdelVEF1y/odeDLCOestánasociadosconunmayorriesgodecomplicacionespul-monaresydemortalidadpost-operatoria3,9,12,13.Esnecesariomedirambosparámetrosyaquevalorandiferentesaspectosdelafisiologíapulmonar(víaaéreaeintercambiogaseoso),yaúnconespirometríanormallaDLCOdisminuidaesunfuertepredictorindependientedeCPO
12,13.Laevaluacióndelriesgoquirúrgicobasadaenlosvaloresdefunciónpulmonarpreoperatoriosnotomaencuentalamagnituddelaresecciónnilacalidadfuncionaldeltejidoaresecar.ParaevaluarlomásadecuadamenteseutilizanlosvaloresestimadosdeVEF1yDLCOposterioresalaresección,expresadostantoenvaloresabsolutos(ppoVEF1yppoDLCO)comoenporcentajesdelpredicho(%ppoVEF1y%ppoDLCO).Parasucálculoseempleanecuaciones(*)queconsideranelaportefuncionaldelparénquimaaresecarutilizandoelcen-tellogramapulmonardeperfusióncuantitativoobienelrecuentodelossegmentosbroncopulmonaresfuncionantesaserextirpados5,9,14-16.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201946
b.2 Centellograma Seutilizaparapredecirlafunciónpostoperatoriaenlaneumonectomía,mientrasquesuvaloreslimi-tadoparalalobectomíadebidoaqueelmétodosuperponelacontribuciónfuncionaldelossegmentoscontiguosdedoslóbulosdiferentes.Enestecasoseprefiereelrecuentodelossegmentosbroncopulmo-naresfuncionantesqueseránresecados9,sobrelabasedeuntotalde19segmentosbroncopulmonares(10paraelpulmónderechoy9paraelizquierdo).
c) Ecuaciones para el cálculo de la función pulmonar postoperatoriaLaecuacióndebeconsiderarelVEF1preoperatoriopost-broncodilatadorosuvalormáselevado.UnavezobtenidoelppoVEF1secalculael%delpredicho(%ppoVEF1).DemaneraanálogapuedencalcularseelvalordeppoDLCOy%ppoDLCO.CuandoVEF1yDLCOpreoperatoriosson>80%delpredicho,oconcuandoppoVEF1 yppoDLCOson>60%delpredicho,sepresumeunbajoriesgoquirúrgicoaúnparalaneumonectomía.SiseestimaunvalordeppoVEF1oppoDLCO<60%delpredicho,esnecesarioevaluarlacapacidaddeejercicioconmedicióndelconsumomáximodeoxígeno((VO2max)paradeterminarelriesgoquirúrgicoconmayorprecisión.Paraellopuederecurrirsealapruebadeejerciciocardiopulmo-nar(PECAP),obienaunapruebadeejercicioregladadebajatecnología(PEBT)comoelshuttle walk testincremental(SWTi)olapruebadeescaleras.MientrasquelamedicióndirectadelVO2maxconlaPECAPproveeelmayorpoderdiscriminativoderiesgomedianteunestudiodecomplejidadrelativa-menteelevada,lasPEBTsonmássencillasyeconómicaspermitiendoestimarelvalordelVO2maxreal
3,
5,10.Comodesventaja,lapruebadeescalerasnosehallaestandarizadaensuduraciónovelocidaddeascenso,comotampocoencuantoalniveldependiente.UnvalordeSWTi>400metros(25shuttles)ounapruebadeescaleras>22metrosdeascensocorresponderíanaunVO2max>15mL/kg/min,elcualesindicativodeunriesgoquirúrgicoaceptable17.ValoresinferioresalosseñaladosparalasPEBTounvalorestimadodeppoVEF1oppoDLCO<30%requierenlarealizacióndelaPECAP
5(Figura 3).LaPECAPconmedicióndeVO2maxevalúalarespuestacardiovascular,respiratoriaymetabólicaconunejerciciomáximo,proveyendounadetalladainformaciónacercadelareservafisiológica,losfactoreslimitantesinvolucrados,yelriesgopotencialdeCPO3,5,10.LaPECAPsimulaelstressquirúrgicodentrodeunámbitocontrolado,realizándosehabitualmenteenunabandadeslizanteoencicloergómetro,aunqueensituacionesespecialespuederecurrirseaunergómetrodebrazos18.Distintosestudioshandemostradoque lospacientesconVO2max>20mL/kg/min(>75%delpredicho)presentanunbajoriesgoparalaresección,incluyendolaneumonectomía.Porotrolado,lospacientesconVO2maxentre10y15mL/kg/min(35a75%delvalorpredicho)presentanmayorriesgodeCPOyunatasademor-bimortalidadmáselevada.UnVO2max<10mL/kg/mino35%delpredichoesgeneralmenteseconsi-deradocomounacontraindicaciónpararealizarreseccionesmayoreseimplicaunelevadoriesgodemortalidadpostoperatoria3-5.Deestamanera,elvalordelVO2maxresultaútilparaunaevaluaciónmásprecisadelriesgodeCPO,especialmenteenpacientesconfunciónpulmonarlimitada.Finalmente,algunascomplicacionesclínicasobservadasduranteelactoquirúrgico,talescomolahipertensiónarterialreactivaylaisquemiamiocárdicaoperiférica,puedenserpesquisadaspreviamenteenlaPECAP.Muchosdeestostrastornossuelennoserdetectablesenreposo,perosonevidenciadosconunejercicioincrementaladecuado19.
Ecuaciones para el cálculo de la función pulmonar postoperatoria5
Paraneumonectomía:ppoVEF1=VEF1preoperatorio×(1-%perfusióndelpulmónaresecar/100)Paralobectomía:ppoVEF1=VEF1preoperatorio× x(1–n°desegmentosfuncionantesa
resecar/n°totaldesegmentosfuncionantes)
47Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
d) Escalas prequirúrgicas de riesgoLasescalasderiesgoidentificanfactoresasociadosamorbimortalidadpostoperatoriaconstituyendounmodeloparalatomadedecisiones. Resultanútilesparaestratificargruposderiesgo,evaluarlasupervivenciageneraldelaenfermedad,yelaborarloscontenidosdelconsentimientoinformadopre-operatorio2,20.Sinembargo,presentanlimitacionesparaevaluarelriesgoindividual,porloquenode-beríanutilizarseparaindicarlacirugíaniparaexcluirunpacientedeestaopciónterapéutica5.LaescalaThoracoscore20consideralasvariablesmássignificativasparalacirugíatorácica,habiendodemostradounvalorpredictivoindependienteparamortalidadintrahospitalaria.Recientementesehapublicadounaserieretrospectiva21enlaquelospredictoresmássignificativosdemortalidadhospitalariafueronlaedad,elsexo(mayorenelmasculino),elpuntajedelaAmerican Society of Anesthesiologists(ASA),lacapacidadfuncional(Zubrod/OMS),laseveridaddeladisnea(mMRC),laextensióndelaresecciónyelppoFEV1,entreotrasvariables(Figura 3)
2
2
2
PECAP
Nota: Laflechadelíneadiscontinua(---)expresaelcaminoalternativodeevaluacióncuandonosedispongadelaPECAP.Riesgobajo:mortalidadesperada<1%.Riesgomoderado:lamorbimortalidaddependedelosvaloresfuncionalesylaextensióndelaresección.Riegoelevado:mortalidadesperada > 10% aún con una resección convencional. Abreviaturas: DLCO:difusióndemonóxidodecarbono;FEV1:volumenespiratorioforzado;V02:volumendeoxigenoconsumido;ppoFEV1:volumenespiratorioforzadoposoperatoriopredicho;ppoDLCO:difusióndemonóxidodecarbonopostoperatoriopredicho;SWTi:shuttlewalktestincrementalo prueba de escaleras.
Figura 3.Algoritmoparalaevaluaciónprequirurgicáyfuncional.ModificadodeBrunelliA.etal22
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201948
Referencias1. LittleA,GreerGayE,GasparL,etal.Nationalsurveyofnon-smallcelllungcancerintheUnitedStates:Epidemiology,
pathologyandpatternsofcare.LungCancer.2007;57:253-260.2. KozowerB,ShengS,O’BrienS,etal.STSDatabaseRiskModels:PredictorsofMortalityandMajorMorbidityforLung
CancerResection.AnnThoracSurg.2010;90:875-883.3. VanTilburgP,StamH,HoogstedenH,etal.Pre-operativepulmonaryevaluationoflungcancerpatients:areviewoflitera-
ture.EurRespirJ.2009;33:1206-1215.4. LickerM,SchnyderJ,FreyJ,etal.ImpactofAerobicExerciseCaPacityandProcedure-RelatedFactorsinLungCancer
SurgeryERJ.2011;37:1189-1198.5. BrunelliA,KimA,BergerK,etal.PhysiologicEvaluationofthePatientwithLungCancerBeingConsideredforResectional
Surgery.DiagnosisandManagementofLungCancer,3rded:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.CHEST.2013;143(5)(Suppl):e166-e190S.
6. WinT,GrovesA,RitchieA,etal.TheEffectofLungResectiononPulmonaryFunctionandExerciseCaPacityinLungCancerPatients.RespirCar.e2007;52(6):720-726.
7. LickerM,dePerrotM,HöhnL,etal.Perioperativemortalityandmajorcardio-pulmonarycomplicationsafterlungsurgeryfornon-smallcellcarcinoma.EuropeanJournalofCardio-thoracicSurgery.1999;15:314-319.
8. BachP,CramerL,SchragD,etal.TheInfluenceofHospitalVolumeonSurvivalafterResectionforLungCancer.NEnglJMed.2001;345:181-188.
9. BrunelliA,CharlouxA,BolligerC,etal.,onbehalfoftheEuropeanRespiratorySocietyandEuropeanSocietyofThoracicSurgeonsjointtaskforceonfitnessforradicaltherapy.ERS/ESTSclinicalguidelinesonfitnessforradicaltherapyinlungcancerpatients(surgeryandchemo-radiotherapy).EurRespirJ.2009;34:17-41.
10.SalatiM.andBrunelliA.RiskStratificationinLungResection.CurrSurgRep.2016;4:37.11.SpyratosD,ZarogoulidisP,PorpodisK,etal.Preoperativeevaluationforlungcancerresection.JThoracicDis.2014;6(S1):
S162-S166.12.BrunelliA,RefaiMA,SalatiM,etal.CarbonmonoxidelungdiffusionCaPacityimprovesriskstratificationinpatientswith-
outairflowlimitation:evidenceforsystematicmeasurementbeforelungresection.EuropeanJournalofCardio-ThoracicSurgery.2006;29:567-570.
13.FergusonMK,VigneswaranWT.DiffusingCaPacityPredictsMorbidityAfterLungResectioninPatientsWithoutObstruc-tiveLungDisease.AnnalsThoracSurg.2008;85:1158-1165.
14.BolligerCT,WyserC,RoserH,etal.LungScanningandExerciseTestingforthePredictionofPostoperativePerformanceinLungResectionCandidatesatIncreasedRiskforComplications.CHEST.1995;108:341-348.
15.ZeiherBG,GrossTJ,KernJA,etal.PredictingPostoperativePulmonaryFunctioninPatientsUndergoingLungResection.CHEST.1995;108:68-72.
16.WuM-T,PanH-B,ChiangAA,etal.PredictionofPostoperativeLungFunctioninPatientswithLungCancer:ComparisonofQuantitativeCTwithPerfusionScintigraphy.AJR.2002;178:667-672.
17.BrunelliA,RefaiM,XiuméF,etal.Performanceatsymptom-limitedstair-climbingtestisassociatedwithincreasedcar-diopulmonarycomplications,mortality,andcostsaftermajorlungresection.AnnThoracSurg.2008;86:240-7;discussion247-8.
18.ATS/ACCAPStatementoncardiopulmonaryexercisetesting.AmJRespirCritCareMed.2003;167:211.19.BrunelliA,AlRefaiM,MonteverdeM,BorriA,SalatiM,FianchiniA.Predictorsofexerciseoxygendesaturationfollowing
majorlungresection.EurJCardiothoracSurg.2003;24:145-8.20.FalcozPE,ContiM,BrouchetL,ChocronS,etal.TheThoracicSurgeryScoringSystem(Thoracoscore):riskmodelforin-
hospitaldeathin15,183patientsrequiringthoracicsurgery.JThoracCardiovascSurg.2007;133(2):325-32.21.BrunelliA,SalatiM,RoccoG,etal.Europeanriskmodelsformorbidity(EuroLung1)andmortality(EuroLung2)topredict
outcomefollowinganatomiclungresections:ananalysisfromtheEuropeanSocietyofThoracicSurgeonsdatabase.EuropeanJournalofCardio-ThoracicSurgery(Online2016,Oct15.Inpress2017).
22.BrunelliA,RodriguezMoncalvoJ,BreaFolcoJetal.CHEST.2013;143(Suppl):e166S-e190S.
49Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
TRATAMIENTO
• EstadiosIyII• EstadioIII• EstadioIV• Situacionesespeciales
Estadios I y II
a) Tratamiento quirúrgicoLacirugíaeseltratamientoestándarparapacientesmédicamenteoperablesconCaPCNPenestadioclínicoIyII,enlosquenohayevidenciadecompromisomediastinalenelcursodelaestadificaciónprevia a la cirugía.Si bienno sedisponede estudiosprospectivos randomizadosque comparen lacirugíaaisladaconotrostratamientos,elargumentoparaimplementaresteabordajesesustentaendatosconsistentesaportadosporestudiosretrospectivosdecohortesyenregistrosdebasesdedatos,quemuestranmayorestasasdesupervivenciadespuésdelacirugíaencomparaciónconotrasmodali-dadesterapéuticas.Enestasserieslasupervivenciaa5añosestimadaenpacientesconestadioIoscilaentreel60yel80%,yentreel30%yel50%paraestadioII1,2.Porelcontrario,aquellospacientessintratamientomuestranunasupervivenciaa5añosdel15%al20%3.
Recomendación- En pacientes en estadios I y II y sin contraindicaciones médicas, se recomienda la resección quirúrgica.Múltiplesensayosclínicosmostraronquelosresultadosquirúrgicosacortoplazo(morbi-mortalidad)
yalargoplazo(supervivenciaa5años)sonsuperiorescuandolaintervenciónesrealizadaporunciru-janotorácicoespecializado1.Unestudioobservóunamortalidadglobaldel11.5%,10.1%y6.4%paralaneumonectomíaydel4.1%,3.0%y2.3%paralobectomíacuandoelespecialistaquerealizólaresecciónfueuncirujanogeneral,uncirujanocardíacoouncirujanotorácico,respectivamente4.Elanálisisde12.862pacientesoperadosenhospitalesdelReinoUnidomostróunasupervivenciamayorenloscentrosconunvolumendereseccionesdemásde150casosporañoersuslasinstitucionesconunvolumendereseccionesmenora70casos(HR0.78;95%CI0.67a0.90)5.
Recomendación- Se aconseja que los pacientes sean evaluados por un cirujano torácico, aun si se consideran tera-
péuticas no quirúrgicas.
a.1 LobectomíaBasándoseenunanálisisretrospectivodeseriesdecasoselestudiorandomizadorealizadoporelLung Can-cer Study Groupen1995definiólalobectomíacomoeltratamiento“estándardeexcelencia”delCaPCNPenpacientescandidatosacirugía.Losresultadosrevelaronunmayornivelderecurrencialocalenaquellosaquienesserealizaronreseccionessublobaresversuslospacientesquefueronsometidosalobectomías6.
Recomendaciones- En pacientes con CaPCNP estadios I y II en condiciones médicas para tratamiento quirúrgico se
recomienda lobectomía sobre resecciones sublobares. - En tumores proximales que no pueden ser resecados por lobectomía, siempre que sea posible, la resec-
ción del manguito es preferible a la neumonectomía. Los resultados oncológicos son equivalentes, hay una mejor preservación de la función pulmonar y se evitan las complicaciones asociadas a la neumonectomía7.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201950
- Para los pacientes con CaPCNP de localización central, en los que se puede lograr una resección completa se sugiere una lobectomía con resección en lugar de una neumonectomía.
a.2 Resección por cirugía torácica video asistida (VAT) ExistenestudiosqueindicanquesepuedenlogrartasassimilaresdecuraciónenaquellospacientesintervenidosconVATencomparaciónconlatoracotomía.Deacuerdoaunarevisiónreciente,existennumerosasevidenciassólidasdequeesteenfoquemínimamenteinvasivoesfactible,seguroyoncológi-camenteeficiente,ofreciendoalospacientesvariasventajassobrelatoracotomíaabiertatradicional,comomenormorbimortalidadytiempodeinternación.Tambiéndemuestranunasupervivenciaalargoplazoalmenosequivalentealabordaje tradicional,particularmentepara laenfermedadenestadiotemprano(IyII)8.
Recomendación - La VAT es una alternativa válida a la toracotomía en pacientes candidatos a resección anatómica
(lobectomía o segmentectomía) en centros con experiencia en esta técnica.
a.3 Resecciones sublobares (RS)
SedistinguendostiposdeprocedimientosparalasRS:lasreseccionesencuña(noanatómicas)ylasegmentectomía(resecciónanatómicaqueincluyelaligaduraselectivadebronquio,arteriayvenadeunsegmentodeterminado)9.Enpacientesmayoresde75añosoconriesgoelevadolobectomíaporlapresenciadecomorbilidadeslas
RS,especialmenteentumores<2cm,puedenrealizarsesindiferenciasignificativaencuantoarecurrencialocalosupervivenciaalargoplazo10.Unmargende2cmpuedeconsiderarseadecuadoparaestasresecciones.
Recomendación - En pacientes con comorbilidades que no pueden tolerar una resección lobar o mayor, se recomienda RS
sobre tratamiento no quirúrgico. Un margen de resección igual o mayor a 2 centímetros se considera adecuado.- El subgrupo de pacientes con adenocarcinoma in-situ puede ser considerado para una resección
sublobar por su baja agresividad. En el contexto de aplicación clínica se consideran candidatos a esta intervención los pacientes con lesiones en vidrio esmerilado puro o con un área sólida < 5 mm en la TAC11. Estudios prospectivos que evaluaron 94 pacientes con resección sublobar por adenocarcinomainsitu o mínimamente invasivo < 2 cm no mostraron progresión ni recurrencia luego de un seguimiento promedio de 50 meses12,13.
- Para los pacientes en estadio clínico I con lesiones predominantemente subsólidas o en vidrio esmerilado menores o iguales a 2 cm, una resección sublobar con márgenes negativos se sugiere sobre la lobectomía
a.4 Relevamiento de estaciones ganglionares
ParalaevaluaciónintraquirúrgicadelosgangliospulmonaresymediastinalesseutilizalaclasificacióndelaEuropeanSocietyofThoracic Surgeonsquedescribelassiguientesopciones:vaciamiento(resec-cióndegangliosytejidomediastinaldelosgruposmediastinaleshomolaterales),muestreosistemático(biopsiadetodaslasestaciones)ymuestreodirigido(biopsiadegangliosdeaspectopatológico)14.Unestudiodecohorterandomizadomultiinstitucionalnomostródiferenciasenlasupervivencia
entrevaciamientomediastinalymuestreosistemáticoenpacientesconCaPCNPestadioI15.UnensayoclínicorandomizadomostrómayorsupervivenciaglobalyreducciónderecidivasdistantesylocalesenpacientesN1positivos(analizadosconjuntamenteconunasolaestaciónN2)enaquellostratadosconvaciamientomediastinal16.Loshallazgossonapoyadospordatosdeunestudiodecohortenorandomi-zadoquemostróuncontrollocaldelaenfermedadsuperiorenelgrupoconvaciamientomediastinalenpacientesconenfermedadenestadioII17.
51Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
TABLA 1. RecomendacionesdetratamientodelCaPCNPestadioII
Estadio IIA T2bN0M0:Lobectomíaconmuestreoganglionarmediastinalseguidodequimioterapiaadyuvante.Estadio IIB T1-2N1M0:Lobectomíaconvaciamientoganglionarmediastinalseguidodequimioterapiaadyuvante.Sepuedeconsiderarañadirradiote-rapiasiexistenfactoresadversos(disecciónmediastinalinadecuada,invasiónextracapsular,múltiplesganglioscomprometidos,márgenes inadecuados).T3N0M0:Lobectomíaconvaciamientoganglionarmediastinalseguidodequimioterapiaadyuvante.Sepuedeañadir radioterapiasiexisten factores adversos (disección mediastinal inadecuada, invasión extracapsular, múltiples ganglios comprometidos,márgenes inadecuados).Encasosdeinvasióndepareddeberealizarselaresecciónenbloqueconmárgeneslibres.T3N0M0delSulcus:Realizarquimioradioterapiadeinducción,cirugíayquimioterapiapost-operatoria.
Recomendación - En estadio clínico I y II de CaPCNP se recomienda muestreo ganglionar sistemático o vaciamiento
mediastinal para una correcta estadificación patológica.- En CaPCNP estadio clínico I sometidos a una resección anatómica en la que no se detecta compromiso
mediastinal en el muestreo intraoperatorio, el vaciamiento mediastinal no ha demostrado beneficios y no se recomienda.
- En CaPCNP estadio clínico I sometidos a una resección anatómica con compromiso mediastinal (N1 o N2 oculto) el vaciamiento mediastinal mejora la supervivencia y disminuye la recurrencia local, por lo que es recomendado.
EnlaTabla 1sedescribenlasestrategiasdeabordajeterapéuticorecomendadasparaelCaPCNPestadioII.
Referencias 1. HowingtonJA,BlumMG,ChangAC,BalekianAA,MurthySC.TreatmentofstageIandIInon-smallcell lungcancer:
Diagnosisandmanagementoflungcancer,3rded:AmericanCollegeofChestPhysiciansevidence-basedclinicalpracticeguidelines.CHEST.2013;143(5Suppl):e278S-313S.
2. ManserR,WrightG,HartD,ByrnesG,CampbellD,WainerZ,TortS.Surgeryforlocalandlocallyadvancednon-smallcelllungcancer.CochraneDatabaseofSystematicReviews.2005,Issue1.Art.No:CD004699.
3. DetterbeckFC,GibsonCJ.Turninggray:thenaturalhistoryoflungcancerovertime.JThoracOncol.2008;3(7):781-792.4. SchipperPH,DiggsBS,UngerleiderRM,WelkeKF.Theinfluenceofsurgeonspecialtyonoutcomesingeneralthoracic
surgery:anationalsample1996to2005.AnnThoracSurg.2009;88(5):1566-1572.5. LüchtenborgM,RiazSP,CouplandVHetal.Highprocedurevolumeisstronglyassociatedwithimprovedsurvivalafterlung
cancersurgery.JClinOncol.2013;31(25):3141-6.6. GinsbergRJ,RubinsteinLV:RandomizedtrialoflobectomyversuslimitedresectionforT1N0non-smallcelllungcancer.
LungCancerStudyGroup.AnnThoracSurg.1995;60(3):615-622.7. FergusonMK,LehmanAG.Sleevelobectomyorpneumonectomy:optimalmanagementstrategyusingdecisionanalysis
techniques.AnnThoracSurg.2003;76(6):1782.8. VannucciF,Gonzalez-Rivas.IsVATSlobectomystandardofcareforoperablenon-smallcelllungcancer?LungCancer.2016;
00:114-9.9. Rami-PortaR,TsuboiM,etal.Reseccionessublobares.EurRespirJ.2009;33:426-435.10.SchubertM,AbbasG,PennathurA,etal.Sublobarresectionforearlystagelungcancer.Seminarsinthoracicandcardio-
vascularsurgery.2010;22:22-31.11.WilshireCL,LouieBE,etal.RadiologicEvaluationofSmallLepidicAdenocarcinomastoGuideDecisionMakinginSurgical
Resection.AnnThoracSurg.2015;100(3):979-88.12.YoshidaJ,NagaiK,YokoseT,etal.Limitedresectiontrialforpulmonaryground-glassopacitynodules:fifty-caseexperience.
JThoracCardiovascSurg.2005;129(5):991-996.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201952
13.KoikeT,TogashiK,ShiratoT,etal.Limitedresectionfornoninvasivebronchioloalveolarcarcinomadiagnosedbyintraop-erativepathologicexamination.AnnThoracSurg.2009;88(4):1106–1111.
14.LardinoisD,DeLeynP,VanSchilP,etal.ESTSguidelinesforintraoperativelymphnodestaginginnon-smallcelllungcancer.EurJCardiothoracSurg.2006;30(5):787-792.
15.DarlingGE,AllenMS,DeckerPA,etal.Randomizedtrialofmediastinallymphnodesamplingversuscompletelymphad-enectomyduringpulmonaryresectioninthepatientwithN0orN1(lessthanhilar)non-smallcellcarcinoma:resultsoftheAmericanCollegeofSurgeryOncologyGroupZ0030Trial.JThoracCardiovascSurg.2011;141(3):662-670.
16. IzbickiJR,PasslickB,PantelK,etal.Effectivenessofradicalsystematicmediastinallymphadenectomyinpatientswithresectablenon-smallcelllungcancer:resultsofaprospectiverandomizedtrial.AnnSurg.1998;227(1):138-144.
17.LardinoisD,SuterH,HakkiH,etal.Morbidity,survival,andsiteofrecurrenceaftermediastinallymph-nodedissectionversussystematicsamplingaftercompleteresectionfornon-smallcelllungcancer.AnnThoracSurg.2005;80(1):268-274.
b) Tratamiento radianteSeaconsejael radioterapia (RT)para losestadios tempranosdelCaPCNP cuando:nosonpasiblesdecirugía1,necesitantratamientoradianteposterioralacirugía1.Serecomiendautilizarnuevastécnicas1,2yaquelaRT2Dllevaaerroresenelvolumendelblancoairradiar,presentatoxicidadnomedibledelostejidossanosypermitesólodosisradiantestotalesbajas,conelconsiguientepobrecontrollocal(Ver Tabla 1 Anexo 2)
b.1 RT Externa con técnicas de Radioterapia Tridimensional Conformada (3D) o Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT)EstasmetodologíassonpreferidascuandosetratadetumoresenestadiosIIAóIIBinoperables4.Ladosisrecomendadaesde60-70Gyconfraccionamientosde1.8Gya2.0Gy/día.Seutilizancomotrata-mientocombinadodequimio-radioterapiapostcirugíaenpacientescandidatosaunareintervenciónypersistencomoR1oR25(SedefinecomoR0:reseccióncompletaconmargennegativo;R1:Resecciónconremanentemicroscópico/margencomprometidoyR2:Resecciónincompletaconremanentemac-roscópico)(Ver Tabla 2 de Anexo 2) EncasosderesultadospostquirúrgicosR0N2eventualmentepodríautilizarselaRTluegodela
quimioterapiaadyuvante,peroestaúltimaeseltratamientodepreferencia6-8.
b.2 Radioterapia Estereotáxica Extracraneal (Stereotactic Body Radiation Therapy -SBRT); Radioterapia Ablativa Extracraneal (Stereotactic Ablative Radiation Therapy-SART) Aproximadamenteel17%delospacientesconCaPsepresentaránconenfermedadtempranaT1T2N0.Estosporcentajespodránincrementarseconlaimplementacióndenuevosalgoritmosdescreening.Enlasúltimasdosdécadaslosdesarrollostecnológicos,yasea,dedelineacióndeblancos,manejodemovimiento,planificaciónconformadaeimagenguiadahanpermitidoeldesarrolloylaimplementacióndeSBRT,unaestrategiaqueempleadosisablativasderadioterapiasobreelblancotumoralenunaacincofracciones.Elprincipiomayordeestamodalidadterapéuticaeslapronunciadacaídadelgradientededosisporfueradeltumor,contribuyendoaquelasestructurasvecinassanasnoesténexpuestasadosisablativasderadiación.EstudiosprospectivosfaseIyIIanalizaronlaeficaciayseguridaddelaSBRT.ElestudiofaseIIdelaUniversidaddeIndianaintrodujoelconceptodequelalocalizacióninfluyeenlosíndicesdetoxicidaddeestostratamientos.Definieroncomotumorescentralesaquellosqueestándentrode losprimeros2 cmdel árbol tráqueo-bronquial (tambiéndenominada“No Fly Zone”)señalandoqueéstosposeenunriesgodetoxicidadaumentadorespectodelosperiféricos9,10,11.ElensayoclínicoRTOG023612,faseII,fueelprimeromulticéntricoentumoresperiféricospulmonarestratadosconSBRT.Seaplicaron54Gyentresfraccionesrealizadasentre8a14días,enpacientescontumoresconundiámetromáximode5cmconsideradosnoquirúrgicosporcomorbilidad.Desdelapublicacióndeesteestudio,otrosanálisisprospectivosconfirmaronelcontroltumoralenmásdel90%atresañosparaestadiotempranoconenfermedadperiféricaydosisbiológicaefectivade100Gy13.Estamodalidadterapéuticapuedepresentarinfrecuentes,peroseriastoxicidadespotenciales.Eldañoalaparedtorácicapuederesultarensíntomasneurológicos,cutáneos,óseosydetejidosblandos,comoasí
53Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
tambiénfístulasbronquialesyesofágicas,entreotros.NumerosostrabajoshanconcluidoquelaSBRTmodificamínimamentelaspruebasdefunciónpulmonar12yquelaspruebasbasalesanormalesnosecorrelacionancondisminucióndesupervivenciadecausaespecífica.Porello,losresultadospobresdelaspruebasfuncionalesrespiratoriasnodebenexcluiraestospacientesdetratamiento12,14.
Recomendaciones- La evidencia acumulada en estudios prospectivos y retrospectivos señala a la SBRT como el estándar
de oro para el manejo de pacientes médicamente inoperables con CaP localizado y aquellos con CaP y diseminación periférica
- En pacientes con riesgo operatorio estándar estadio I no se recomienda SBRT como alternativa a la cirugía, a excepción de ensayos clínicos.
- En pacientes con riesgo operatorio alto estadio I que no pueden tolerar la lobectomía, candidatos a una resección sublobar, se sugiere discutir el uso de SBRT como alternativa potencial al tratamiento quirúrgico, informando al paciente que los resultados a más de tres años con SBRT todavía no están bien establecidos. Un aspecto esencial respecto de la decisión de considerar SBRT en pacientes operables es que esta terapia nunca ha sido adecuadamente comparada con lobectomía o resección sublobar en estudios prospectivos randomizados, por lo tanto, similitudes o diferencias en supervivencia a más de tres años no puede establecirse adecuadamente. Estudios comparativos de efectividad no han mostrado diferencias de sobrevida global (SG) ni sobrevida libre de enfermedad (SLE) entre SBRT y cirugía. Por otro lado, es importante agregar que la omisión de estadificación mediastinal contribuye a la subesta-dificación de 5 a 15% en los pacientes un estadio IA15.
- En tumores centrales y/o en íntima proximidad o con compromiso de estructuras mediastinales (árbol bronquial, esófago, corazón, grandes vasos y pericardio) la SBRT debe ser aplicarse en 4-5 fracciones, optimizando las restricciones de dosis para que sea segura. Para tumores centrales considerados de muy alto riesgo se sugiere RT hipofraccionada usando de 6 a 15 sesiones. El estudio RTOG 0813 examinó el esquema de fraccionamiento de dosis para tumores centrales con el objetivo de establecer el perfil seguri-dad aceptable. Por otro lado, consideró “tumores centrales” tanto a los que están dentro de 2 cm de árbol traqueo-bronquial proximal como aquellos lindantes con el mediastino, pericardio o medula espinal16. Hasta que haya datos más robustos sobre dosis límites se indica utilizar las restricciones de este trabajo. Para minimizar las chances de estenosis y fístulas el punto de máxima dosis del árbol bronquial próxima no debe exceder el 105% de la dosis de prescripción del PTV (volumen de planificación de terapia radiante).
Recomendaciones condicionales para otros escenarios clinicos- Hay pocos datos acerca de cuál sería la mejor decisión clínica en tumores > 5 cm no candidatos
a resección quirúrgica. Los trabajos RTOG 0236, 0813 y 0915 sólo incluyeron tumores < 5 cm12,16,17. Actualmente están en curso estudios que exploran SBRT en tumores voluminosos (Netherlands Cancer Institute y MSKCC)18,19.
- Siempre que sea posible debe obtenerse biopsia previa al tratamiento con SBRT. La SBRT puede aplicarse a pacientes que rechazan la biopsia, que tienen una biopsia no diagnóstica, o que no puede biopsiarse debido a riesgos prohibitivos. Debe discutirse de forma multidisciplinaria si la lesión es ra-diológica o clínicamente consistente con un tumor maligno. La mayoría de los estudios randomizados han requerido confirmación por biopsia, no obstante, trabajos prospectivos y retrospectivos no randomizados han incluido pacientes sin confirmación histológica, con excelentes resultados20-22.
- En los tumores lindantes o invasores de la pared costal la SBRT es una opción. Es apropiada para tumores T1 y T2 lindantes con la pared torácica; aunque en esta localización es frecuente la toxicidad grado I y grado II que resuelve con manejo conservador; los pacientes deben ser advertidos de la posibi-lidad de dicha toxicidad5-11. La SBRT también puede utilizarse en pacientes con enfermedad clínica T3 por invasión de la pared torácica, no habiendo evidencia clara sobre disminución de eficacia o toxicidad aumentada comparada con tumores lindantes o próximos a pared costal23.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201954
Abreviaturas:Cx:cirugía;R1:Resecciónconremanentemicroscópico/margencomprometido,R2:Resecciónincompletaconremanentemacroscópico;SBRT:Stereotactic Body Radiation Therapy
Figura 5. Algoritmo para el abordajeterapéuticodeCaPEstadioIB.
Abreviaturas: Cx: cirugía; R0: resección completa, con margen negativo; R1: Resección con remanentemicroscópico/margencomprometido,R2:Resecciónincompletaconremanentemacroscópico;SBRT:Ste-reotactic Body Radiation Therapy
Figura 4. Algoritmo para elabordajeterapéuticodeCaPEstadioIA.
Conclusión:SibienlacirugíaeseltratamientoestándarparapacientesenestadioIyII.GRA(Fi-guras 4, 5 y 6),enpacientesinoperablesenestadiosIyII(N0)elcontrollocales>90%conSRBT.Siladosisbiológicaefectiva(BEDsiglaeninglés)es>100Gyestosvaloressonsimilaresalosdelacirugíaylasupervivenciaescomparable.
55Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Abreviaturas:Cx:cirugía;R1:Resecciónconremanentemicroscópico/margencomprometido,R2:Resección incompletaconremanentemacroscópico;SBRT:Stereotactic Body Radiation Therapy
Figura 6.AlgoritmoparaelabordajeterapéuticodeCaPEstadioIIA.
Referencias 1. PottersLy col.AmericanSociety forTherapeuticRadiologyandOncologyandAmericanCollegeofRadiologypractice
guidelinesfortheperformanceofstereo-tacticbodyradiationtherapy.IJROBP.2004;60:1026-1032.2. BaumannP,NymanJ,HoyerM,etal.OutcomeinaprospectivephaseIItrialofmedicallyinoperablestageInonsmall-cell
lungcancerpatientstreatedwithstereotacticbodyradiotherapy.JClinOncol.2009;27(20):3290-3296.3. McGarryRC,PapiezL,WilliamsM,WhitfordT,TimmermanRD.Stereotacticbodyradiationtherapyofearly-stagenon-
small-celllungcarcinoma:phaseIstudy.IntJRadiatOncolBiolPhys.2005;63(4):1010-1015.4. OnishiHycol.StereotactichypofractionatedhighdoseirradiationforstageINonSmallCellLungCarcinomaclinicalout-
comesin245subjectsinaJapaneseMulti-institutionalstudy.Cance.r2004;101(7):1623-31.5. TheLungCancerStudyGroup:EffectsofpostoperativemediastinalradiationtherapyoncompleteresectedstageIIand
stageIIIepidermoidcancerofthelung.NEJM.1986;315:1377-1381.6. KellerSMycol.ArandomizedtrialofpostoperativeadjuvanttherapyinpatientswithcompleteresectedstageIIorIIA
non-small-celllungcancerEasternCooperativeOncologyGroup.NEJM.2000;343:1217-1222.7. DouilardJYycol.ImpactofpostoperativeradiationtherapyonsurvivalinpatientswithcompleteresectionandstageI,
II,orIIIAnon-small-celllungcancerwithadjuvantchemotherapy:theadjuvantNavelvineInternationaltrialAssociation(ANITA)RandomizedTrial.IJROBP.2008;72:695-701.
8. PantarottoJ.ycol“RadiotherapyforLocallyAdvancedLungCancer:EIIIAandIIIB”PassH.ycol.Principles&PracticeofLungCancer“TheOfficialReferenceoftheIASLC”Capítulo42:579-5874aEd.2010LippincottWilliams&Wilkins
9. FakirisAJ,McGarryRC,YiannoutsosCT,etal.Stereotacticbodyradiationtherapyforearly-stagenon-small-celllungcar-cinoma:four-yearresultsofaprospectivephaseIIstudy.IntJRadiatOncolBiolPhys.2009;75(3):677-682.
10.TimmermanR,McGarryR,YiannoutsosC,etal.ExcessivetoxicitywhentreatingcentraltumorsinaphaseIIstudyofstereotacticbodyradiationtherapyformedicallyinoperableearly-stagelungcancer.JClinOncol.2006;24(30):4833-4839.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201956
11.TimmermanR,PaulusR,GalvinJ,etal.Stereotacticbodyradiationtherapyforinoperableearlystagelungcancer.JAMA.2010;303(11):1070-1076.
12.StanicS,PaulusR,TimmermanRD,etal.Noclinicallysignificantchangesinpulmonaryfunctionfollowingstereotacticbodyradiationtherapyforearly-stageperipheralnon-smallcelllungcancer:ananalysisofRTOG0236.IntJRadiatOncolBiolPhys.2014;88(5):1092-1099.
13.StephansKL,DjemilT,ReddyCA,etal.ComprehensiveanalysisofpulmonaryfunctionTest(PFT)changesafterstereotacticbodyradiotherapy(SBRT)forstageIlungcancerinmedicallyinoperablepatients.JThoracOncol.2009;4(7):838-844.
14.ZhengX,SchipperM,KidwellK,etal.SurvivaloutcomeafterstereotacticbodyradiationtherapyandsurgeryforstageInon-smallcelllungcancer:ameta-analysis.IntJRadiatOncolBiolPhys.2014;90(3):603-611.
15.WangJ,WelchK,WangL,KongFM.NegativepredictivevalueofpositronemissiontomographyandcomputedtomographyforstageT1-2N0non-small-celllungcancer:ameta-analysis.ClinLungCancer.2012;13(2):81-89.
16.Oncology.N.RTOG0813:SeamlessphaseI/IIstudyofstereotacticlungradiotherapyforearlystage,centrallylocated,non-smallcelllungcancerinmedicallyinoperablepatients.En:https://www.rtog.org/ClinicalTrials/ProtocolTable/StudyDetails.aspx
17.VideticGM,HuC,SinghAK,etal.ARandomizedPhase2StudyComparing2StereotacticBodyRadiationTherapySched-ulesforMedicallyInoperablePatientsWithStageIPeripheralNon-SmallCellLungCancer:NRGOncologyRTOG0915(NCCTGN0927).IntJRadiatOncolBiolPhys.2015;93(4):757-764.
18. IrradiationofLargeLungTumorsorTwoorMoreLungMetastasesSimultaneously.En:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01543672
19.StereotacticBodyRadiationTherapyforInoperableLocally-advancedNon-smallCellLungCancer.En:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01899989
20. InoueT,ShimizuS,OnimaruR,etal.Clinicaloutcomesofstereotacticbodyradiotherapyforsmalllunglesionsclinicallydiagnosedasprimarylungcanceronradiologicexamination.IntJRadiatOncolBiolPhys.2009;75(3):683-687.
21.TaremiM,HopeA,DaheleM,etal.Stereotacticbodyradiotherapyformedicallyinoperablelungcancer:prospective,single-centerstudyof108consecutivepatients.IntJRadiatOncolBiolPhys.2012;82(2):967-973.
22.TakedaA,KuniedaE,SanukiN,etal.Stereotacticbodyradiotherapy(SBRT)forsolitarypulmonarynodulesclinicallydiagnosedaslungcancerwithnopathologicalconfirmation:comparisonwithnon-small-celllungcancer.LungCancer.2012;77(1):77-82.
23.XiaT,LiH,SunQ,etal.PromisingclinicaloutcomeofstereotacticbodyradiationtherapyforpatientswithinoperableStageI/IInon-small-celllungcancer.IntJRadiatOncolBiolPhys.2006;66(1):117-125.
c) Seguimiento del paciente intervenido quirúrgicamente con intenciones curativasElseguimientotienecomoobjetivosdetectarrecurrenciasosegundostumoresprimariosenpulmónycontrolarlossíntomasposoperatorios(toracoalgia,parestesias,afeccionescardiacasorespiratorias).Enlabibliografíanohayacuerdo,algunosreportesestánafavordeseguimientointensivo1-4yotrosencontra5.Sepostulaquehayunaltoporcentajedepacientesenlosqueeldiagnósticosedebealapresenciadesíntomas;enlosasintomáticoselaumentodelasupervivenciapodríaestardadoporsesgodeled-time bias6.Sehacomunicadoun19%dereadmisionesdentrodelos90días,ensumayoríarela-cionadasconinfeccionesoafeccionescardiacas7.
Recomendaciones de seguimiento- Consultas ambulatorias semanales el 1° mes después del egreso. - Consultas ambulatorias quincenales el 2° mes posterior a la cirugía.- Consulta ambulatoria mensual por los seis meses siguientes.- Régimen progresivo: 2 consultas bimestrales y luego cada seis meses hasta completar dos años.- Una consulta anual hasta completar 10 años.
SesugieresolicitarRxdetóraxyunaTCentreelprimerytercermesdelpostoperatorioparaquesirvadepatróncomparativo.EsconvenienterepetirlaTCcada6meseshastalosdosañosdeseguimiento,yluegoanualmente.NohayevidenciaaúndelautilidaddePETnidelaRMparapacientesasintomáticos8;nitampocodelautilidaddelafibrobroncoscopía,nidelarealizaciónsistemáticadecitodiagnósticoenesputo9.Elseguimientodebesermultidisciplinarioconparticipaciónactivadelcirujanodetórax,oncoló-goyneumonólogo.Esfundamentalinsistirenlaimportanciadelacesacióntabáquica10.Todoelequipomédicodebeinstruiralospacientessobrecuálespodríanserlossíntomasindicativosderecurrencia.
57Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Referencias1. PairoleiroPC,WilliamsDE,BergstralhEJ.PostsurgicalstageIbronchogeniccarcinoma.AnnToracSurg.1984;38:331-6.2. PautasenOncologíadelInstitutodeOncología“AngelH.Roffo”.http://www.institutoroffo.com.ar/pautasoncologia.shtml20093. RubinsJ,UngerM,ColiceG,Follow-upandSurveillanceoftheLungCancerPatientFollowingCurativeIntentTherapy-
ACCAPEvidence-BasedClinicalPracticeGuideline(2ndEdition)CHEST.2007;132(3):355S-367S.4. WederW,HillingerS.Tumorsurveillanceafterresectionoflungcancer.TherUmsch.2008;65(6):315-8.RResumeneninglés
deltrabajooriginalenalemán)5. LamontJP,KakudaJT,SmithD,etal.Systematicpostoperativeradiologycfollow-upinpatientswithnon-smallcelllung
cancerfordetectingsecondprimarylungcancerinstageIA.ArchSurg.2002;137:935-8.6. WalshGL,O’ConnorM,WillisKM.Isfollow-upoflungcancerpatientsalterresectionmedicallyindicatedandcost-efective?
AnnThoracSurg.1995;60:1563-72.7. HandsyJR,ChildAI,GrunkmeierGL.Hospitalreadmissionsafterpulmonaryresection:prevalence:patternsandpredispos-
ingcharacteristics.AnnThoracSurg.2001;72:1855-60.8. TakenakaD,OhnoY,KoyamaH,NogamiM,etal.IntegratedFDG-PET/CTversus.standardradiologicalexaminations:
comparisonofCaPabilityforassessmentofpostoperativerecurrenceinnon-smallcelllungcancerpatients.EurJRadiol.2010;74(3):458-64.
9. VirgoK,McKirganLW,CaputoM,etal.Posttreatmentmanagementoptionsforpatientswithlungcancer.AnnSurg.1995;222:700-10.
10.GritzER,NeisenbaumR,ElashoffRE,etal.SmokingbahaviorfollowingdiagnosisinpatientswithstageInon-smallcelllungcancer.CancerCausesControl.1991;2:105-112.
Estadio III
LospacientesdiagnosticadosconCaPCNPposeen,en70-75%deloscasos,untumorirresecableporextensiónlocorregionaloenfermedadavanzada.Hastaladécadadelosnoventa,eltratamientosin-tomáticomáscomúnmenteaceptadoeralaRTpaliativa.Enestegrupodepacientesesespecialmenteimportanteelabordajemultidisciplinarioinicialconunequipoconformadoporoncólogos,cirujanosdetórax,neumonólogosyradioterapeutasquetomendecisionesenformaconjunta,siesposiblereunidosenateneos,estableciendolamejorestrategiadetratamientoparacadapaciente.
a) QuimiorradioterapiaVariosestudiosrealizadosenlosúltimos20añoshanestablecidoquerealizartratamientocombinadodequimioterapia(QT)másRTprolongalasupervivenciaversusRTsola1,2.Dosmetaanálisishancomparadotratamientosdequimiorradioterapia(QRT)versusRTsolaenCaPCNP3,4.Rollandycols3,en2007,realizaronunmetaanálisis,incluyendo3839pacientesenroladosen22estudiosclínicos,informandounbeneficioabsolutoensupervivenciade2.6%alos3años(p<0.0001),conunHRde0.88(IC95%0.92-0.94)afavordelabordajecombinado.Alagregar16estudioscon2910pacientesadicionaleselbeneficioensupervivenciaseincrementóa3.2%alos3años(p =0.0008),siempreafavordelaQRT.
a.1 ¿Modalidad secuencial o concurrente?Aupérinycols.presentaronen2010losresultadosdesumetaanálisiscon1199pacientesincluidosen6estudios.AquellostratadosconQRTconcurrentetuvieronunbeneficioabsolutoensupervivenciadel6.6%alos3años(HR:0.83;IC95%0.73-0.94)versuslamodalidadsecuencial.Tambiéndemostraronmayortoxicidadenlamodalidadconcurrente,siendoelefectoadversomásfrecuentelaesofagitis(Riesgorelativo:5.7;IC95%3.5-9.5;p<0.0001)4.AunquelaQRTconcurrenteestáactualmenteaceptadacomotratamientoestándarenCaPCNPestadioIIIirresecable,lasecuenciaóptimaylaeleccióndelrégimendeQTtodavíaescontroversial.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201958
b) QuimioterapiaExistenmuchosestudiosalrespecto,lacombinacióndecisplatinoconetopósidotienevariosensayosclínicosdfaseIIrealizadosporelGrupoOncológicodelSudoeste(Southwest Oncology Group - SWOG).EnelSWOG8805lospacientesrecibieron2ciclosdecisplatino/etopósidoenformaconcurrenteconra-dioterapia(45Gy).Lastasasderespuestafuerondel59%ydeenfermedadestabledel29%5.ElSWOG9019exploróelroldelaQRTconcurrente(cisplatino/etopósidoy61Gyderadioterapia)completandoluegocon2ciclosmásdelmismoesquemaenpacientesestadioIIIB.Lamedianadesupervivenciafuede15meses(95%IC:10-22)y17%detasadesupervivenciaalos3años6.EnelestudiofaseIISWOG9504,alesquemadelSWOG9019leagregan3ciclosdequimioterapiadeconsolidacióncondocetaxel.Seob-servóunamedianadeSGde26mesesyunatasadesupervivenciaalos3añosdel17%7.Sinembargo,estosresultadosnopudieronluegoserreproducidosporHannaycolaboradores,yademássedemostróunaaltatasadeefectosadversos8.Debidoaestosresultados,noquedaaclaradoelbeneficiodelusodedocetaxelcomoterapiadeconsolidación,yporlotantonoselohaestandarizado.UnestudioFaseIIrealizadoporelCancer and Leukemia Group B(CALBG),combinócisplatinocon
paclitaxel,vinorelbineogemcitabine.LasmedianasdeSGfueron14,18y17mesesrespectivamente,ylastasasdesupervivenciaalos3años:19%,20%y20%,similaresalcontrolhistórico9.UnestudiopresentadoporYamamotoenelaño2010(WJTOG0105)con456pacientes,demostrósimilareficacia,perounatasasignificativamenteinferiordetoxicidadhematológicaynohematológicaconcarboplatino/paclitaxelsemanalversuscisplatino/vindesina/mitomicinacada28díasycisplatino/docetaxelsemanal,obteniendounamedianadesupervivenciade22meses10.EstosestudiosdemostraronquelasdrogasdeQTtercerageneraciónencombinaciónconRTresultarontanbuenascomolasdesegundageneración,conunamejortolerancia.Sehanrealizadoensayosclínicoscondiferentesmodosdeadministrarcarboplatino/paclitaxelpara
poderencontrarlasecuenciaydosismáseficazymejortolerada,conmenoresofagitis11,12.Existenpocosdatosrespectoaltratamientomásapropiadoparapacientesconenfermedadlocalmente
avanzadaconmalperformance estatusy/oedadavanzada.UnestudiofaseII,presentadoporBelanietal,incluyópacientesentre70y76años,conpuntuación0-1enlaScale ofperformance status(ECOG),loscualesrecibieroninducciónconcarboplatino(AUC5)/paclitaxel(200mg/m2)seguidodeRT(63Gy)conaplicacióndeQTconcurrente(carboplatino/paclitaxel).Lamedianadeltiempodesupervivenciafuede16meses(95%IC:4.2-52.1)y20%latasadesupervivenciaa3años,contoxicidadessimilaresalasreportadasenlosdemásestudios(20%deesofagitisGrado3)11.EltratamientoenpacientesconpobreECOG (≥2)noesclaro.Debidoalaaltatasadetoxicidad
quepresentaeltratamientocombinado,laRTsolaoeltratamientosecuencialconstituyenunaopciónparaestospacientes.
Referencias1. DillmanRO,SeagrenSL,etal.Arandomizedtrialofinductionchemotherapyplushigh-doseradiationversusradiationalone
instageIIINSCLC.1990.NEnglJMed.1990;23(14):940-5.2. SauseW,etal.FinalresultsofPhaseIIITrialinregionallyadvancedunresectableNSCLC:RadiationTherapyOncology
Group,EasternCooperativeOncologyGroup,andSouthwestOncologyGroup.CHEST.2000;117(2):358-64.3. RollandE,LeChevalierT,AupérinA,etal.Sequentialradio-chemotherapy(RT-CT)versusradiotherapyalone(RT)and
concomitantRT-CTversusRTaloneinlocallyadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):twometa-analysesusingindi-vidualpatientdata(IPD)fromrandomisedclinicaltrials(RCTs):A1-04.JThoracOncol.2007;2:S309-S310.
4. AuperinA,LePechouxC,RollandE,CurranWJ,etal.Meta-analysisofconcomitantversussecuentialradiochemotherapyinlocallyadvancednonsmallcelllungcancer.JClinOncol.2010;28(13):2181-90.
5. AlbainKS,RushVW,etal.ConcurrentCisplatin/EtoposidepluschestradiotherapyfollowedbysurgeryforstagesIIIA(N2)andIIIBNSCLC:matureresultsofSouthwestOncologyGroupphaseIIstudy8805.JClinOncol.1995;13(8):1880-92.
59Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
6. AlbainKS,CrowleyJJ,etal.Concurrentcisplatin,etoposide,andchestradiotherapyinpathologicstageIIIBNSCLC:aSouthwestOncologyGroupphaseII,SWOG9019.JClinOncol.2002;20(16):3454-60.
7. GandaraDR,ChanslyK,etal.ConsolidationdocetaxelafterconcurrentchemoradiotherapyinstageIIIBNSCLC:PhaseIISouthwestOncologyGroupStudyS9504.JClinOncol.2003;21(10):2004-10.
8. HannaN,NeubauerM,etal.PhaseIIIstudyofCisplatin,etoposide,andconcurrentchestradiationwithorwithoutconso-lidationdocetaxelinpatientswithinoperablestageIIINSCLC:theHoosierOncologyGroupandUSOncology.JClinOncol.2008;26(35):5755-60.
9. VokesEE,EmdonJE,etal.RandomizedphaseIIstudyofcisplatinwithgemcitabineorpaclitaxelorvinorelbineasinductionchemotherapyfollowedbyconcomitantchemoradiotherapyforstageIIIBNSCLC:cancerandleukemiagroupBstudy9431.JClinOncol.2002;20(20):4191-8.
10.SatouchiM,YamamotoN,ChibaY,etal.Randomized,phaseIIIstudyofmitomycin/vindesine/cisplatin(MVP)versusweeklyirinotecan/carboplatin(IC)orweeklypaclitaxel/carboplatin(PC)withconcurrentthoracicradiotherapy(TRT)forunresec-tablestageIIInon-smallcelllungcancer(NSCLC):WJTOG0105.Programandabstractsofthe45thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology;2009;Orlando,Florida.Abstract7504.
11.BelaniCAP,ChoyH,etal.CombinedchemoradiotherapyregimensofpaclitaxelandcarboplatinforlocallyadvancedNSCLC:arandomizedphaseII.locallyadvancedmultimodalityprotocol.2005.JClinOncol.2005;23(25):5883-91.
12.MoversusasB,ScottC,etal.RandomizedtrialofamifostineinlocallyadvancedNSCLCpatientsreceivingchemotherapyandhyperfractionatedradiation:radiationtherapyoncologygrouptrial98-01.JClinOncol.2005;23(10):2145-54.
c) Quimioterapia asociada a cirugía c.1 NeoadyuvanciaVariosestudiosfaseIIsugierenquelaQTneoadyuvanteseguidadecirugíaenpacientesenestadioIIIApuedeofrecerunamejorresecabilidaddeltumorconunaaceptablemorbimortalidadquirúrgicaconunamejorsupervivenciaencomparaciónconaquellosquehanrecibidounasolamodalidadterapéutica1-6Rosellycols.7,8realizaronunestudiorandomizadocomparandoQT(mitomicina/fosfamida/cisplati-
no)seguidadecirugía versuscirugíasola.Seincluyeron60pacientes;todosrecibieronRTmediastinalluegodelaintervención.Unanálisisintermediorealizadoalosdosañosdioporterminadoelestudiodebidoalamayorsupervivenciaafavordeltratamientocombinado.Lasupervivenciaacincoañosfuede17%versus0%.Lamedianadeltiempodesupervivenciafuede22mesesversus10mesesafavordelaQT.Alrealizarunanálisisretrospectivo,teniendoencuentafactoresdepronósticobiológicos,seobservóundisbalancenegativoenlaramaconcirugíasola.PorsuparteRothycols.9,10realizaronunestudiorandomizadoenpacientesenestadioIIIAaleatorizadosaQT(cisplatino,ciclofosfamidayVP16)previaalacirugíaocirugíasola.LosrespondedoresrecibierontresciclosmásluegodelaintervenciónquirurgicaencasodereseccióncompletaylospacientesconlesiónirresecableoresecciónincompletapodíanrecibirRT.Seincluyeron60pacientesobservándoseunasupervivenciaalostresañosde56%enlaramacombinadaversus15%enladecirugíasola.Lamedianadeltiempodesupervivenciafuede64mesesenlaramacombinaday11mesesenlaramacontrol,siendoestadiferenciaaltamentesignificativa.Noobstante,luegode82mesesdeseguimiento,lasmedianasdeltiempodesupervivenciafueron21versus 14meses,conunadiferenciasignificativamarginalafavordelaQT.Hayevidenciasqueel60-75%delospacientesresponderánaestosregímenesdeinducción,perolosnorespondedoresnodeberíanserintervenidosquirúrgicamente.Buenoycols.11enfatizaronlaimportanciadelapermanenciadeenfermedadresidualganglionarluego
laneoadyuvanciaenestadioIIIA.Ensuestudio,lospacientesconprolongadasupervivenciafueronestratificadosacordealestadoganglionarposterioralaneoadyuvanciaycirugía.Encontróqueun28%delospacientesdisminuyeronsuestadioinicial.Aquellosenquienesseobtuvounarespuestacompletapatológicaganglionar(N0)tuvieronunasupervivenciadel35.8%alos5años.Aquellospacientesconenfermedadresidualganglionarenelmomentodelacirugíaobtuvieronunatasadesupervivenciaalos5añosdel9%.Ésteyotrosestudiossugierenqueenaquellospacientesquepresentangangliosme-
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201960
diastinalespositivosluegodelaneoadyuvancianoestáindicadalaresecciónquirúrgica.SidespuésdelatoracotomíayresecciónenestadioIIIAseencuentraenfermedadresidualganglionarolareseccióndeltumorprimariofueincompleta,deberárealizarseRTlocalparamejorarelcontrollocal.Impacto de la neoadyuvancia en la morbilidad y mortalidad posterior a la resección pulmonar: Variosestudiosdemuestranqueenlasintervencionesrealizadasporcirujanosdetóraxespecializa-
dos,luegodeneoadyuvancianohayaumentodecomplicacionesperioperatorias12-16.Enestosúltimosañosvariosestudiosrandomizadoshanexploradolaneoadyuvancia(Southwest Oncology TrialS990017,European Intergroup TrialMRC-LU22-EORTC-08012-NVALT-218yestudioChES.TrialdeScagliotti19) sugiriendoresultadosafavordelaesteabordaje;sinembargo,dichosestudioscarecendepesoestadísticoparaconfirmarunadiferenciasignificativayaquefueroncerradosprematuramentealserpublicadoslosresultadosdelosestudiosdeadyuvancia.
Conclusiones:-Losdatosactualesindicanunatendenciaafavordelaterapianeoadyuvante,perohayqueteneren
cuentaquelosestudiosindividualesnoencontraronbeneficioestadísticamentesignificativo-Lasrevisionessistemáticasmostraronunadiferenciaensupervivenciasignificativaafavordela
neoadyuvancia.ElHazardRatioobtenidoessimilaralobtenidoenlosmetaanálisisdeadyuvancia.Peroenlosestudiosdeadyuvanciacontamosconmayornúmerodecasos,ylospacientespresentanestadificaciónpatológica,realizadaconcertezaluegodelacirugía.-Laquimioterapianeoadyuvanteresultaenundownstagingclínicoenalrededordel40-60%delos
pacientes,conunatasaderespuestacompletapatológicaentre5-10%.-Lospacientesenesquemasdeneoadyuvanciatuvieronmejorcompliancequelosdeadyuvancia:
másdel90%deelloscompletólosciclospropuestosdequimioterapiaadiferenciadelosquerealizaronadyuvanciaquelohicieronsolamenteenel45a60%deloscasos.
d) Combinacion de las tres modalidades EltratamientodeQRTdeinducción,enparticularenlosestadiosIIIA,aumentaelíndicederesecabi-lidaddeestostumores,peronoestáclarocómopuedeinfluirestoenlasupervivenciadeestegrupodepacientes.ElestudiodelCALGBobservóqueelsitiodeprogresióndelaenfermedadmásfrecuenteeraanivellocal,locualjustificaríalaasociacióndeRTalaQTdeinducciónenestegrupodepacientes20.VariosestudiosfaseIIqueutilizaronlaasociacióndeQRTdeinduccióncondosisdeRTentre40a45Gymostraronqueel60a80%delaslesionespudieronserresecadascompletamente,contasasdesuper-vivenciaa3añosdel25%al30%21-24.ElensayoclínicoRTOG89-01comparóQTdeinducciónseguidadecirugíaoRTtorácicaynomostródiferenciasencontroldelaenfermedadysupervivenciaenfavordealgunadelasdosmodalidades25.ElestudiofaseIIIdelIntergroup013926randomizó492pacientesconestadioIIIA-N2documentado.SelostratóconQRTconcurrente(2ciclosdeQT(cisplatino/etopósido)más45GydeRT,seguidadecirugíaoelmismoesquemadeQRTcompletandounadosisde61GydeRT,yconsolidaciónenlasdosramasconelmismoesquemadeQT.NomejorólaSGperoseprolongólaSLP,yseredujolatasaderecaídaslocales.Lastasasdemorbilidadymortalidadsonmayoresenlasramasconcirugía.Estonosignificaqueno
seafactiblerealizarcirugíaoqueéstaseainferioralaRTenpacientesEIIIA-N2irresecablesluegodeterapiadeinducción,dependiendosiempredesubgrupos.Enausenciademásevidencia,cadainstitucióndebeevaluardeacuerdoasusexpertoslamodalidadquepuederesultarmejorparaelpaciente.ElroldelacirugíaenaquellospacientesconN2(estadioIIIA)confirmadopormediastinoscopíanoestáclaro.
61Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Abreviaturas:E:estadio;Cx:curugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia;R0:reseccióncompleta;R1:resec-ciónconresiduomicroscópico;R2:resecciónconresiduomacroscópico.
Figura 1. Algoritmo de abordaje del CaP EIII imprevisto post cirugía
e) Tratamiento radiante en estadio locorregional avanzadoVer Anexo 2: generalidadesdeltratamientoradiante;técnicasydosisrecomendadasparaRT3DeIMRTy;generalidadesdeltratamientoradiante,indicaciones.
f) Estadio III imprevisto post cirugíaEltratamientoindicadoparaelEstadioIIIimprevistopostcirugíaeslaQTadyuvante(Figura 1).
CuandolaevaluacióndemárgenesarrojaR0noestaríaindicadalaRT,salvoencasosdedudasy,deindicarse,laRTdebecomenzarfinalizadalaQTadyuvanteparapoderaplicardosisplenas.NoseaconsejalaRQTconcomitanteadyuvante.ElprotocoloLung ARTestáevaluandoesteesquematera-péuticoadyuvante:cirugía(Cx)+QTadyuvanteversusCx+QTadyuvante+RT54Gysecuencial.EncasodemárgenesR1–R2puedeevaluarselaRTsecuencialalaQTenadyuvanteoinclusola
RQTconcomitante,peronohayresultadosestadísticosqueavalenestaúltimaconducta.
g) Estadio III potencialmente resecable EntumoresestadioIIIpotencialmenteresecableseltratamientoestándareslalaRQTconcomitantedefinitiva.EnsituacionesespecialesdetumoresmuyvoluminosospuedeindicarseQTdeinducciónparareducirlamasatumoralyluegorealizarlaRQTconcomitantedefinitiva,conmenosradiotoxicidadalreducirelvolumenairradiar.LaRQTconcomitanteneoadyuvanteseguidadecirugíaesuntratamientoconresultadosaceptablescuandoserealizaunalobectomía.Debeevitarselaneumonectomíaporau-mentodelamortalidadpostoperatoria,especialmentesisetratadelaneumonectomíaderecha7-17.OtraopciónesQTneoadyuvanteyluegoevaluarlacirugía18-24.LosresultadosdeestasdiferentesmodalidadesdetratamientotienensimilaresvaloresdeSLPySG.ElProtocoloSAKKcomparólosesquemasQTinducción+CxversusQTinducción+RTsecuencial–4semanas–Cx,obteniendoresultadossimilaresenSLPysupervivenciatotal(ST)25-27.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201962
Abreviaturas:E:estadio;Cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia.
Figura 2. Algoritmo de abordaje terapéutico del CaP Estadio III potencialmente resecable7-17
EnlaFigura 2 sedescribeelabordajeterapéuticodelCaPestadioIIIpotencialmenteresecable
h) Estadio III A-B tumores centrales pasibles de cirugía h.1 T3 N2 (Estadio III A NO “BULKY”) – T4 N0 -1 (Estadio III A)Lasestrategiasterapéuticasson:1°)RQTConcomitantedeinducción–4semanas–Cx21;2°)RQT
ConcomitanteAdaptativa–BoostRQTconcomitantedefinitiva[ESPATUE]9,27,28.NohaydiferenciasentrelosanterioresenlosvaloresdeSLPysobrevidatotal.
h.2 Tumores del vertice pulmonar – Pancoast22, 39
Sedescribenlassiguientesopcionesdetratamiento:1°)RQTConcomitanteNeoadyuvante(“Inducción”)-4semanas-Cx-QT“Adyuvante”2ciclos;2°)PostCx-R1-R2:PORT(Radioterapiapostoperatoria);3°)RQTConcomitanteNeoadyuvante(“Inducción”)-RQTConcomitanteDefinitiva.EnpacientesnopasiblesdeRQTconcomitantesesugiereRTinducción-CxEnpacientesInoperablesy/oIrresecableslarecomendaciónesRQTconcomitantedefinitiva.
63Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Abreviaturas:E:estadio;Cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia.
Figura 3. Algoritmo de abordaje del CAP Estadio III pasible de cirugía9, 21,27, 28
h.3 Estadio III A “Bulky” irresecables - Estadio III B 6, 7, 18, 29, 30
EltratamientodeelecciónesRQTConcomitanteDefinitiva,eseltratamientoestándar.EnpacientesquenotolereneltratamientodeRQTConcomitantepuedeindicarseQT+RTSecuencialDefinitivo,estetratamientotienevaloresdeSTinferioresalRQTConcomitante.OtrasopcionessonQTInducción+RTSecuencialAcelerada(INDAR)31-34.EnlesionesT1-3N3serecomiendaQT+RTInducciónyevaluaciónen2brazos(ESPATUE):Boost
RQTadaptativaconcomitantedefinitivahasta65-71Gy.TambiensecontemplalaCx.SeobtuvieronIgualesresultadosparaSGySLP9,27.
EnlaFigura 3 sedescribeelabordajeterapéuticodelCaPestadioIII A-Bcentralespasiblesdecirugía.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201964
Abreviaturas:E:estadio;Cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia.
Figura 4. Algoritmo de abordaje terapéuticodelCaPEstadioIII“Bulky”irresecable6,7,18,29,30
EnlaFigura 4 sedescribeelabordajeterapéuticodelCaPestadioIII A“Bulky”irresecable-Es-tadioIIIB
i) Especificaciones de los tratamientos radiantes CaPCNP Estadio IIIi.1 Tratamiento RQT concomitante o QT + RT secuencial ParalaRQTConcomitanteelfraccionamientoestándaresde1.8-2GyxFx/d;dosistotal60-66Gyen30-33días31,32.LostratamientosaceleradosnosonprácticaestándarenQT+RTconcomitante.Hayqueevitarlaprolongacióndeltratamientomásalláde7semanas33-35,36.ElesquemaQT+RTSecuencialaplicaapacientesnopasiblesdeltratamientoQT+RTconcomitante.
Enestoscasos,sípuedeintentarseunfraccionamientoAcelerado66Gyen2.75GyxFx/d(24Fx),quetendríamejoresvaloresenOS.DeacuerdoalmetaanálisisdeOxfordsobre25trabajos,lospacientesnocandidatosatratamientossistémicosporedadobajoPSsebeneficianconesquemashiperohipofrac-cionadosaligualquelosesquemassecuenciales31,35,37-40.
i.2 RT preoperatoria. Dosis total estándarEntratamientoconcomitanteseusan40-50Gy-2Gy×Fx.EntratamientoAceleradoseaplican40a45Gy(1.5Gy-2Fx/d)comoDefinitivooSecuencialpostQT.ElusodemayoresdosisenRTPreoperatoria(60-63Gy)noestáestandarizado,sóloseutilizaríadentrodeprotocolos.
65Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
i.3 Extensión de la RT mediastinal Nose recomienda laRTElectivamediastinal enprotocolosdeRQTConcomitante38.EncambioesconvenientelaRTSelectivadelosgruposganglionaresafectados40,41.Encasosdeextensión“Bulky”determinadaporPETsepodríaevaluarlaRTElectivamediastinal.En
pacientesconextensiónlimitada“LightBulky”convieneevaluarlaRTmediastinalElectivaSelectiva(“Selective Elective”)delosgruposganglionares.
Recomendaciones para el tratamiento del estadio IIIRadioterapiaCaPNCP localmente avanzado irresecable; RT parte del tratamiento. GR ACandidatos a RT torácica definitiva con intento curativo: – Performance status 0-1-2– Función pulmonar adecuada– Enfermedad confinada al tórax– Excluye derrame pleural maligno
QuimioterapiaQT en asociación con RT torácica definitiva es apropiada en pacientes con CaPCNP localmente
avanzado irresecable y buen performance status. GR AQT asocaiada a RT prolonga la supervivencia sobre la RT aislada. Aapropiada en pacientes con
performance status 0-1. GR A.La QT debe contener platino
Referencias1. PignonJP,TribodetH,ScagliottiGVetal.Lungadjuvantcisplatinevaluation:apooledanalysisbytheLACECollaborative
Group.JClinOncol.2008;26:3552-3559.2. LePéchouxC.Roleofpostoperativeradiotherapyinresectednon-smallcelllungcancer:areassessmentbasedonnewdata.
Oncologist.2011;16:672-681.3. EberhardtWE,GaulerTC,LePechouxCetal.10-yearlong-termsurvival(LTS)ofinductionchemotherapywiththreecycles
cisplatin/paclitaxel followedbyconcurrentchemoradiationcisplatin/etoposide/45Gy (1.5Gybid)plussurgery in locallyadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)-amulticenterphase-IItrial(CISTAXOL).LungCancer.2013;82:83-89.
4. AlbainKS,CrowleyJJ,TurrisiAT,IIIetal.Concurrentcisplatinetoposide,andchestradiotherapyinpathologicstageIIIBnon-smallcelllungcancer:aSouthwestOncologyGroupphaseIIstudy,SWOG9019.JClinOncol.2002;20:3454-3460.
5. DouillardJY,RosellR,DeLenaMetal.AdjuvantvinorelbinepluscisplatinversusobservationinpatientswithcompletelyresectedstageIB-IIIAnon-small-celllungcancer(AdjuvantNavelbineInternationalTrialistAssociation[ANITA]):aran-domisedcontrolledtrial.LancetOncol.2006;7:719-727.
6. PistersKM,EvansWK,AzzoliCGetal.CancerCareOntarioandAmericanSocietyofClinicalOncologyadjuvantchemo-therapyandadjuvantradiationtherapyforstagesI-IIIAresectablenon-small-celllungcancerguideline.JClinOncol.2007;25:5506-5518.
7. CurranWJ,Jr,PaulusR,LangerCJetal.Sequentialversus.concurrentchemoradiationforstageIIInon-smallcelllungcancer:randomizedphaseIIItrialRTOG9410.JNatlCancerInst.2011;103:1452-1460.
8. EberhardtW,WilkeH,StamatisGetal.Preoperativechemotherapyfollowedbyconcurrentchemoradiationtherapybasedonhyperfractionatedacceleratedradiotherapyanddefinitivesurgeryinlocallyadvancednon-small-celllungcancer:matureresultsofaphaseIItrial.JClinOncol.1998;16:622-634.
9. KellerSM,AdakS,WagnerHetal.ArandomizedtrialofpostoperativeadjuvanttherapyinpatientswithcompletelyresectedstageIIorIIIAnon-small-celllungcancer.EasternCooperativeOncologyGroup.NEnglJMed.2000;343:1217-1222.
10.AlbainKS,SwannRS,RuschVWetal.RadiotherapypluschemotherapywithorwithoutsurgicalresectionforstageIIInon-small-celllungcancer:aphaseIIIrandomisedcontrolledtrial.Lancet.2009;374:379-386.
11.StamatisG,EberhardtW,StübenGetal.Preoperativechemoradiotherapyandsurgeryforselectednon-small-cell lungcancerIIIBsubgroups:long-termresults.AnnThoracSurg.1999;68:1144-1149.
12.StuppR,MayerM,KannRetal.NeoadjuvantchemotherapyandradiotherapyfollowedbysurgeryinselectedpatientswithstageIIIBnon-small-celllungcancer:amulticentrephaseIItrial.LancetOncol.2009;10:785-793.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201966
13.FriedelG,BudachW,DipponJetal.PhaseIItrialofatrimodalityregimenforstageIIInon-small-celllungcancerusingchemotherapyasinductiontreatmentwithconcurrenthyperfractionatedchemoradiationwithcarboplatinandpaclitaxelfollowedbysubsequentresection:asingle-centerstudy.JClinOncol.2010;28:942-948.
14.KimAW,LiptayMJ,BonomiPetal.Neoadjuvantchemoradiationforclinicallyadvancednon-smallcell lungcancer:ananalysisof233patients.AnnThoracSurg.2011;92:233-241;discussion:241-243.
15.SederCW,AllenMS,CassiviSDetal.StageIIIAnon-smallcelllungcancer:morbidityandmortalityofthreedistinctmul-timodalityregimens.AnnThoracSurg.2013;95:1708-1716.
16.ThomasM,RubeC,HoffknechtPetal.Effectofpreoperativechemoradiationinadditiontopreoperativechemotherapy:arandomizedtrialinstageIIInon-smallcelllungcancer.LancetOncol.2008;9:636-648.
17.KatakamiN,TadaH,MitsudomiTetal.Aphase3studyofinductiontreatmentwithconcurrentchemoradiotherapyversuschemotherapybeforesurgeryinpatientswithpathologicallyconfirmedN2stageIIIAnonsmallcelllungcancer(WJTOG9903).Cancer.2012;118:6126-6135.
18.VanMeerbeeckJP,KramerGW,VanSchilPEetal.Randomizedcontrolledtrialofresectionversusradiotherapyafterinduc-tionchemotherapyinstageIIIA-N2non-small-celllungcancer.JNatlCancerInst.2007;99:442-450.
19.RothJA,FossellaF,KomakiRetal.ArandomizedtrialcomparingperioperativechemotherapyandsurgerywithsurgeryaloneinresectablestageIIIAnon-smallcelllungcancer.JNatlCancerInst.1994;86:673-680.
20.RosellR,Gómez-CodinaJ,CampsCetal.Arandomizedtrialcomparingpreoperativechemotherapyplussurgerywithsurgeryaloneinpatientswithnonsmall-celllungcancer.NEnglJMed.1994;330:153-158.
21.RothJA,AtkinsonEN,FossellaFetal.Long-termfollow-upofpatientsenrolledinarandomizedtrialcomparingperiopera-tivechemotherapyandsurgerywithsurgeryaloneinresectablestageIIIAnon-small-celllungcancer.LungCancer.1998;21:1-6.
22.RosellR,Gómez-CodinaJ,CampsCetal.PreresectionalchemotherapyinstageIIIAnon-small-celllungcancer:a7-yearassessmentofarandomizedcontrolledtrial.LungCancer.1999;26:7-14.
23.ScagliottiGV,PastorinoU,VansteenkisteJFetal.RandomizedphaseIIIstudyofsurgeryaloneorsurgerypluspreoperativecisplatinandgemcitabineinstagesIBtoIIIAnon-small-celllungcancer.JClinOncol.2012;30:172-178.
24.LorentN,DeLeynP,LievensYetal.Long-termsurvivalofsurgicallystagedIIIAN2non-small-celllungcancertreatedwithsurgicalcombinedmodalityapproach:analysisofa7-yearprospectiveexperience.AnnOncol.2004;15:1645-1653.
25.PlessM,StuppR,RIsH-B.NeoadjuvantchemotherapywithorwithoutpreoperativeirradiationinstageIIIA/N2non-smallcelllungcancer(NSCLC):aAnnalsofOncologyrandomizedphaseIIItrialbytheSwissGroupforClinicalCancerResearch(SAKKtrial16/00).JClinOncol.2013;31(suppl):abstr7503.
26.PlessM,StuppR,RisHetal.FinalresultsoftheSAKK16/00trial:arandomizedphaseIIItrialcomparingneoadjuvantchemoradiationtochemotherapyaloneinstageIIIA/N2non-smallcelllungcancer(NSCLC).AnnOncol2014;25(suppl.4):iv417.
27.EberhardtW,GaulerT,PöttgenCetal.PhaseIIIstudyofsurgeryversusdefinitiveconcurrenthemoradiotherapyboostinpatientswithoperable(OP+)stageIIIA(N2)/selectedIIIbnon-smallcelllungcancer(NSCLC)followinginductionchemo-therapyandconcurrentCRTx(ESPATUE).JClinOncol.2014;32(5ssuppl):abstr7510.
28.RobinsonLA,RuckdeschelJC,WagnerH,Jretal.Treatmentofnon-smallcelllungcancer-stageIIIA:ACCAPevidence-basedclinicalpracticeguidelines(2ndedition).CHEST.2007;132(Suppl3):243S-265S.
29.FuruseK,FukuokaM,KawaharaMetal.PhaseIIIstudyofconcurrentversussequentialthoracicradiotherapyincombi-nationwithmitomycin,vindesine,andcisplatininunresectablestageIIInon-small-celllungcancer.JClinOncol.1999;17:2692-2699.
30.Rami-PortaR,WittekindC,GoldstrawP,InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer(IASLC)StagingCommit-tee.Completeresectioninlungcancersurgery:proposeddefinition.LungCancer.2005;49:25-33.
31.ReymenB,vanBaardwijkA,WandersRetal.Long-termsurvivalofstageT4N0-1andsinglestationIIIA-N2NSCLCpatientstreatedwithdefinitivechemoradiotherapyusingindividualisedisotoxicacceleratedradiotherapy(INDAR).RadiotherOncol.2014;110:482-487.
32.SalamaJK,VokesEE.Newradiotherapyandchemoradiotherapyapproachesfornon-small-celllungcancer.JClinOncol.2013;31:1029-1038.
33.MauguenA,LePéchouxC,SaundersMIetal.Hyperfractionatedoracceleratedradiotherapyinlungcancer:anindividualpatientdatameta-analysis.JClinOncol2012;30:2788-2797.
34.SaundersM,DischeS,BarrettAetal.Continuoushyperfractionatedacceleratedradiotherapy(CHART)versusconventionalradiotherapyinnon-small-celllungcancer:arandomisedmulticentretrial.CHARTSteeringCommittee.Lancet.1997;350:161-165.
35.FournelP,RobinetG,ThomasPetal.RandomizedphaseIIItrialofsequentialchemoradiotherapycomparedwithconcurrentchemoradiotherapy in locallyadvancednon-small-cell lungcancer:GroupeLyon-Saint-Etienned’OncologieThoracique-GroupeFrançaisdePneumo-CancérologieNPC95-01study.JClinOncol.2005;23:5910-5917.
67Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
36.O’RourkeN,RoquéIFigulsM,FarréBarnaboN,MacbethF.Concurrentchemoradiotherapyinnon-smallcelllungcancer.CochraneDatabaseSystRev.2010;6:CD002140
37.ZatloukalP,PetruzelkaL,ZemanovaMetal.Concurrentversussequentialchemoradiotherapywithcisplatinandvinorelbineinlocallyadvancednon-smallcelllungcancer:arandomizedstudy.LungCancer.2004;46:87-98.
38.BelderbosJS,KepkaL,SpringKongFMetal.ReportfromtheInternationalAtomicEnergyAgency(IAEA)consultants’meetingonelectivenodalirradiationinlungcancer:non-small-celllungcancer(NSCLC).IntJRadiatOncolBiolPhys.2008;72:335-342.
39.RuschVW,GirouxDJ,KrautMJetal.Inductionchemoradiationandsurgicalresectionforsuperiorsulcusnon-small-celllungcarcinomas:long-termresultsofSouthwestOncologyGroupTrial9416(IntergroupTrial0160).JClinOncol.2007;25:313-318.
40.RamrothJ,etal.UniversityofOxford.DoseandFractionationinRadiationTherapyofCurativeIntentforNSCLC:Meta-AnalysisofRandomizedTrials.IJROBP.2016;96(4):736-747
41.EvansW.K.etal.CostofcombinedmodalityinterventionsforstageIIINSCLC.JCO.1997;15:3038-3048.
j) Quimioterapia adyuvante ExisteungrupodepacientesqueaúnconCaPCNPcompletamenteresecadopresentarecaídadelaenfermedadadistancia.Desdelosaños‘70serealizaronestudiosconQTpostoperatoriaconelintentodemejorarlasupervivencialibredeenfermedad1.ElGrupocooperativodeCAPCNPpresentóunmetaanálisissobre52estudios2randomizados.En
cincodeestosensayosclínicosenqueseusóQTconalquilantes,elriesgorelativo(RR)demuertesfuesuperiorenelgrupoalqueseagregóQTencomparaciónconeldecirugíasolamente.Enlosgruposqueutilizaroncisplatino(8estudios)hubounareduccióndelriesgodemuertedel13%(p=0.08),loquesignificaunagananciaenlasupervivenciaa2añosdel3%ydel5%a5añoscon95%ICentre1%dedetrimentoy10%debeneficio.PorsuparteelgrupodeFeldycols.examinópacientesconCaPposto-peratorioynodemostródiferenciasentiempotranscurridohastalasrecurrenciasniensupervivencia3.Niiranenycols4efectuaronunestudiorandomizadoenpacientescontumoresT1-T3N0quecon-
sistióenseisciclosdeunesquemaCAP(cisplatino,adrimicina,ciclofosfamida)versuscontroles.Elperíododeseguimientoseextendióa10años.SeevidencióunasupervivenciamayorenlospacientestratadosconQT(61%versus48%,p=0.05);asicomounmayortiempolibrederecaída69%versus48%(p=0.01).Esteestudiofuecriticadoportenerundisbalanceentrelasdosramasenelnúmerodeneumonectomías.EntantoelensayoclínicoALPI5evaluóenformaprospectivaunesquemadeMVP(mitomicina,vindesina,cisplatino)con3ciclosdeQTpostoperatoria.Con1209pacientesevaluadosconestadiosI-IIIA,noseobservarondiferenciassignificativasenlaSLPySG.ElGrupoCooperativodelEste(ECOG3590)6analizóen488pacientesconestadioIIyIIIAelposiblebeneficiode4ciclosdecisplatino/etopósidoversuscontrol.NoobservaronbeneficiosenlasupervivencialibredeenfermedadySGentrelosdosgruposdepacientes.ElestudioIALT7presentólosresultadosdeunestudiocon1867pacientes(estadioI:36%,II:25%,
III:39%)queevaluóelroldelaQTpostoperatoria.Alnohaberconsensosobreunacombinaciónespe-cíficadedrogas,cadacentrodecidióeltratamientoadyuvante(QTyRT)autilizar.Elestudionofuepatrocinadoporlaindustriafarmacéutica.Luegodelacirugíaconintencióncurativa,lospacientesserandomizaronaQTposoperatoria3-4ciclosuobservación.Losesquemasdetratamientoincluyeroncisplatino+etopósido(56%),cisplatino/vinorelbine(23%),cisplatinovinblastinaovindesina.Conunamedianadeseguimientode60mesesseobtuvoun5%debeneficioabsolutoensupervivencialibredeenfermedady4.1%debeneficioabsolutoensupervivenciaenfavordelaquimioterapiaadyuvante.EnMayode2008LeChevalier8,publicóunaactualizacióndelosdatosdelestudioIALTconunseguimientode7.5años,enelcualseperdiósignificaciónestadística(HR=0.9;p=0.10).
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201968
Enel2005,elNCI-CanadápublicaelJBR.109,estudioquerandomizó480pacientesconestadioIByII(45%EstadioII)a4ciclosdevinorelbine+cisplatino,demostrandounimportantebeneficioensupervivenciaa5años(69%versus54%;HR=0.7;p=0.009).Unaactualizacióndedatosrealizadaenel200910conunseguimientosuperiora9añosrevalidóelbeneficioensupervivenciade94versus72mesesparalaramatratada(p=0.04)principalmenteenaquellospacientesconNpositivosytumores>4cm.OtroestudiopublicadoporDuilliard(ANITAtrial)11demostróbeneficioenSGde65.7%versus43.7%
(HR=0.80(0.66-0.96);p=0.017)paraungrupode840pacientesintervenidosquirúrgicamente(EstadíoI36%,II34%,III39%)tratadosconvinorelbine+cisplatinox4versusobservación,respectivamente,conunseguimiento>70meses.Enelaño2008PignonJPycols.publicaronelmetaanálisisLACE12queanalizó5ensayosclínicos
randomizadosconuntotalde4584pacientesyunseguimientopromediode5.1años.Seobservóunbeneficioabsolutodel5%alos5años.Alanalizarlosresultadosensubgrupossegúnelestadio,sede-mostróbeneficioclaroenlosestadiosIIyIII,noasíenlosestadiosIByIA,conresultadosdetrimentalesparaesteúltimo.
Recomendaciones de quimioterapia Adyuvante- Estadio I A, I B < 4 cm: sin evidencias de beneficio - Estadio IB > 4 cm: considerar QT Adyuvante según el análisis retrospectivo de subgrupos JBR.109,
CALGB 963313
- Estadio II y III de CaPCNP: se recomienda QT Adyuvante (nivel de evidencia A) los regímenes con los cuales ha sido publicada la evidencia se basan en platino con el agregado de vinorelbine, etopósido y vinblastina. No hay evidencia publicada para otros regímenes basados en platino.
Referencias1. ShieldsTW,HumphreyEW,EastridgeCE,KeehnRJ.Adjuvantcancerchemotherapyafterresectionofcarcinomaofthe
lung.Cancer.1977;40(5):2057-2062.2. Chemotherapyinnon-smallcelllungcancer:ameta-analysisusingupdateddataonindividualpatientsfrom52randomised
clinicaltrials.Non-smallCellLungCancerCollaborativeGroup.BMJ.1995;311(7010):899-909.3. FeldR,RubinsteinL,ThomasPA.Adjuvantchemotherapywithcyclophosphamide,doxorubicin,andcisplatininpatients
withcompletelyresectedstageInon-small-celllungcancer.TheLungCancerStudyGroup.JNatlCancerInst1993;85(4):299-306.
4. NiiranenA,Niitamo-KorhonenS,KouriM,AssendelftA,MattsonK,PyrhönenS.Adjuvantchemotherapyafterradicalsurgeryfornon-small-celllungcancer:arandomizedstudy.JClinOncol.1992;10(12):1927-1932.
5. ScagliottiGV,FossatiR,TorriV.RandomizedStudyofAdjuvantChemotherapyforCompletelyResectedStageI,II,orIIIANon–Small-CellLungCancer.JNCI:JournaloftheNationalCancerInstitute.2003;95(19):1453-1456.
6. WakeleeHA,StephensonP,KellerSM.Post-operativeradiotherapy(PORT)orchemoradiotherapy(CPORT)followingresec-tionofstagesIIandIIIAnon-smallcelllungcancer(NSCLC)doesnotincreasetheexpectedriskofdeathfromintercurrentdisease(DID)inEasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)trialE3590.LungCancer.2005;48(3):389-97.
7. Cisplatin-BasedAdjuvantChemotherapyinPatientswithCompletelyResectedNon-Small-CellLungCancer.NewEnglJMed.2004;350(4):351-60.
8. LeChevalierT,DunantA,ArriagadaR,etal.Long-termresultsoftheInternationalAdjuvantLungCancerTrial(IALT)evaluating adjuvant cisplatin-based chemotherapy in resectednon-small cell lung cancer (NSCLC). ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2008.26.15suppl.7507.
9. WintonT,LivingstonR,JohnsonDetal.VinorelbineplusCisplatinvs.ObservationinResectedNon-Small-CellLungCancer.NEJM.2005;352(25):2589-2597.
10.ButtsCA,DingK,SeymourL.RandomizedphaseIIItrialofvinorelbinepluscisplatincomparedwithobservationincom-pletelyresectedstageIBandIInon-small-celllungcancer:updatedsurvivalanalysisofJBR-10.JClinOncol.2010;28(1):29-34.
69Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
11.DouillardJY,RosellR,DeLenaMetal.AdjuvantvinorelbinepluscisplatinversusobservationinpatientswithcompletelyresectedstageIB-IIIAnon-small-celllungcancer(AdjuvantNavelbineInternationalTrialistAssociation[ANITA]):aran-domisedcontrolledtrial.LancetOncol.2006;7(9):719-27.
12.PignonJP,TribodetH,ScagliottiGVetal.Lungadjuvantcisplatinevaluation:apooledanalysisbytheLACECollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(21):3552-3559.
13.StraussGM,HerndonJE,MaddausMAetal.AdjuvantpaclitaxelpluscarboplatincomparedwithobservationinstageIBnon-small-celllungcancer:CALGB9633withtheCancerandLeukemiaGroupB,RadiationTherapyOncologyGroup,andNorthCentralCancerTreatmentGroupStudyGroups.JClinOncol.2008;26(31):5043-5051.
Estadio IV
ParadecidireltratamientodelospacientesportadoresdeCaPNPCenestadioavanzadoesimportanteconocer,ademásdelperformance estatusvaloradoenlaescalaECOG(PSECOG)ycomorbilidades,laestirpehistológica,sipresentaonomutacióndeEGFRy/otranslocaciónALK,ylapresenciaonodeexpresióndePD-L1.
a) Primera línea de tratamientoa.1 Pacientes EGFR y ALK negativos - QuimioterapiaEldobletedeQTbasadoenplatinoesdeelecciónenpacientesestadioIVEGFRyALKnegativossincomorbilidadimportante,conPS0-2(IA).Laliteraturademuestrabeneficioenlasupervivenciayelcontroldesíntomas(23%dereducciónderiesgodemuerte,aumentoabsolutode1.5mesesenmedi-anadesupervivenciaymejoríadelacalidaddevidaversusmejorsoporteclínico)1-3.Sehademostradoelbeneficioensupervivenciaconesquemasdedosdrogasversusmonoterapiaenunmetaanálisisdelaño2004;habiéndoseobservadoqueagregarunadrogaaldobletesóloaumentalatoxicidadynolasupervivencia4.Otrodatorelevanteesqueterapiasbasadasenplatinoasociadoapaclitaxel,docetaxel,gemcitabinemuestranresultadossimilaresynosehademostradobeneficiodeunosobreotro5.LacombinaciónconvinorelbinetambiénestáaprobadaylacombinaciónconpemetrexedestáaprobadaenNoEscamosos.Eldobletedeplatinoresultaenunadisminuciónsignificativadel22%delriesgodemuertealaño,sobrelascombinacionessinplatino(IA)6.Sehavistoquelostratamientosbasadosencisplatinotienenmayortasaderespuestaquelosbasados
encarboplatino,peromayortoxicidad.Unmeta-análisismostróunapequeñamejoríaensupervivenciacondobleteconcisplatinoydrogasdetercerageneración(IB)7.Lacombinacióndenab-paclitaxelconcarboplatinomostróversuscarboplatino/paclitaxelmayortasaderespuestaymenorneurotoxicidad(IB)8,conunamayorSGconnab-paclitaxelenpacientesconcarcinomaepidermoide(12.1versus11.2meses).Estacombinaciónesunaopcióndetratamientoenpacientesconmayorriesgodeneurotoxicidad,contraindicaciónalapremedicacióndelpaclitaxel,hipersensibilidadalpaclitaxel(IB).Cabeaclararqueladuracióndeltratamientodeprimeralíneaesdecuatrociclos,comomáximoseisciclos(IA)9,10.LosestudiosclínicosnoavalaneltratamientodepacientesconPSECOG3-4.Respectodelasexcepcionesseseñalaquelosesquemassinplatinosonaceptablesenpacientescon
contraindicacionesalosmismosyque,lamonoterapiaesunaopciónaceptableenpacientesconPSECOG2.
a.2 Carcinoma Escamoso - QuimioterapiaEnpacientesconPSECOG0-2estánaprobadoscomotratamientodeprimeralínealosdobletesdeplatinocondrogasdetercerageneracióncomogemcitabine,vinorelbineotaxanos.Metaanálisisdeestudiosevaluando losdistintosesquemasdeQTnomostrarondiferencia2 (IA).Nodebe indicarsepemetrexedenestetipodepacientes11.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201970
a.3 Carcinoma de Pulmón No Escamoso - QuimioterapiaCualquierdobleteabasedeplatinocondrogasdetercerageneración(gemcitabine,vinorelbine,taxa-nos)resultaapropiado.EnpacientesconCaPNoEscamosoelestudioFaseIIIdeScagliotti12mostróbeneficiodelacombinaciónpemetrexed/cisplatinoensupervivencia.significativoversuscisplatinomásgemcitabine.ElgemcitabineesmejorenpacientesportadoresdeCaPescamoso.Unmetaanálisisdondeseevalúa
estacombinaciónmostróunbeneficiosignificativoensupervivenciaversuscombinacionesdeplatinocondocetaxelogemcitabine;siendolaprimeracombinaciónquemostró12mesesdesupervivenciamediana(IIA)11,12.Pemetrexedestáindicadocomoterapiadeprimeralínea,mantenimientoysegundalíneasóloen
pacientesconCaPNoEscamoso(IA)13,14.Elbevacizumabseasocióa incrementosignificativodelaSGalcombinarloconcarboplatino/pa-
clitaxelendosestudiosrandomizados,enpacientesconCaPNoEscamosoavanzado,conPSECOG0-1concriteriosestrictosdeexclusión;porlocualesunaopcióndetratamientoantelaausenciadecontraindicacionesparasuuso(IA)15-17.ElestudioFaseIIIcomparativocisplatino/gemcitabineconosinbevacizumabdemostrómejortasaderespuestayunaventajaenSLP,sindiferenciassignificativasen laSG18.Dosmetaanálisisevidenciaronbeneficiosen larespuestaglobal,SLPySGalcombinarbevacizumabconQTbasadaenplatinoversusestaQTsola19,20.
a.4 Pacientes con performance status ECOG 2AúnenlospacientesconPSECOG2laQTversuselmejorsoporteclínicoprolongalaSGymejoralacalidaddevida(IB)21.UnmetaanálisisdeBrontepresentadoen2015,evalúalaseguridaddeldobleteconplatinoversus
monoterapia,reflejandounaumentodelatasaderespuestaglobalyunincrementodelaprobabilidaddeestarvivoalañodel74%,destacándosequeelbeneficioselogróaexpensasdemayortoxicidad22.EstudiosFaseIIIdemostraronlasuperioridaddelacombinaciónconcarboplatinoversusmonoterapiaenpacientesconPSECOG2,conunperfildeseguridadaceptable23,24.EsimportanteconsiderarlosfactoresqueinfluyenenelPS(comorbilidadasociadaorelacionadoconeltumor).Dobletesdeplatino(preferentementecarboplatino)puedenindicarseenpacientesseleccionadosPSECOG2(IIA)23,25.Losesquemasdemonoterapia(gemcitabine,vinorelbine,docetaxel)tambiénpuedenserunaopción
endeterminadospacientesconPSECOG2(IB)26,27.EnpacientesconPSECOG3omás,sinmutacionesdesensibilidad(EGFR,ALK)noexisteevidenciaquesustentelosbeneficiosdelaquimioterapia(IIB).
a.5 Pacientes EGFR mutadosGefitinib/ErlotinibnohanmostradobeneficiocomoterapiadeprimeralíneaasociadosaQT.ExistenvariosestudiosfaseII,FaseIIIymetaanálisis,quedemuestranaltastasasderespuesta,prolongacióndelaSLPymejoríadelacalidaddevida,cuandosecomparanInhibidoresdeTirosinquinasadelFactordeCrecimientoEpidérmico(EGFRTKI)comoelgefitinib,erlotinibyafatinibcomomonoterapia,versusdobletedeQTcomoterapiaestándardeprimeralínea,enpacientesconmutacionesdesensibilidaddelEGFR,conPSECOG0-228-34.ConlosEGFRTKIdeprimerageneración,nosehademostradobeneficioenSGversusQT,perolassupervivenciasmedianasfueronentre20a30meses.Enseisestudiosrandom-izadosFaseIIIcomparativosentregefitiniboerlotinibyQT,seobtuvierontasasderespuestaentre60a85%(31a47%conQT)ySLPentre9a13meses(4.6a6.3mesesconquimioterapia).EnlospacientesconPS3-4tambiénestánindicadasestasdrogasporhabermostradobeneficio(IIA)35.EnelanálisiscombinadodelosresultadosdelosensayosclínicosLUX-LUNG3y6,enpacientesconmutacióndesensibilidaddelEGFR,específicamentedelecióndelexón19,afatinibmostróunbeneficioenSGversusQTestándar(SG27.3versus24.3meses;HR=0.81,IC95%:0.66-0.99;p=0.0374)(IIA)36.ElestudioFaseIIbLUX-LUNG7,enpacientesconmutacionescomunesdesensibilidad,compararóenprimera
71Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
líneaafatinibversusgefitinib.AfatinibmostróunamodestaperomayortasaderespuestaglobalyunaSLPestadísticamentesignificativaperonoclínicamenterelevante(11versus10.9meses;HR:IC95%0.73(0.57-0.95);p=0.0165).PorelmomentonosedisponededatosdeSGycalidaddevida(IIB)37.OsimertinibesuninhibidorirreversibledelEGFR,detercerageneración,activocontramutaciones
desensibilidaddelosexones19y21y,también,contramutacionesderesistenciadelexón20.SerealizóunestudiofaseI38enpacientesprogresadosainhibidoresdeEGFRyconunaexpansióndelacohorteconrequerimientodebiopsiaalmomentodelaprogresiónyevaluacióndemutacionesdelexón20.En127pacientesconmutacionesdelEGFRT790Mlatasaderespuestasfuede66%38.UnestudioFase339randomizadoosimartinibversuspemetrexedmásplatinoenpacientesprogresadosauninhibidordeEGFRyconmutaciónEGFRT790M,constatóunaSLPde10versus4.4meses,respectivamente(HR0.30;IC95%0.23-0.42).
Recomendación Gefitinib, Erlotinib o Afatinib son de elección como tratamiento de primera línea en pacientes con
tumores que presentan mutación del EGFR.
a.6 Translocación EML4-ALK Cercadeun5%delospacientesconADCyCaCGdepulmón,presentanunatranslocaciónenelgendefusiónEML4-ALK.CrizotinibesuninhibidordelatirosinaquinasadeALKyMET,coneficaciaenpaci-entesdemostradaenpacientestratadosenprimeralíneaoenotrosesquemas,quetuvieranpresenteelgendefusiónALK-EML4.ElensayoclínicoProfile100140incluyó136pacientescongendefusiónALK,56%deelloshabíanrecibidoalmenos2líneasdeQTprevia.Enesteestudioseobtuvo61%derespuestasobjetiva.ElProfile100541incluyó119pacientes,todosconalmenosunrégimendeQT,evidenciándoseun51%derespuestasobjetivas.ElPROFILE1007,FaseIII,demostróunbeneficiosuperiordecrizotinibversuspemetrexedodocetaxel,ensegundalíneadetratamiento,enlospacientesALKpositivos.Elben-eficioseobservóentasaderespuestaglobal,SLP,mejoríadesíntomasycalidaddevida42,43.ElensayoclínicoPROFILE101444incluyópacientesALKpositivosvírgenesdetratamientoaquienesseadministrócrizotinibocisplatino/pemetrexedcomoprimeralínea,sinmantenimientodepemetrexed.Seobserva-ronprolongaciónestadísticamentesignificativadelaSLP(10.9versus7meses;HRparaprogresióndeenfermedadomuertedel0.45;IC95%0.35-0.60;p<0.001)yaumentodelatasaderespuestaglobal(74versus45%;p<0.001);laSGmediananofuealcanzadaporningunadelasdosramas.
RecomendaciónEn portadores de la translocación EML4-ALK, con CaPCNP avanzado, la primera línea de tratamiento
recomendada es crizotinib (IA).
AlectinibestáaprobadoenJapóncomoprimeralíneaenestetipodetumores.DosestudiosFaseIIdemostraronsuefectividadenmetástasiscerebralescontasasderespuestaentreel45a50%ySLPde8,9meses45,46.UnensayoclínicoFaseIIIcomparativoalectinibversuscrizotinibenprimeralíneadetratamientoobtuvounHRparaSLPde0.34(IC95%0.17-0.70,p<0.0001)afavordelalectinib.LamedianadeSLPnofuealcanzadaenlospacientesquerecibieronalectinib,yfuede10.2mesesenlaramaconcrizotinib47.Elcertinibtambiénestámostrandobuenosresultadosenprimeralínea,yseestándesarrollandootros
inhibidoresALK.CeritinibesuninhibidordeALKque,in vitro,es20vecesmáspotentequecrizotinib.ElestudioASCEND148,FaseI,incluyó255pacientesALKpositivos;83/255nohabíanrecibidoterapiapreviaconuninhibidordeALKespecialmentecrizotiniby163/255pacientesnuncahabíanrecibidouninhibidordeALKpreviamente.Ladosisrecomendadafuede750mgdiarios.Losobjetivossecundariosfuerontasaderespuesta,duracióndelarespuestaySLPyseguridad.Lastasaderespuestasglobalfue
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201972
de72%enpacientessintratamientoprevioconinhibidoresdeALKyde56%enpacientesquehabíanrecibidoanteriormenteestosagentes.LamedianadeSLPfuede18,4mesesenelprimergrupoyde6,9enelsegundo.Ceritinibmostróactividadenpacientesconmetástasiscerebralesconunatasadecontroldeenfermedadintracranealdel79%enpacientessintratamientoprevioconALKy65%enaquellospreviamentetratadosconinhibidoresdeALK.El97%delospacientespresentaronuneventoadversorelacionadoconeltratamientoy51%calificaroncomogrado3-4. CeritinibestáaprobadoenpacientescontranslocaciónpresentedeALKqueyarecibieronuninhibidordeALK(Crizotinib).
a.7 Inmunoterapia (Anti PD-1)Entreun23yun30%delospacientesconCaPCNPavanzadopresentanniveleselevadosdelaexpresióndePDL-1(≥50%).SegúnpuedeobservarseenlosestudiosFaseI(KEYNOTE001)49yFaseIII(KEY-NOTE-010)50lospacientesquepresentanunaexpresióndePDL-1(≥50%)ensustumores,obtienenmejoresresultadosalserexpuestosapembrolizumab.Elpembrolizumabesunanticuerpomonoclonalanti-PD-1,queimpidequeésteseunaalPD-L1yPD-L2.EnelKEYNOTE-00149lospacientesvírgenesdetratamientoconexpresiónPD-L1≥50%obtuvieronunatasaderespuestadel58.3%,unamedianadeSLPde12.5mesesy,un60.6%delospacientesestabanvivosalos2años.ElKEYNOTE-02451incluyópacientesportadoresdeCaPCNP,vírgenesdetratamiento,conexpresióndelPD-L1≥50%.Secomparópembrolizumaba200mg/díacada21días,versusQTdeprimeralíneaaeleccióndelinvestigador.ElestudiodebiósersuspendidoporlosresultadosfavorablesdelpembrolizumabversusQT,contasasderespuestadel45%versusel28%(6respuestascompletasenelgrupopembrolizumab).ParalaSLPseobtuvounHRde0.50;paralaSGunHRdel0.60.EstacontundentemejoríaenSGseobservóapesarqueel50%delospacientesquehabíaningresadoalaramadeQtfueroncruzadosapembrolizumab.Esteestudiosustentólaaprobacióndepembrolizumabcomomonodrogaparaprimeralíneaenestesubgrupodepacientes.
Recomendaciones de tratamieto 1° línea tumores estadio IVSeleccionar el tratamiento en función de la histología, estudios biomoleculares, comorbilidades,
performance status.El tratamiento estándar es la QT con dos drogas, basada en cisplatino o carboplatino. Las drogas
que pueden combinarse con platino son docetaxel, paclitaxel, vinorelbine, pemetrexed y gemcitabine. La duración del tratamiento es de 4 a 6 ciclos. Esquemas sin platino son aceptables en pacientes con contraindicación de uso de platino o casos seleccionados por mal PS.
Pemetrexed asociado a platino es una muy buena elección CaPNPC No Escamoso. Pemetrexed no está indicado en pacientes con Carcinoma Escamoso
Bevacizumab asociado a QT basada en platino se usa en en CaPCNP No escamoso en pacientes con PS ECOG 0-1. Bevacizumab debería usarse hasta la progresión.
Gefinitib/Erlotinib/Afatinib son de elección en pacientes con tumores que presentan mutaciones de sensibilidad del EGFR
Crizotinib es de elección en pacientes con tumores ALK positivo.Pembrolizumab es de elección en pacientes con PD-L1 positivo ≥ 50%
Referencias 1. Non-SmallCellLungCancerCollaborativeGroupChemotherapyinNon-SmallCellLungCancer:Ameta-analysisusing
updateddataonindividualpatientsfrom52randomizedtrials.BMJ.1995;311:899-909.2. NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.Chemotherapyinadditiontosupportivecareimprovessurvivalinadvanced
non-small-celllungcancer:asystematicreviewandmeta-analysisofindividualpatientdatafor16randomizedcontrolledtrials.JClinOncol.2008;26:4617-4625.
73Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
3. NovelloS,BarlesiF,etal.Metastaticnon-smallcelllungcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinefordiagnosis,treatmentandFollow-up.AnnalsofOncology.2016;27(supl5):v1-v2.
4. DelbaldoC,MichielsS,SyzNetal.Benefitsofaddingadrugtoasingle-agentora2-agentchemotherapyregimeninadvancednon-small-celllungcancer:ameta-analysis.JAMA.2004;292:470-484.
5. SchillerJH,HarringtonD,BelaniCP,etal.Comparisonoffourchemotherapyregimensforadvancednon-smallcelllungcancer.NEnglJMed.2002;346:92-98.
6. PujolJL,BarlesiF,DaurèsJP,etal.Shouldchemotherapycombinationsforadvancednon-small-celllungcancerbeplatinum-based?Ameta-analysisofphaseIIIrandomizedtrials.Lungcancer.2006;51:335-345.
7. ArdizzoniA,BoniL,TiseoM,etal.Cisplatin-versuscarboplatin-basedchemotherapyinfirst-linetreatmentofadvancednon-small-celllungcancer;anindividualpatientdatameta-analysis.JNatlCancerInst2007;99:847-857.
8. SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.Weeklynab-paclitaxelincombinationwithcarboplatinversussolvent-basedpaclitaxelpluscarboplatinasfirstlinetherapyingpatientwithadvancednon-smallcelllungcancer:finalresultofphaseIIItrial.JClinOncol.2012;30:2055-2062.
9. ParkJO,KimSW,AhnJS,etal.PhaseIIItrialoftwoversusfouradditionalcyclesinpatientswhoarenon-progressiveaftertwocyclesofplatinumbasedchemotherapyinnon-small-celllungcancer.JClinOncol2007;25:5233-5239.
10.RossiA,ChiodiniP,SunJM,etal.Sixversusfewerplannedcyclesoffirst-lineplatinum-basedchemotherapyfornon-small-celllungcancer:asystematicreviewandmeta-analysisofindividualpatientdata.LancetOncol.2014;15:1254-1262.
11.ScagliottiGV,ParikhP,vonPawelJ,etal.PhaseIIIstudycomparingcisplatinplusgemcitabinewithcisplatinpluspemetrexedinchemotherapy-naïvepatientswithadvanced-stagenon-small-celllungcancer.JClinOncol.2008;26:3543-3551.
12.MingL,QianZ,ZhangJ,etal.Pemetrexedplusplatinumasthefirst-linetreatmentoptionforadvancednon-smallcelllungcancer:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.PloSONE.2012;7:e37229.
13.ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:areviewoftwophaseIIIstudies.Oncologist.2009;14:253-263.
14.CiuleanuT,BrodowiczT,ZielinskiC,etal.Maintenancepemetrexedplusbestsupportivecareversusplaceboplusbestsup-portivecarefornon-small-celllungcancer:arandomised,double-blind,phase3study.Lancet.2009;374:1432-1440.
15.TEStinchcombe,MASocinski.Bevacizumabinthetreatmentofnon-small-celllungcancer.Oncogene.2007;26:3691–3698.16.AlanSandler,RobertGray,MichaelC.Perryetal.Paclitaxel–CarboplatinAloneorwithBevacizumabforNon–Small-Cell
LungCancer.NEnglJMed.2006;355:2542-50.17.SandlerA,YiJ,DahlbergS,KolbMM,etal.TreatmentOutcomesbyTumorHistologyinEasternCooperativeGroupStudy
E4599ofBevacizumabwithPaclitaxel/CarboplatinforAdvancedNon-smallCellLungCancer.JTO2010;5:9.18.ReckM,vonPawelJ,ZatloukalP,etal.PhaseIIITrialofcisplatinplusgemcitabinewitheitherplaceboorbevacizumabas
firstlinetherapyfornonsquamousnon-small-celllungcancer:AVAIL.JClinOncol.2009;27:1227-1234.19.LimaAB,MacedoLT,SasseAD,etal.Additionofbevacizumabtochemotherapyinadvancednon-smallcelllungcancer:a
systematicreviewandmeta-analysis.PloSONE.2011;6:e22681.20.SoriaJC,MauguenA,ReckM,etal.Systematicreviewandmeta-analysisofrandomised,phaseII/IIItrialsaddingbevaci-
zumabtoplatinum-basedchemotherapyasfirst-linetreatmentinpatientswithadvancednon-small-celllungcancer.AnnOncol.2013;24:20-30.
21.GridelliC,ArdizzoniA,LeChevalierT,etal.Treatmentofadvancednon-small-celllungcancerpatientswithECOGperfor-mancestatus2:resultsofanEuropeanexpertspanel.AnnOncol.2004;15:419-426.
22.BronteG,RolfoC,PassigliaF,etal.WhatcanplatinumofferyetinthetreatmentofPS2NSCLCpatients?Asystematicreviewandmeta-analysis.CritRevOncolHematol.2015;95:306-317.
23.QuoixE,ZalcmanG,OsterJP,etal.Carboplatinandweeklypaclitaxeldoubletchemotherapycomparedwithmonotherapyinelderlypatientswithadvancednon-small-celllungcancer:IFCT-0501randomised,phase3trial.Lancet.2011;378:1079-1088.
24.LilenbaumR,VillaflorA,etal.Single-agentversuscombinationchemotherapyinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerandaperformancestatusof2:prognosticfactorsandtreatmentselectionbasedontwolargerandomizedclinicaltrials.JThoracOncol.2009;4:869-874.
25.ZukinM,BarriosCH,PereiraJR,etal.RandomizedphaseIIItrialofsingle-agentpemetrexedversuscarboplatinandpeme-trexedinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerandEasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus2.JClinOncol.2013;31:2849-2853.
26.GridelliC,PerroneF,GalloC,etal.Chemotherapyforelderlypatientswithadvancednon-small-celllungcancer:theMulti-centerItalianLungCancerintheElderlyStudy(MILES)phaseIIIrandomizedtrial.JNatlCancerInst.2003;95:362-372.
27.MorèreJF,BréchotJM,WesteelV,etal.RandomizedphaseIItrialofgefitiniborgemcitabineordocetaxelchemotherapyinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerandperformancestatusof2or3(IFCT-0301study)Lungcancer.2010;70:301-307.
28.TonyS.Mok,Yi-LongWu,SumitraThongprasert,etal.GefitiniborCarboplatin-paclitaxelinpulmonaryadenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201974
29.MakotoMaemondo,AkiraInoue,KunihikoKobayashietal.GefitiniborChemotherapyforNon-Small-CellLungCancerwithmutatedEGFR.NEnglJMed.2010;362:2380-8.
30.MaemondoM,inoueA,KobayashiK,etal.Gefitinibversuscisplatinplusdocetaxelinpatientswithnon-small-celllungcancerharbouringmutationsoftheepidermalgrowthfactorreceptor(WJTOG3405):anopenlabel,randomisedphase3trial.LancetOncol.2010;11:121-128.
31.HanJY,ParkK,KimSW,etal.First-SIGNAL:first-linesingle-agentiressaversusgemcitabineandcisplatintrialinnever-smokerswithadenocarcinomaofthelung.JClinOncol.2012;30:1122-1128.
32. InoueA,KobayashiK,etal.UpdatedoverallsurvivalresultsfromarandomizedphaseIIItrialcomparinggefitinibwithcarboplatin-paclitaxelforchemo-naïvenon-smallcelllungcancerwithsensitiveEGFRgenemutations(NEJ002).AnnOncol.2013;24:54-59.
33.ZhouC,WuYL,ChenG,FengJ,etal.ErlotinibversusChemotherapyasfirstlinetreatmentinpatientswithadvancedEGFRmutationpositiveNSCLC.PhaseIIIrandomizedtrial.LancetOncology.2011;12(8):735-42.
34.RosellR,CarcerenyE,GervaisR,etal.ErlotinibversusChemotherapyinadvancedNSCLCpatientswithEGFRmutations.Interimresultsof(EURTAC)phaseIIIrandomizedTrial.RosellR.ASCO2011#7503.
35. InoueA,KobayashiK,UsuiK,etal.First-linegefitinibforpatientswithadvancednon-small-celllungcancerharboringepidermalgrowthfactorreceptormutationswithoutindicationforchemotherapy.JClinOncol.2009;27:1394-1400.
36.YangJC,WuYL,etal.Afatinibversuscisplatin-basedchemotherapyforEGFRmutation-positive lungadenocarcinoma(LUX-Lung3andLUX-Lung6):analysisofoverallsurvivaldatafromtworandomised,phase3trials.LancetOncol.2015;16:141-151.
37.ParkK,TanEH,O’ByrneK,etal.Afatinibversusgefitinibasfirst-linetreatmentofpatientswithEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(LUX-Lung7):aphase2B,openlabel,randomisedcontrolledtrial.LancetOncol.2016;17:577-589.
38.YangJ,RamalingamSS,JännePAetal.Osimertinib(AZD9291)inpre-treatedptswithT790M-positiveadvancedNSCLC:updatedPhase1(P1)andpooledPhase2(P2)results.JournalofThoracicOncology.2016;11(Suppl.4S):S152–S155
39.TonyS.Mok,Yi-LongWu,Myung-JuAhnetal.OsimertiniborPlatinum–PemetrexedinEGFRT790M–PositiveLungCancer.NEnglJMed.2017;376:629-640DOI:10.1056/NEJMoa1612674
40.CamidgeDR,BangYJ,KwakELetal.ActivityandsafetyofcrizotinibinpatientswithALK-positivenon-small-celllungcancer:updatedresultsfromaphase1study.LancerOncol.2012;13:1011-1019.
41.ShawAT,YeapBY,SolomonBJetal.Effectofcrizotinibonoverallsurvivalinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerharbouringALKgenerearrangement:aretrospectiveanalysis.LancetOncol.2011;12:1004-1012.
42.ShawAT,KimDW,NakagawaKetal.CrizotinibversuschemotherapyinadvancedALK-positivelungcancer.NEnglJMed.2013;368:2385-2394.
43.BlackhallF,KimDW,BesseDetal.Patient-reportedoutcomesandqualityoflifeinPROFILE1007:arandomizedtrialofcrizotinibcomparedwithchemotherapyinpreviouslytreatedpatientswithALK-positiveadvancednon-small-celllungcancer.JThoracOncol.2014;9:1625-1633.
44.SolomonBJ,MokT,KimDWetal.First-linecrizotinibversuschemotherapyinALK-positivelungcancer.NEnglJMed.2014;371:2167-2177.
45.AliceTsangShaw,SolangePeters,TonyMoketal.ALEXStudy.Arandomized,phaseIIstudycomparingalectinibwithcrizotinibintreatment-naïveanaplasticlymphomaKinase-positiveadvancednon-smallcelllungcancerparticipants.JournalofClinicalOncology.2017;35(18supp)DOI:10.1200/JCO.2017.35.18_suppl.LBA9008
46.KatayamaR,LovlyCM,ShawAetal.Therapeutictargetingofanaplasticlymphomakinaseinlungcancer:aparadigmforprecisioncancermedicine.ClinCancerRes.2015;21:2227-2235.
47.PetersS,CamidgeDR,ShawATetal.AlectinibversusCrizotinibinUntreatedALK-PositiveNon–Small-CellLungCancer.NEnglJMed2017;377:829-838.DOI:10.1056/NEJMoa1704795
48.Dong-WanKim,RaneeMehra,DanielShao-WengTanet al.Ceritinib inadvancedanaplastic lymphomakinase (ALK)-rearranged(ALK+)non-smallcelllungcancer(NSCLC):ResultsoftheASCEND-1trial.JournalofClinicalOncology.2014;32(15):8003.
49.EdwardB.Garon,NaiyerA.Rizvietal.KEYNOTE-001Investigators.Pembrolizumabforthetreatmentofnon-small-celllungcancer.NEnglJMed.2015;372(21):2018-2028.
50.HerbstRS,BaasP,KimDWetal.Pembrolizumabversusdocetaxelforpreviouslytreated,PD-L1positive,advancednon-small-celllungcancer(KEYNOTE-010)arandomizedcontrolledtrial.Lancet.2015;0140-6736(15):1281-7.
51.ReckM,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAGetal.PembrolizumabversuschemotherapyforPD-L1-PositiveNon-Small-CellLungCancer.(KEYNOTE-024).NEnglJMed.2016;375(19):1824-1833.
75Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
TABLA 1. Opciones de terapia de mantenimiento
AdministrarunnúmeropredefinidodeciclosmásalládeloscuatrooseisciclosdelaquimioterapiainicialContinuar sólo con el componente no platino más allá de los cuatro o seis ciclos CambiaraotroagentediferentealutilizadoinicialmenteCambiar a un agente dirigido contra un blanco molecularCambiaraotrorégimendequimioterapia
b) Terapia de mantenimientoLaterapiademantenimientosedefinecomolaprolongacióndeltratamientoantitumoralmásalláde4a6ciclos.LasdirectricesdelaAsociaciónAmericanadeOncologíaClínica2009(AmericanSocietyof Clinical Oncology-ASCO)norecomiendanelusodeQTmásalláde4ciclos1(Tabla 1).
b.1 Número predefinido de ciclos de QT más allá de los 4 inicialesCuatroensayosclínicosrandomizadoshancomparadounnúmerodeterminadodeciclosdeQT(3o4)versusmásciclosdeQT.NingunomostróbeneficioestadísticoafavordecontinuarconmásciclosdeQT2-5.
RecomendaciónNo hay datos que avalen prolongar las drogas de QT de primera línea más allá de 4 o 6 ciclos de
quimioterapia.
b.2 Continuar únicamente con el componente no platinoDistintosestudioshancomparadocontinuarconelcomponentenoplatinohastalaaparicióndetoxi-cidadoprogresiónluegodeunnúmeropredefinidodeciclos.Brodowiczycols.6compararongemcitabinemáscisplatinox4ciclos,luegodeloscualeslospacientes
(n=354)serandomizaronamantenimientocongemcitabineversussoporte.LaSGfuede13mesesparalaramaexperimentalversus11mesesparaloscontroles(p<0.001).ElensayoclínicodeBelaniycols.7incluyópacientesconestadiosIII-IVquerealizaron4ciclosdeQTcongemcitabine/cisplatinoycontinuaronaleatoriamentecongemcitabineocuidadosdesoporte.ElcriterioprimariodevaloraciónfuelaSG.ElestudiofuenegativoconunaHRde0,97(95%IC0.72-1.30).
RecomendaciónLa evidencia a favor de continuar con terapia de mantenimiento con el componente no platino es pobre.
No se recomienda continuar con el agente no platino luego de 4 o 6 ciclos de quimioterapia.
b.3 Cambiar a un agente quimioterápico distintoEstudiosrealizadosenpacientesconCaPCNPenestadiosIIIB/IVcompararoniniciarunnuevoagentequimioterápicoluegodeunnúmerodeterminadodeciclosdeQT.Fidiasycols.8examinaronpacientesquehabíanrecibidocuatrociclosdeQTcongemcitabine/carboplatinoyfueronluegoasignadosaleatoria-menteadocetaxelendosmodalidades:1°)alfinalizarlaQTdeprimeralínea(temprano),2°)almomentodedetectarselarecidiva(tardío).Delospacientesrandomizadosadocetaxeltempranoel94.8%recibióalmenosunciclodeQTmientrasqueenelgrupodocetaxeltardíosóloel62,8%recibieronalmenosunciclodedocetaxel.LaSLPfuesignificativamentemejorconterapiatemprana(p=0.0001)asicomolaSGaunqueladiferencianoresultóestadísticamentesignificativa(p=0,08).Enunanálisispost hocsecompararonlosresultadosentreambosgrupos(tempranoversustardío)noencontrándoseningunadiferenciacuando,finalmente,hubierarecibidoelfármaco(medianadeltiempodesupervivenciade
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201976
12.5mesesenambasramas).EnelestudioJMEN9pacientescondiagnósticodeCaPCNPestadiosIIIB/IVrealizaron4ciclosconalgunodetresregímenesdeQTbasadaenplatino(sinincluirpemetrexed).Aquellosquenoprogresaronluegode4ciclosdeQTserandomizaronenproporción2:1apemetrexedoplacebocada21días.ElcriterioprimariodevaloraciónfuelaSLP.Participaron660pacientesyserealizóunanálisispre-especificadoporhistología.Elresultadofuepositivoconunventajasignificativaparaelagenteactivoentodoslospacientes(HR0.6;p=0.00001);yHR0.47(p=0.00001)paraelgrupodehistologíaNoescamosa.TambiénhubounbeneficioenlaSGparatodalapoblación.LospacientesconhistologíaNoescamosatuvieronunaventajaensupervivenciade5,2meses(15.5versus10,3meses).Latoxicidadfuemayorconpemetrexedconefectosadversosgrado3omásenun16%versus1%enlaramaplacebo.Enrelaciónalacalidaddevidahubounsignificativoretrasoenlaaparicióndedoloryhemoptisisenlostratadosconpemetrexed.Paradestacar,sóloel19%delospacientesrecibieronpemetrexedposteriormenteenlaramaplaceboporloqueenesteestudionosepuedeconcluirquelaterapiatempranaesmejorquelaterapiaadministradacomosegundalíneaalarecidiva,yaquelamayoríadelospacientesnuncarecibieroneltratamientoalarecidiva.ElestudioParamountcomparómantenimientoversusplaceboluegodeunaprimeralíneaconpemetrexed/cisplatino.LaSLPfuede3.9mesesparapemetrexedversus2.6paraplacebo(HR0.64(0.51-0.81);p=0.0002).Losdatosdesupervivencianofueronpresentadosaún10.
b.4 Agentes contra blancos moleculares
Tantobevacizumab11,12comocetuximab13sehanutilizadoenprimeralíneaasociadosaQTconunnúmerofijodeciclos,perolosanticuerposmonoclonales(bevacizumabocetuximab)secontinuaronhastalaprogresión(mantenimiento).NoexistenestudioscomparandoestaestrategiaversussuspenderelagentebiológicoalfinalizarlaQTporloqueencasodeusaralgunodeellosdeberíaéstecontinuarsehastaprogresiónotoxicidad.EnelestudioSATURN14seincluyeron1949pacientestratadosinicialmentecon4ciclosdeQT
basadaenplatino.Aquellosquenoevidenciaronprogresión(n=889)serandomizaronenproporcón1:1aerlotiniboplacebo.ElobjetivoprimariofuelaSLP.Elestudiofuepositivoconunadiferenciasignificativaafavorerlotinib(HR0.71;p<0.0001);obteniéndosetambiénbeneficiosenlaSG(HR0.81;p=0.0088).Elmayorbeneficioafavordeerlotinibseobservóenpacientesconmutacióndelosexones19y21delgendelEGFR(HR0.10;p<0.0001).TambiénseevidencióbeneficioenlaSGentodalapoblación(intencióndetratar)afavordeerlotinib(medianadeltiempodeSG:12versus11meses;HR0.81;IC95%0.70-0.95)y,enlapoblacióncontumoresconinmunohistoquímicapositivaparaEGFR(HR0.77;IC95%0.64-0.93;p=0.006).Encambionohubodiferenciaensupervivenciaconerlotinibversus placeboenlapoblacióncontumoresconmutacióndelEGFR,probablementeasociadaaqueun67%recibióTKIpostestudioynosehabíaalcanzadolamedianadeSGalmomentodelapublicación.LospacientesconenfermedadestableluegodeunaprimeralíneadeQTsebeneficiaronenmayorgrado:lamedianadeltiempodeSGfue11,9mesesparaerlotinibversus9,6mesesenlaramaplacebo(HR0.72;IC95%0.59-0.89).Aquellosquepresentaronrespuestaparcialconlaprimeralíneafueronlosquerecibieronmantenimientoconerlotinib(medianadeltiempodeSG:12,5versus12mesesenlaramaplacebo;HR0.94;IC0.74-1.20;p=0.618).Latoxicidadfuemayorconerlotinib;conunporcentajedepacientesconalmenosuneventoGrado3omayordel12%versus1%paraelplacebo.Nohubodiferenciasencalidaddevidaentreerlotinibyplacebo(HR0,96;IC95%0,79-1,16)relacionadasconeltiempotranscurridohastaeldeterioro.Aligualqueenelestudiodemanteni-mientoconpemetrexedsóloel21%delospacientesenlaramaplaceborecibieronITKluegodelaprogresiónporloqueestetrabajonoaclarasieltratamientotempranoconerlotinibresultómejorqueeltratamientoalarecidiva.ErlotinibfueanalizadotambiéncomoterapiademantenimientoenelestudioATLAS15enelcual,luegodeuntratamientodeprimeralíneaconpaclitaxel/carboplatino
77Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
+bevacizumab,lospacientesserandomizaronabevacizumab/placebo(ramacontrol)versusbeva-cizumab/erlotinib(ramaexperimental).Participaron743pacientesestablesoenrespuestaluegodelainducción.LaSLPfueestadísticamentesignificativa(HR0,72;p=0.001)perolamagnitudnofueclínicamenterelevante(1mes).LamedianadeSGfuede14,4mesesconbevacizumab/erlotinibversus13.3mesesconbevacizumab/placebo(p=nosignificativa).
Recomendaciones: agentes contra blancos moleculares EGFR TKI- Pemetrexed está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medi-
camentos (EMEA) para su uso en CaPCNP con histología no escamosa como terapia de mantenimiento.- Erlotinib está aprobado por la FDA y la EMEA para su uso en CaPCNP como terapia de manten-
imiento.- Si bien erlotinib o pemetrexed15 como terapia de mantenimiento luego de una primera línea de trata-
miento prolongan la supervivencia no hay estudios que comparen alguna de las dos drogas en manten-imiento al finalizar la primera línea versus controles y tratamiento cuando sea detectada la progresión.
- La terapia de mantenimiento es una opción en pacientes que no han progresado luego de una primera línea con platino aunque no puede considerarse un tratamiento estándar.
- Otra opción luego de una primera línea de quimioterapia es el seguimiento cercano y el tratamiento a la progresión.
- Pemetrexed sólo está indicado en tumores no escamosos.- Erlotinib mostró beneficio, independientemente de la expresión del EGFR y el estado de las muta-
ciones, aunque el mayor beneficio se observó en pacientes con tumores con mutaciones del gen de EGFR.
Referencias1. AzzoliC,BarkerS,TemminS.AmericanSocietyofCancerOncologyclinicalpracticalguidelinesupdateonchemotherapy
onstageIVnon-smallcelllungcancer.JCinOncol.2009;27(36):6251-66.2. SocinskiM,SchellMJ,PetermanAetal.PhaseIIItrialcomparingadefineddurationoftherapyversuscontinuoustherapy
followedbysecond–linetherapyinadvanced-stageIIIB/IVnon-smallcelllungcancer.JCO.2002;20:1335-1343.3. SmithIE,O´BrienME,TalbotDC.Durationofchemotherapyinadvancednon-smallcelllungcancer:arandomizedtrial
ofthreeversussixcoursesofmitomycin,vinblastine,andcisplatin.JCO.2001;19:1336-1343.4. vonPlessenCBergmanBAndressenOetal.Palliativechemotherapybeyondthreecoursesconveysnosurvivlorconsistent
qualityoflifebenefitsinadvancednonsmallcelllungcancer.BrJCancer.2006;95:966-973.5. ParkJO,KimSW,AhnJSetal.PhaseIIItrialoftwoversusadditionalcyclesinpatientswhoarenonprogressiveaftertwo
cyclesofplatinum-basedchemotherapyinnonsmallcelllungcancer.JCO.2007;25:5233-5239.6. BrodowiczT,KrakowskiMZwitterMetal.Cisplatinandgemcitabinefirstlinechemotherapyfollowedbymanteinance
gemcitabineorbestsupportivecareinadvancednonsmallcelllungcancer:aphaseIIItrial.LungCance.2006;52:155-163.7. BelaniCAP;WaterhouseDM,GhazalHetal.PhaseIIIstudyofmanteinancegemcitabineandbestsupportivecareversus
bestsupportivecarefollowingstandardcombinationtherapywithGemcitabine-Carboplatinforpatientswithnonsmallcelllungcancer.ASCO2010;abstract7506.
8. FidiasPM,DakhilSR,LyssAPetal.PhaseIIIstudyofimmediatecomparedwithdelayeddocetaxelafterfrontlinetherapywithgemcitabinepluscarboplatininadvancednonsmallcelllungcancer.JCO.2009;27:591-598.
9. CiuleanuT,BrodowiczT,ZielinskiCetal.Manteinancepemetrexedplusbestsupportivecareversusplaceboplusbestsup-portivecarefornonsmallcelllungcancer:arandomizeddoubleblindphase3study.Lancet.2009;374(9699):1432-1440.
10.PazAresL.PhaseIIIStudyofManteinancePemetrexedplusBestSupportiveCareVersusPlaceboplusBestSupportiveCareImmediatelyFollowingInductionTherapywithPemetrexedplusCisplatinforadvancedNSCLC.WCLC(2011)O01.05.LancetOncol.2012;13(3):247-55
11.SandlerA,GrayR,PerryMetal.Paclitaxel-carboplatinaloneorwithbevacizumabfornonsmallcelllungcancer.NEJM.2006;355:2542-2550.
12.ReckM;vonPawelJ;ZatloukalPetal.PhaseIIItrialofcsiplatin-gemcitabinewithwitherplaceboorbevacizumabasfirstlinetherapyfornonsquamousnonsmallcelllungcancer.JCO.2009;27:1227-1234.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201978
13.PirkerR,PereiraJR,SzczesnaAetal.Cetuximabpluschemotherapyinpatientswithadvancednonsmallcelllungcancer(FLEX)anopenlabelrandomizedphaseIIItrial.Lancet.2009;373:1525-1531.
14.CaPuzzoF,CiuleanuT,StelmakhLetal.SATURN:adouble-blind,randomized,PhaseIIIstudyofmanteinanceerlotinibversusplacebofollowingnonprogressionwithfirstlineplatinum-basedchemotherapyinpatientswithadvancedNSCLC.TheLancetOncology.2010;11(6):521-529.
15.MillerVA,O´ConnorP,SohCetal.Arandomized,doubleblind,placebocontrolled,phaseIIIbtrial(ATLAS)comparingbevacizumabtherapywithorwithouterlotinibaftercompletionofchemotherapywithbevacizumabforfirstlinetreat-mentoflocallyadvancedrecurrentormetastaticnonsmallcelllungcancer.JClinOncol.2009;27(suppl):18s.abstr.LBA8002.67.
c) Segunda línea de tratamiento c.1 InmunoterapiaSeconsideraalosInhibidorescheckpointcomoterapiadeelecciónensegundalíneapormejorarlaSG,laduraciónderespuestaymostrarmejortoleranciacomparadosconloscitotóxicos.NivolumabesunAnti-PD1,aprobadoporlaFDAenOctubrede2015,parapacientesconCaPCNPNo
escamosoprogresadosaunaprimeralíneadeQTbasadaenplatino,enbasealosresultadosdelestudioCheckMate-0571.ElCheckMate-0571,faseIII,randomizó582pacientesconCaPCNPNoescamosoanivolumab3mg/kgcadadossemanasversusdocetaxel75mg/m2cada21dias.Lamedianadesuperviven-ciafuesuperiorconnivolumab(12.2versus9.4meses;IC95%8.1-10.7)manifestándoseelbeneficiotambiénenlatasademortalidad(HR0.73;IC95%0.59-0.89;p=0.002).Latasadesupervivenciaalañofuedel51%versus39%;yalos18mesesdel39%y23%y;latasaderespuestatambiénresultósuperior19%y12%,paracadaunodelosgrupos,respectivamente(p=0.02).Lamedianadeduracióndelarespuestafuede17.2versus5.6meses,respectivamente.Latoxicidadgrado3-5fuemenorparanivolumab(10%versus54%).LostumoresquemarcaronPD-L1entre1-10%tuvieronunamedianadesupervivenciamayorconelinhibidor(17a19versus8a9meses).Encasodenohaberexpresión,sibienlasupervivenciafuelamisma,nivolumabmostrómejorperfildetoxicidadyduraciónderespuestaversusdocetaxel.LaFDAaprobó,enOctubrede2015,eltestdeDAKOIHC(28.8PharmDX)paratesteo;sibiennoesrequeridoparaprescribirlo,puedeserorientativo.Lospacientesfumadoresseríanmejoresrespondedores.NivolumabtambiénfueaprobadoporlaFDAenMarzode2015comosegundalíneaenpacientesconCaPCNPescamosoenbasealosresultadosdelestudiofaseIII(CheckMate017)2.Participarondelmismo272pacientesconCaPCNPescamosoprogresadosaprimeralíneadeQTenplatinorandomizadosalmismoesquema.Lamedianadesupervivenciafuede9.2versus6.0meses;latasaderespuesta20%versus9%(p=0,008);conunHRparariesgodemuertede0.59(IC95%0.44-0.79;p<0.001);unatasadesupervivenciaalañodel42%versus24%;yunaSLPde3.5y2.8meses,respectivamente.Latoxicidadgrado3-4semanifestóen7%delostratadosconnivolumaby55%delgrupodocetaxel.LaexpresióndePD-L1notuvovalorpronósticonipredictivodebeneficio.ANMATaprobóenfebrerode2016elusodenivolumabenprogresadosaplatinooTKIsaunadosisde3mg/kgen60minutoscadadossemanas.Pembrolizumabesunagenteanti-PD1cuyaaprobación,enOctubrede2015,sebasóenlosresultados
delosestudiosfaseII/III(KEYNOTE-010)3yfaseI(KEYNOTE-001)4.LaFDAaprobósuindicaciónenpacientesconCaPNPCmetastásicoescamosoonoescamosoPD-L1positivo(IHC:DAKOclonAc.22C3)progresadosaunaprimeralíneadeQTbasadaenplatino.ElestudioKEYNOTE-0103incluyó1034pacientesconCaPCNPpreviamentetratados,conmínimo1%expresióndePD-L1.Serandom-izaronatresramas:pembrolizumab2mg/kgcada3semanas;10mg/kgcada3semanas;ydocetaxel75mg/m2cada21días.Lamedianadesupervivenciafuesuperiorparaambasdosisdepembrolizumab:10.4y12.7versus8.5mesescondocetaxel;másaúnenloscasosconPDL-1≥50seregistraronvaloresde14.9y17.3versus8.2meses.Losefectosadversosgrado3-4fueronmenosfrecuentesenambas
79Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
dosisdepembrolizumab(13%y16%versus35%);sinembargo,seobservaron6muertes(3encadarama)enlostratadosconel inhibidordePD-1y5fallecimientosenelgrupodocetaxel.ElestudiofaseI4incluyóelmismogrupodepacientes(n=495)comparandopembrolizumab2o10mg/kgcada3semanasy10mg/kgcada2semanas.Lamedianadesupervivenciafuede12meses(enPDL-1≥50nosealcanzó),lamedianadeSLPfuede3.7mesesyenpacientesPDL-1≥50%de6.3meses;laduraciónderespuestafuede12.5mesesylatasaderespuestade19.5%y45%enindividuosPDL-1≥50%.Nohubodiferenciasentoxicidadyeficaciaconlasdiferentesdosis.Elestadodefumador(actualopasado)secorrelacionóconlarespuesta.Nota:latoxicidadinmunológicadelosInhibidorescheckpointessimilarysemanejaconcorticoides
condosisyvíadeadministraciónquedependendelagravedad.Encasodepresenciadeeventosquecomprometenlavidadelpaciente,comoneumonitissevera,sedebendiscontinuar.Atezolizumab(Anti-PDL1)fueaprobadoporlaFDAenOctubrede2016paratratarCaPCNPpro-
gresadoaunaprimeralíneadetratamiento.ElestudiofaseIII(OAK)5seefectuóen1225pacientesconCaPCNPtratadosconunaodoslíneaspreviasdeQTbasadaenplatino.Losparticipantesrecibieronatezolizumab1200mgodocetaxel75mg/m2cada3semanas.AtezolizumabmostrósuperioridadentérminosdesupervivenciaindependientementedelaexpresióndePD-L1ydelahistología.Lamedianadesupervivenciaglobalfuede13.8(IC95%11.8-15.78)versus9.6meses(8.6-11.28)(HR0.73;IC95%0.62-0.87;p=0.0003);conunamedianadesupervivenciaenPD-Ll1positivosde15.7(IC95%12.6-18.0)versus10.3meses(8.8-12.0)condocetaxel(HR0.74;IC95%0.58.0.93;p=0.0102).LospacientesconPD-L1bajoonodetectabletuvieronunamedianadesupervivenciasuperior12.6versus8.9meses(HR0.75;IC95%0.59–0.96).Latoxicidadgrado3-4fuedel15%versus43%,respectivamente.
Referencias1. BorghaeiH,Paz-AresL,HornL.NivolumabversusDocetaxelinAdvancedNonsquamousNon–Small-CellLungCancer.N
EnglJMed.2015;373:1627-1639.2. BrahmerJ,ReckampKL,BaasPetal.NivolumabversusDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNon–Small-CellLungCancer.
NEnglJMed.2015;373:123-135.3. HerbstRS,BaasP,Dong-WanKetal.Pembrolizumabversusdocetaxelforpreviouslytreated,PD-L1-positive,advanced
non-small-celllungcancer(KEYNOTE-010):arandomisedcontrolledtrial.TheLancet.2016;387(10027):1540-1550.4. GaronEB,RizviNA,HuiRetal.PembrolizumabfortheTreatmentofNon–Small-CellLungCancer.NEnglJMed.2015;
372:2018-2028.5. RittmeyerA,BarlesiF,WaterkampDetal.Atezolizumabversusdocetaxelinpatientswithpreviouslytreatednon-small-cell
lungcancer(OAK):aphase3,open-label,multicentrerandomisedcontrolledtrial.Lancet.2017;21(3899):255-265.
c.2 No inmunoterapia Docetaxel fueelprimerfármacoquemostróbeneficioenpacientesprogresadosaprimera líneadetratamientoconsaldeplatino,enestudiosdefaseII.EllodioorigenaldiseñodeestudiosfaseIII(TAX3171yTAX3202).ElestudioTAX3171, multicéntrico,randomizado,comparódocetaxel(adosdosisenunprincipioyluegosóloa75mg/m2pormayortoxicidadcon100mg/m2)contraelmejorsoporteclínico.Docetaxelmostróunbeneficiosignificativoensupervivenciaconladosisde75mg/m2,noasícon100mg/m2.Latasadesupervivenciaalañocombinandolasramasconlasdosdosisfuede29.9%versus19%ensoporteclínicoversus37%enlaramadocetaxel75mg/m2.Lamedianadesupervivenciafuede7.5mesesparadocetaxel75mg/m2comparadacon4.6mesesparaelsoporteclínico(p=0.01).Losanálisisdecalidaddevidadeesteestudiomostraronunadiferenciasignificativaafavordedocetaxel75mg/m2.ElestudioTAX3202,multicéntrico,randomizado,comparódocetaxel(inicialmentedosdosisde100y75mg/m2yluegoa75mg/m2),versusvinorelbineoifosfamida(V/I),siendounauotradrogaseleccionadasporelinvestigador.Latasadesupervivenciaa1añomostróbeneficioafavordedocetaxel
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201980
75mg/m2respectoaV/I(32%versus19%;p=0.025).Latasaderespuestafuemodestaperosignifica-tivamentemayorenlasdosdosisdedocetaxel.Losparámetrosdeeficaciaseanalizaronporsubgruposobservándosequelaexposiciónpreviaalpaclitaxelnoinfluyóenlarespuestanienlasupervivencia;encambiosíinfluyeronelPS(0-1versus2)ylarespuestapreviaalplatino.Sedemostróunaincidenciadeneutropeniagrado4del54%enlaramadocetaxel75mg/m2,yun8%deneutropeniafebril.Losresultadosdeambosensayosclínicossustentaronlaaprobacióndedocetaxel75mg/m2cada3semanascomoestándardetratamientoparapacientesportadoresdeCaPCNPprogresadosorecaídosaunaprimeralíneadeQTbasadaenplatino.EnlasguíasASCO2004yaserecomiendacomoesquemadesegundalínea,enpacientesconPS0-1.ElensayoclínicoFaseIII,JMEI3,randomizado,multicéntrico,conundiseñodenoinferioridad,com-
parópemetrexedensegundalíneaversuselestándar,docetaxel.SeestableciócomocriterioprimariolaSG.LospacientesasignadosapemetrexedrecibieronsuplementaciónconácidofólicoyvitaminaB12comenzandocomomínimounasemanaantes,másdexametasona.Lastasasderespuestaglobal(respuestaparcial+ respuesta completa) fueron similares (9.1%pemetrexed y 8.8%docetaxel); lomismosucedióconlastasasdeenfermedad(45.8%y46.4%,respectivamente).Encuantoalamedianadetiempodesupervivenciaysupervivenciaalañotampocohubodiferenciasignificativa(8.3mesespemetrexedy7.9mesesdocetaxel);conunatasadesupervivenciaalañodel29.7%paraambasramas.Seencontrarondiferenciasenlatoxicidadobservándoseneutropeniafebrilenel2%delgrupopeme-trexedyenel13%delgrupodocetaxel,conmayorusodefactoresestimulantesyhospitalizacionesenlaramacondocetaxel.LosresultadosdeesteestudiofaseIIIsustentaronalaaprobacióndelusodepemetrexedensegundalíneadequimioterapia.Erlotinib,uninhibidordelaEGFRTKI,fuelaterceradrogaquedemostróutilidadensegunda
yterceralíneadetratamiento.ElestudiofaseIIIBR.214examinóaunapoblaciónenlacualel50%habíanrecibidounalíneadeQT,ademásestabapermitidalainclusióndepacientesconPS0a3yrecaídosa2líneasdeQT.Losparticipantesserandomizaron,enproporción2:1,aerlotiniboplacebo.Latasaderespuestafuedel9%conunatasadeenfermedadestabledel35%.Lamedianadeltiempodesupervivenciafue6.7mesesyladesupervivenciaa1añodel31%.Estosdatosfueronsimilaresalosobtenidoscondocetaxelypemetrexed.Latasadecontroldelaenfermedadenlaramaconerlotinibfuedel45%.LarespuestaaladroganofuealteradaporelPS,eltratamientoprevio,larespuestaaltratamientoprevio,nilaedad.Enelanálisismultivariadoseobservóunamayortasaderespuestaalerlotinibenmujeres(p=0.006),nofumadores(p<0.01),asiáticos(p=0.02),adenocarcinoma(p<0.01)yexpresióndeEGFR10%(p=0.10).Lastoxicidadesmásfrecuentesfueronerupcióncutáneaydiarrea,perodegradosmoderados.Hubounbeneficioencalidaddevidaenlaramaactiva.GefitinibseexaminóenelestudiodefaseIIIINTEREST5,comparativocondocetaxelen2°línea
detratamientoenpacientesconCaPCNP.LasupervivenciamediaySGfueronsimilaresenambosgrupos.Latoxicidadcutáneaydiarreafueronmayoresenelgrupogefitinibmientrasquedocetaxelseasocióaunamayorincidenciadeneutropenia,asteniayalopecia.LosgruposmásbeneficiadosconeltratamientodeinhibidoresdeEGFRfueronmujeres,nofumadores,pacientesconadenocar-cinomasyasiáticos.Nintedanibesuninhibidordeangioquinasaconpotenteactividadinhibidoradelasvíasproangio-
génicascomoelVEGFR1-3,receptordeFactordeCrecimientoFibroblástico(FGFR),ydelReceptordelFactordeCrecimientoDerivadodePlaquetas(PDGFR).UnestudioFaseIII6randomizadocomparóensegundalíneadocetaxel/nintedanib(n=655)versus nintedanib(n=650)docetaxelmásplacebo.LaSLPfavorecióalacombinaciónconnintedanib:3,4versus2.7meses(HR0.79;p=0.019).LaSGfuesuperiorenelgrupodocetaxel/nintedanibsóloenpacientesconadenocarcinoma:12,6versus
81Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
10.3meses(HR0.83;IC95%0.70-0.99;p=0.03).Enaquellospacientesdeespecialmalpronóstico(p.ej.:progresiónantesdelos9mesesdehaberiniciadolaprimeralínea)laSGmejoróenelgrupotratadoconlacombinacióndocetaxel/nintedanib10.9versus7.9meses(HR0.75).Nintedanibestáaprobadoensegundalíneaencombinacióncondocetaxelenpacientesconadenocarcinoma.RamucirumabesunanticuerpomonoclonalIgG1completamentehumanizadoqueseunealdominio
extracelulardelVEGFR2.UnestudiorandomizadofaseIII7comparódocetaxel/ramucirumabversusdocetaxel/placeboensegundalíneaenpacientesconCaPCNP.LaSGfuemayorenelgrupodocetaxel/ramucirumab(10.5mesesversus9.1;HR0.860.75-0.98)LamedianadeSLPtambiénfavorecióalacombinaciónconramucirumab[4.5versus3meses;HR0.76(0.68-0.86)].Elbeneficiofueobservadoentumoresconhistologíaescamosaynoescamosa.Ramucirumabmásdocetaxelestáaprobadoensegundalíneatantoparahistologíaescamosacomoadenocarcinoma.
Recomendación - Los pacientes con recaída o progresión a la primera línea de QT podrán realizar un esquema de
segunda línea.- Docetaxel 75 mg/m2 cada 21 días.- Pemetrexed 500 mg/m2 cada 21 días (con soporte de acido fólico, vitamina B12 y corticoides). En
pacientes con tumores no escamosos.- Erlotinib 150 mg/día.- Gefitinib 250 mg/día en portadores de mutación activadora de EGFR - Docetaxel más Nintedanib en pacientes con adenocarcinoma.- Docetaxel más Ramucirumab en segunda línea para histología escamosa y adenocarcinoma.
Referencias1. RoszkowskiK1,PluzanskaA,KrzakowskiMetal.Amulticenter,randomized,phaseIIIstudyofdocetaxelplusbestsupportive
careversusbestsupportivecareinchemotherapy-naivepatientswithmetastaticornon-resectablelocalizednon-smallcelllungcancer(NSCLC).LungCancer.2000;27(3):145-57.
2. FossellaFV,DeVoreR,KerrRNetal.RandomizedphaseIIItrialofdocetaxelversusvinorelbineorifosfamideinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerpreviouslytreatedwithplatinum-containingchemotherapyregimens.TheTAX320Non-SmallCellLungCancerStudyGroup.JClinOncol.2000;18(12):2354-62.
3. Paz-AresLG,ZimmermannA,CiuleanuTetal.Meta-analysisexaminingimpactofageonoverallsurvivalwithpemetrexedforthetreatmentofadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer.LungCancer.2017;104:45-51.
4. BezjakA,TuD,SeymourL,ClarkGetal.Symptomimprovementinlungcancerpatientstreatedwitherlotinib:qualityoflifeanalysisoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroupStudyBR.21.JClinOncol.2006;24(24):3831-7.
5. KimES,HirshV,MokTetal.Gefitinibversusdocetaxelinpreviouslytreatednon-small-celllungcancer(INTEREST):arandomisedphaseIIItrial.Lancet.2008;372(9652):1809-18.
6. ReckM,KaiserR,MellemgaardA,DouillardJYetal.DocetaxelplusnintedanibversusdocetaxelplusplaceboinpatientspreviouslytreatedNon-SmallCellLungCancer(LumeLung1)Aphase3doubleblindrandomizedcontrolledtrial.LancetOncol.2014;15(2):143-55.
7. GaronEB,CiuleanuTE,ArrietaOetal.RamucirumabplusdocetaxelversusdocetaxelplaceboforsecondlineNon-SmallCellLungcancerafterdiseaseprogressiononplatinumbasedtherapy(REVEL).Amulticenterdoubleblind,phase3ran-domizedtrial.LancetOncology.2014;384(9944):665-73.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201982
Abreviaturas:E:estadio;cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia;RQT:radioquimioterapia.
Figura 1. Algoritmo de abordaje terapéuticodelCaPdeparedcostal,bronquispróximosalacarinaymediastino1-3
Situaciones especiales
• Tumoresdelaparedcostal,bronquiospróximosalacarinaymediastinoT3-4N0-1• Vérticepulmonar• Nódulossatélites• SBRTenenfermedadavanzada
Tumores de la pared costal, bronquios próximos a la carina y mediastino T3-4 N0-1
Laprimeraopciónterapéuticaeslacirugía.SonopcioneslaRQTneoadyuvante(vertécnicasydosisenGeneralidadesdelTratamientoRadiante,Anexo2)1-3,ylaQTneoadyuvante,ambastienencriteriosprequirúrgicos.SiluegodelacirugíaseobtienenmárgenesR0seaconsejaQTadyuvante,sinofueutilizadaanterior-mente.ConmárgenesR1oR2seaconsejanuevaresecciónparaampliarmárgenesyQTsinoserealizócomoneoadyuvante,óRQTsinoseutilizócomoneoadyuvanciaprevia(Figura 1).
T2-3N0-1
´
(RQT)
R1-2
R1-2 R1-2
R0
R0 R0
¿QT?
¿QT?
(RQT) (RQT)
(RQT)
83Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Referencias1. CerfolioRJycol.PulmonaryresectionafterconcurrentchemotherapyandhighDose(60Gy)radiationfornon-small-cell
lungcancerissafeandmayprovideincreasedsurvival.EurJCardiothoracSurg.2009;35:718-723.2. SonettJRycol.Pulmonaryresectionaftercurativeintentradiotherapy(>59Gy)andconcurrentchemotherapyinnon-small-
celllungcancer.AnnThoracSurg.2004;78:1200-1205.3. LallyBycol.“PreoperativeChemotherapy/RadiationTherapyforEarlyStageandLocallyAdvancedNonSmallCellCar-
cinoma”PassH.ycol.Principles&PracticeofLungCancer“TheOfficialReferenceoftheIASLC”.Capítulo55:799-820.4aEd.2010LippincottWilliams&Wilkins.
Vértice pulmonar
SedenominatumordePancoastodel“surcosuperior”aloscarcinomasbroncogénicosdelvérticepulmonarqueinvadenlasestructurasdelaparedtorácica,entreellaslascostillassuperioresosuperiostio,lasraícespodálicasdelplexobraquial,lapartedelacadenasimpáticacercanaalvérticetorácicoolosvasossubclavios.ParalaclasificaciónTNM,correspondenaT3oT4segúnloscasos.LosestudiosindicadosparaeldiagnósticodecompromisodeestructurasparietalesyextratorácicassonlaTC,angiotomografíayRM.Estaúltimaesespecialmenteútilparaestudiarelplexobraquialyraquisporlocualserecomiendasiemprequesesospecheinvasiónomuyestrechaproximidadaesasestructuras.LospacientesconbuenPS(0-1)sinmetástasisregionalesnidistantes,candidatosacirugíatienen
siempreindicacióndetratamientodeinducciónconQTyRTprecediendoalaresecciónquirúrgica1.IgualconductaseríaaplicableapacientesseleccionadosconmetástasisganglionaresenmediastinoyrespuestacompletaalaRQT(porimágenesyconfirmaciónhistopatológica)2-5,14.Encasitodaslasseriespublicadasnohuboningúnbeneficiodelacirugíaenlospacientesconevidenciadecompro-misomediastinal,porlocuallapresenciadeN2seconsideraunacontraindicaciónparalaexéresisquirúrgicaaligualqueelcompromisodelosvasos(especialmentelasubclavia)olainvasióndelafosasupraclavicular3-4,6.Porlogeneral,estánexcluidosparatratamientopotencialmentecurativoloscasosconinvasiónde
cuerposvertebralesyvasossubclavios,quedandoreservadossolamenteapocoscentrosespecializadosquehanadquiridociertaexperienciaenintervencionesextendidas.SibienlapresenciadesíndromedeClaudeBernard-Hornernoesunacontraindicaciónabsolutaha
sidounfactordemuymalpronósticoencasitodaslasseriesestudiadas7-9.EnpacientesintervenidosquirúrgicamenteelusodeQTadyuvantehademostradobeneficiosenlos
casosconT3oT4-N0-M0,aunquesolamente42%pudieroncompletarlaQTposoperatoria2.EldolorcausadoporextensiónlocaltienebuenarespuestaaRTasociadaaQT,sielestadogeneral
lapermite.Lascirugíasrecomendadassonaquellasqueincluyenellóbulosuperiorylasestructurasextrapulmo-
narescomprometidasincorporadasalapiezaderesección.Lasexéresissublobaresnoestánindicadasenestalocalizacióndetumores.Elmuestreodelosgangliosmediastinalesdebeserderutina,delamismamaneraqueentodoCaPsometidoacirugía10-13.EnlaFigura 2sedescribeelabordajeterapéuticodelCaPdePancoast.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201984
M0 M1
N0 porimágenes N2 por
imágenes
¿Cirugía?(1)
C.B.HORNER
Invasión deraquis o
vasos
Abreviaturas:Bx:biopsia;CaPCNP:cáncerdepulmóncélulasnopequeñas;EBUS:ultrasonografíaendobronquial;RM:resonanciamagnética;PET/TC:tomografíaporemisióndepositrones/tomografíacomputada.(1) Cirugía reservada a pocos centros con experiencia(2)Encentrosquelapracticanenformasistemática(3)Quimioterapiaadyuvantedeconsolidación(4)EBUSdisponibleenpocoscentros(5)SisehizoEBUSantes,ahoramediastinoscopía;sinonuevamediatinoscopia
Figura 2. Algoritmo delabordajeterapéuticodelCaPdePancoast8-10,14
Referencias1. RuschV,GirouxDJ,KrautM,CrowleyJ,etal.InductionChemoradiationandSurgicalResectionforSuperiorSulcusNon-
Small-CellLungCarcinomas:Long-TermResultsofSouthwestOncologyGroupTrial9416(IntergroupTrial0160).JClinOncol.2007;25:313-318.
85Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
2. RuschVW,GirouxDJ,KrautMJ.Inductionchemoradiationandsurgicalresectionfornon-smallcelllungcarcinomasofthesuperiorsulcus:InitialresultsofSouthwestOncologyGroupTrial9416(IntergroupTrial0160).JThoracCardiovascSurg.2001;121(3):472-83.
3. ShenR.K,MeyersB.F,LarnerJ.M.,JonesD.R.SpecialTreatmentIssuesinLungCancerACCAPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(2ndEdition).CHEST.2007;132:290S-305S.
4. DartevelleP.G.ExtendedOperationsfortheTreatmentofLungCancer.AnnThoracSurg.1997;63:12-19.5. RitsukoKomakiycol.“Thelung,pleuraandthymus”“ResponseofthetracheaandLungtoirradiation”RadiationOncol-
ogyCox-Ang9ªEdCaP19:425-451Mosby-Elsevier2010.6. CerfolioRJycol.PulmonaryresectionafterconcurrentchemotherapyandhighDose(60Gy)radiationfornon-small-cell
lungcancerissafeandmayprovideincreasedsurvival.EurJCardiothoracSurg.2009;35:718-723.7. SonettJRycol.Pulmonaryresectionaftercurativeintentradiotherapy(>59Gy)andconcurrentchemotherapyinnon-small-
celllungcancer.AnnThoracSurg.2004;78:1200-1205.8. RuschVWycol.Inductionchemoradiationandsurgicalresectionforsuperiorsulcusnon-small-celllungcarcinomas:long-
termresultsofSouthwestOncologyGroupTrial9416(intergroupTrial0160).JClinOncol.2007;25:313-318.9. BradleyJ.ycol.ToxicityandoutcomeresultsofRTOG9311:aphaseI-IIdose-escalationstudyusingthree-dimensionalcon-
formalradiotherapyinpatientswithinoperablenon-small-celllungcarcinoma.IntJRadiatOncolPhys.2005;61:318-328.10.WangLycol.Theeffectofradiationdoseandchemotherapyonoverallsurvivalin237patientswithStageIIInon-small
celllungcancer.Int.RadiatOncolBiolPhys.2009;73:1383.11.RosenmanJGycol.High-doseconformalradiotherapyfortreatmentofstageIIIA/IIIBnon-smallcelllungcancerthecnical
issuesandresultsofaphaseI/IItrial.IntJRadiatOncolBiolPhys.2002;54:348-356.12.SchildSEycol.ResultsofaPhaseItrialofconcurrentchemotherapyandescalatingdosesofradiationforunresectable
non–smallcelllungcancer.IntRadiatOncolBiolPhys.2006;65:1106-1111.13.HernandoFMycol.Radiation-inducedpulmonarytoxicity:adose-volumehistogramanalysis in201patientswithlung
cancer.IntJRadiatOncolBiolPhys.2001;51:650-659.14.LallyB.ycol.“PreoperativeChemotherapy/RadiationTherapyforEarlyStageandLocallyAdvancedNonSmallCellCarci-
noma”PassH.ycol.Principles&PracticeofLungCancer“TheOfficialReferenceoftheIASLC”.Capítulo55:799-8204ªEd.2010LippincottWilliams&Wilkins.
Nódulos satélites c.1 Tumores metacrónicos y sincrónicosSedefinencomotumoressincrónicos(deapariciónsimultánea)aaquellosseparadosfísicamenteydehistologíadiferente.
SincrónicoSi lahistologíaessimilarparaserconsideradotumorsincrónicodebecumpliralmenosdosde losrequisitossiguientes:localizaciónanatómicadiferente,sinmetástasisadistancia,sincompromisodeganglioslinfáticosmediastinales,ploidíadiferente.EnpacientescandidatosparatratamientocurativoconunNPSdominanteyunoomásnódulosadicionalesmenoresserecomiendaevaluarindividualmentecadalesión,ynodescartareltratamientocurativoamenosquehayaconfirmaciónhistopatológicademetástasis.Encandidatosintervenciónquirúrgicaconmetástasispulmonarsolitariaserecomiendalareseccióndelametástasis,siemprequenohayaevidenciadeenfermedadmalignaextrapulmonaryniunmejortratamientodisponible.EnindividuoconCaPCNPyunnódulosatéliteenelmismolóbulo(sinmetástasismediastinalesniadistancia)serecomiendalaresecciónmediantelobectomía.AnteunaCaPsospechadooprobadoyunnódulosatéliteenelmismolóbulo,serecomiendanorealizarestudiosadicionalesdelnódulosatélite.Entumorespulmonaressincrónicoscandidatosacirugíaserecomiendalaresecciónanatómicadeambaslesiones;elabordajesecuencialestáindicadoparalostumorescontra-laterales.CuandosesospechalaexistenciadedosCaPCNPprimariosserecomiendabuscarexhausti-vamenteuncáncerprimarioextratorácicoparaexcluirqueambaslesionespulmonarescorrespondanametástasis.Enpacientesenlosquedurantelacirugíaseencuentraunalesióntumoralmalignaenotrolóbulo,nosospechadapreviamente,serecomiendaresecarcadalesiónsiempreycuandolareservafuncionalseaadecuadaynohayacompromisoN2.EntumoresprimariosCaPCNPN0-1sincrónicosresecablesconunametástasiscerebralúnica,sinmetástasisenotrossitios,serecomiendalaresección
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201986
oablaciónradioquirúrgicadelametástasisytambiénlareseccióndeltumorprimario.LaestadificaciónTNMdelostumoressincrónicoscorrespondealadeltumormásavanzadocolocandoentreparéntesiselnúmerodetumoresobservados.(p.ej:T1bN0M0+T1aN0M0=T1bN0M0-estadioIb).
MetacrónicoEnpacientesconCaPCNPmetacrónicocandidatosaresecciónquirúrgicacurativaserecomiendalamismamodalidadde estadificaciónaconsejadapara cualquier tumordepulmón.Se recomienda lareseccióndelalesiónaplicandocriteriosoncológicos.Enlosnódulospulmonaresipsilateraleseltrata-mientoinicialdeelccióneslacirugía.GRA.Posteriormente,seharáunaevaluacióndelosmárgenesysedecidirálaconductaaseguir(R0QTadyuvantepostoperatoria.R1óR2RQTpostoperatoria)(Ver Anexo 2:TécnicasydosisenGeneralidadesdelTratamientoRadiante,DosisRecomendadasparaTratamientosRTeIMRT,ítemb)5.
c.2 SBRT en tumores primarios múltiples sincrónicos o multifocalesLaSBRTpuedeserunaopcióndetratamientocurativaparapacientescontumoresmúltiplessincróni-cosometacrónicos,yaquetieneníndicedecontroltumoralequivalentesytoxicidadsimilaratumoresúnicos,perodisminucióndelosíndicesdesupervivenciatotal1-4(Figura 1). Tambiénpuedeserunaopción curativa enpacientes con tumores pulmonaresmúltiples post-neumonectomía, obteniendocontroltumoralequivalenteatumoresúnicos,peroaexpensasdeaumentodetoxicidadpulmonarenpacientesconcapacidadventilatorialimitada5-7(Figura 2).
Abreviaturas:Cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:Radioterapia;R0:reseccióncompleta;R1:resecciónre-sidualmicroscópica;R2:resecciónresidualmacroscópica;SBRT:radioterapiaestereotácticacorporal.
Figura 1.SBRTenpacientescontumoresprimariosmúltiplessincrónicosomultifocales
87Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
T3-N0/T4-N0
R0 R1-2
Abreviaturas:QT:quimioterapia;RT:Radioterapia;R0:reseccióncompleta;R1:resecciónresidualmicroscó-pica;R2:resecciónresidualmacroscópica;SBRT:radioterapiaestereotácticacorporal.
Figura 2. Tratamiento multimodal(SBRT/RT+/-cirugía)entumoresprimariosmúltiplessincrónicosomultifocales
Referencias 1. GriffioenGH,LagerwaardFJ,HaasbeekCJ,SmitEF,SlotmanBJ,SenanS.Treatmentofmultipleprimarylungcancers
usingstereotacticradiotherapy,eitherwithorwithoutsurgery.RadiotherOncol.2013;107(3):403-408.2. CreachKM,BradleyJD,MahasittiwatP,RobinsonCG.Stereotacticbodyradiationtherapyinthetreatmentofmultiple
primarylungcancers.RadiotherOncol.2012;104(1):19-22.3. ShintaniT,MasagoK,TakayamaK,etal.StereotacticBodyRadiotherapyforSynchronousPrimaryLungCancer:Clinical
Outcomeof18Cases.ClinLungCancer.2015;16(5):e91-96.4. LouF,HuangJ,SimaCS,DycocoJ,RuschV,BachPB.Patternsofrecurrenceandsecondprimarylungcancerinearly-stage
lungcancersurvivorsfollowedwithroutinecomputedtomographysurveillance.JThoracCardiovascSurg.2013;145(1):75-81;discussion:81-82.
5. ThompsonR,GiulianiM,YapML,etal.Stereotacticbodyradiotherapyinpatientswithpreviouspneumonectomy:safetyandefficacy.JThoracOncol.2014;9(6):843-847.
6. SimpsonDR,SanghviP,SandhuAP.LungstereotacticbodyradiotherapyforearlystageNSCLCinpatientswithpriorpneu-monectomy:acasereport.JNatlComprCancNetw.2014;12(11):1513-1516.
7. HaasbeekCJ,LagerwaardFJ,deJaegerK,SlotmanBJ,SenanS.OutcomesofstereotacticradiotherapyforanewclinicalstageIlungcancerarisingpostpneumonectomy.Cancer.2009;115(3):587-594.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201988
c3) Nódulo pulmonar único contralateral- Estadio IV (T1-4 N0 M1A)CuandolosnódulossoncontralateralesyselosconsideraprimariossimultáneoslaopciónaconsejadaeslacirugíaseguidadeQTadyuvantesi losmárgenessonR0óQT+RTencasodetumoresR1-21 (Figura 1).
Encasodesernecesariaunainduccióncon:QTóQT+RT,sedebenevaluardespuésdelacirugíalosmárgenes.EncasodemárgenesR0seplanteanlassiguientesopciones:control;QTóQT+RT.Laelecciónseinclinahacialaopciónquenosehubieraaplicadocomoinducciónanteriormente1-2.Encaso
R0 R1-2
R0 R1-2
Abreviaturas:QT:quimioterapia;RT:Radioterapia;R0:reseccióncompleta;R1:resecciónresidualmicroscópica;R2:resecciónresidual macroscópica
Figura 1. Manejo del nódulo único pulmonar contralateral
89Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Abreviaturas:Cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia;SBRT:radioterapiaestereotácticacorporal;R0:reseccióncompleta;R1:resecciónresidualmicroscópica;R2:resecciónresidualmacroscópica.
Figura 2. Manejo Multimodal de MúltiplesNódulospulmonarescontralaterales
demárgenesR1-2lasalternativassonQT+RTóQT,eligiéndoseaquellaquenohubierarecibidocomoinducciónantesdelacirugía3-4(Figura 2).
Referencias1. GriffioenGH,LagerwaardFJ,HaasbeekCJ,etal.Treatmentofmultipleprimarylungcancersusingstereotacticradiotherapy,
eitherwithorwithoutsurgery.RadiotherOncol.2013;107(3):403-408.2. CreachKM,BradleyJD,MahasittiwatP,RobinsonCG.Stereotacticbodyradiationtherapyinthetreatmentofmultiple
primarylungcancers.RadiotherOncol.2012;104(1):19-22.3. ShintaniT,MasagoK,TakayamaK,etal.StereotacticBodyRadiotherapyforSynchronousPrimaryLungCancer:Clinical
Outcomeof18Cases.ClinLungCancer.2015;16(5):e91-96.4. LouF,HuangJ,SimaCS,DycocoJ,RuschV,BachPB.Patternsofrecurrenceandsecondprimarylungcancerinearly-stage
lungcancersurvivorsfollowedwithroutinecomputedtomographysurveillance.JThoracCardiovascSurg.2013;145(1):75-81;discussion:81-72.
c4) Metástasis cerebrales aisladasLospacientespuedenserconsideradospararesecciónconintencionescurativasdemetástasiscere-bralesaisladassiempreycuandoseaposiblelareseccióndeltumorpulmonarprimario1,2(GRC).Las
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201990
posibilidades terapéuticas incluyen la resecciónquirúrgica o la ablación radioquirurgica (RCx).Lasupervivenciamediaa5añosesdel15%aproximadamente.Sesugierelaradioterapiaholocraneana“adyuvante”debidoalareducciónenlatasaderecaídalocal,sibiennosehademostradomejoríaenlasupervivencia1-4.
Referencias1. ShenKRetal.Specialtreatmentissuesinlungcancer:ACCAPevidence-basedclinicalpracticeguidelines(2ndedition).
CHEST.2007;132(3Suppl):290S-305S.2. HuCetal.Nonsmallcelllungcancerpresentingwithsynchronoussolitarybrainmetastasis.Cancer.2006;106(9):1998-
2004.3. AoyamaHetal.Stereotacticradiosurgerypluswhole-brainradiationtherapyversusstereotacticradiosurgeryalonefor
treatmentofbrainmetastases:arandomizedcontrolledtrial.JAMA.2006;295(21):2483-91.4. NCCNguidelines,NonSmallCellLungCancer,Version1.2011.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/
c5) Metástasis adrenales aisladasLasmetástasisadrenalessepresentanhastaenel30%delospacientesconCaP,debiendoserconfir-madasmediantebiopsiaparapoderdiferencialasdeadenomasdelaadrenal.Lospacientesconlesionessolitariasenlassuprarrenalesytumoresprimariospulmonaresresecablespodríanbeneficiarsedelaresecciónquirúrgicadeambaslesiones1-4(Gradoderecomendación1C).LaSBRTesunaopciónviableenestacondiciónyaquecumpleloscriteriosdeenfermedadoligome-
tastásica.Alafecha,10estudioshanmostradolautilidaddeestatécnicaevidenciandouncontrollocala2añosdel70%,lamayoríacondosisequivalentesmayoresa60Gy5.
Referencias1. PorteH,SiatJ,GuibertB,etal.Resectionofadrenalmetastasesfromnon-smallcelllungcancer:amulticenterstudy.Ann
ThoracSurg.2001;71:981-985.2. MercierO,FadelE,dePerrotM,etal.Surgicaltreatmentofsolitaryadrenalmetastasisfromnon-smallcelllungcancer.J
ThoracCardiovascSurg.2005;130:136-140.3. ShenKRetal.Specialtreatmentissuesinlungcancer:ACCAPevidence-basedclinicalpracticeguidelines(2ndedition).
CHEST.2007;132(3Suppl):290S-305S.4. NCCNguidelines,NonSmallCellLungCancer,Version1.2011.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/5. SBRT:AviableoptionfortreatingadrenalglandmetastasesEdyIppolito,fiRolandoMariaD’Angelillo,MicheleFiore,Elisa-
bettaMolfese,LucioTrodella,andSaraRamella.RepPractOncolRadiother.2015;20(6):484-490.
SBRT en enfermedad avanzadaa.1 Metástasis cerebrales 1 a 3
Unestudiorandomizadoevaluólafuncióncognitivaen213pacientesconunaatresmetástasisce-rebralestratadosconRCxsolaoRCxmásRTholocraneal.LamayoríadelospacientesteníanCaP.AtresmeseslaramadeRCxsolatuvomenosdeteriorocognitivoenformasignificativarespectodelacombinaciónRCxmásRTcerebral,sinmejoríadesupervivencia1-6.LaRCxcranealseconsideraeltra-tamientoestándarenpacientesconenfermedadcerebrallimitada,<3cm,sinefectodemasayPS0-1.
91Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
b.2 Enfermedad oligo-metastásica (Oligomts)Eltratamientolocaldefinitivoparaenfermedadmetastásicalimitada(1a5sitios)osolitarialograunasupervivenciaprolongadaenungrupodepacientesaltamenteseleccionadosconexcelentePS,contratamientoradicaldelaenfermedadtorácicaprimariayoligo-progresión.Elinterésenestetipodeafecciónestáfundadoenelcriteriodecontroldelaenfermedadyeventualmentelacuración.Lascategoriasderiesgosegúnpronósticoson: 1) Bajo:Oligomtsmetacrónica,supervivencia5años48%;2)Intermedio:OligomtssincrónicayN0,supervivencia5años36%;3)Alto:OligomtssincrónicayN1-2,supervivencia5años14%.Alahoradeoptarporeltratamientosetenerencuentaquelasoligomtssincrónicasenelmomento
deldiagnóstico,tienenmejoríadelASLPconlaQTdeltratamientodebase+SBRTóCx.(Ver Ane-xo 2 Tabla 1 DosisSBRT).Y,lasoligomtsmetacrónicascontratamientosradicaleslocalizados(SBRTóCx),tambiénmejoranlaDFS.Laslesionessolitariasenelpulmóncontralateral,queseconsiderencomoSecundarioPrimarioSincrónico,setratanradicalmenteconCxoSBRT.Unensayoclinicocom-parativodeterapiaconsolidativalocalversusmantenimientouobservaciónenpacientesCaPCNPsinprogresiónluegodetratamientodeprimeralinea,mostróquelaRTconosintratamientosistémicoenpacientesconhasta3sitiosmetastásicosprolongaelperíodolibredeenfermedadcomparadaconlaterapiademantenimiento7.EltratamientodefinitivoconRTablativaparaelstatusoligomtsesunaopciónapropiada,paraentregaraltasdosisenformaseguraensitioscomprometidos8,9.
c.3 Recaída local post radioterapia convencionalElusodeSBRTderescatepuedeserunaopciónenpacientesseleccionados.Hahabidoreportesfavorablesdecontrollocalysupervivencia.Dichospacientesrequierenserinformadosdelaumentodetoxicidadenformasignificativa,principalmenteanivelpulmonar.Sehanempleadovariosesquemas(12Gyx4,10Gy×5,8Gy×5y20Gy×3).Losautoresconcluyenque,apesardetenerunperfildeseguridadaceptable,serequieremayorinformaciónyseguimientoparademostrarlaeficaciaalargoplazo1,2.
d.4 Recaída local post SBRTLospacientesseleccionadosparaunnuevotratamientoconSBRTrequierenunprocesoaltamenteindividualizado.LarecaídalocalpostSBRTsepresentaenaproximadamente5-20%delospacientes,estandolaliteraturalimitadaadosseriesretrospectivas3,4.
e.5 Recaída luego de la resección sublobarAligualqueelcasoanteriorladecisióncomprendeunprocesoindividualizado.Haydatosilimitadosenpacientesconrecaídaluegoderesecciónsublobarybraquiterapia5.LospacientesrecibieronrescateconSBRTconunaprescripciónde48Gyen4fracciones.
Referencias1. DeRuysscherD,Faivre-FinnC,LePechouxC,PeetersS,BelderbosJ.High-dosere-irradiationfollowingradicalradiotherapy
fornon-small-celllungcancer.LancetOncol.2014;5(13):e620-624.2. DeBariB,FilippiAR,MazzolaR,etal.Availableevidenceonre-irradiationwithstereotacticablativeradiotherapyfollowing
high-dosepreviousthoracicradiotherapyforlungmalignancies.CancerTreatRev.2015;41(6):511-518.3. PeulenH,KarlssonK,LindbergK,etal.Toxicityafterreirradiationofpulmonarytumourswithstereotacticbodyradio-
therapy.RadiotherOncol.2011;101(2):260-266.4. HearnJW,VideticGM,DjemilT,StephansKL.Salvagestereotacticbodyradiationtherapy(SBRT)forlocalfailureafter
primarylungSBRT.IntJRadiatOncolBiolPhys.2014;90(2):402-406.5. GillBS,ClumpDA,BurtonSA,ChristieNA,SchuchertMJ,HeronDE.Salvagestereotacticbodyradiotherapyforlocally
recurrentnon-smallcelllungcanceraftersublobarresectionandi(125)vicrylmeshbrachytherapy.FrontOncol.2015;5:109.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201992
6. BrownPD,JaeckleK,BallmanKVetal.Effectofradiosurgeryaloneversusradiosurgerywithwholebrainradiationtherapyoncognitivefunctioninpatientswith1to3brainmetastases:arandomizedclinicaltrial.JAMA.2016;316:401-409.
7. GomezD,BlumenscheinG,LeeJetal.Localconsolidativetherapyversusmaitenancetherapyorobservationforpatientswitholigometastasicnon-small-celllungcáncerwithoutprogressionafterfirtslinesystemictherapy:amulticentre,randomised,controlled,phase2sdudy.LancetOncology,publishedonlineoctober2016:1-11.
8. SalamaJK,Chmira,MethaNetal.Aninitialreportofaradiationdose-escalationtrialinpatientswithonetofivesitesofmetastaticdisease.CliniCancerRes.2008;14:5255-5259.
9. MilanoMT,KatzAW,OkunieffP.Patternsofrecurrenceaftercurative-intentradiationforoligometastaticconfinedtooneorgan.AmJClinicalOncology.2010;33:157-163.
TRATAMIENTOS PALIATIVOS
• Obstruccióndelavíaaéreacentral• Derramepleural• Tos• Disnea• Síndromedevenacavasuperior• Hemoptisis• Metástasisadistancia
Obstrucción de la vía aérea central
LospacientesconCaPpuedentenerobstruidalaviaaéreacentralporlalesiónprimariaoporlainva-siónlocorregional.Lossíntomasdominantessondisnea,hemoptisisytos.Enalgunassituacionessuseveridadpuederequerirunaintervenciónurgente.Factoresdependientesdelcuadroclínicogeneral,ladisponibilidaddelequipamientoydelpersonalidóneo,asícomolaaceptacióndelpacienteydesufamiliadeunaintervenciónendoscópicaderiesgo,danlugaraunacomplejasituaciónética.Laeva-luaciónclínica,elestudioporimágenesylacurvaflujovolumenyflujosmáximos,puedenorientareldiagnósticodelagravedaddelcompromisodelavíaáreaprincipal.
a) BroncoscopíaLabroncoscopíaes fundamentalpara certificareldiagnósticoy establecerunplande tratamientoadecuadoacordealanaturalezadelcompromiso:invasióndelavíaaéreaporeltumor,compresiónextrínseca,ounaformacombinada.Esmuyfrecuentequeeltratamientoendoscópicologreunamejoríadeladisneaylahemoptisis.Elcontroldelatosesmáscomplicadoyaquesueletenermúltiplescausas.Enlaurgenciaesprimordialestabilizaralpacienteasegurandolapermeabilidaddelavíaaérea.Estosepuedeobteneratravésdelabroncoscopíarígiday,denoserposible,porintubaciónorotraqueal1.Labroncoscopíarígidaeselmejormétodopararesolverlaobstrucciónyaqueesmásrápidoyseguro,permitiendorecuperarlavíaaéreayelmejorcontroldelsangrado.Enlamayoríadeloscasosseconsiguerestablecerlapermeabilidaddelavíaaéreayextubaralpaciente2,3;ademásrequieredemenosacceso-riosquelabroncoscopíaflexible.Cuandoelcrecimientotumoralesendoluminallaresecciónmecánicaconelbroncoscopioasícomolaevaporaciónyreduccióndeltumorsepuedenlograrmásefectivamenteconelauxiliodelláserydelelectrocauteriolograndolarepermeabilizacióndelavíaaérea4-6.Contandoconlaayudadelláser,elelectrocauterioyelbalóndedilataciónlabroncoscopíaflexiblepuedeseruna
93Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
alternativaalabroncoscopíarígida5,6.Lacolocacióndeunstent,resultaimprescindiblecuandolavíaaéreacentralestácomprometidaporcompresiónextrínsecayaquepermiterecuperarlaluzdelavíaaéreayunaefectivahemostasia7;esteprocedimientopuederequerirpreviamentedisminuirelgradodeestenosiscondilatación.Cuandolaobstruccióndelavíaaéreanogeneraunasituacióndeurgenciaotrosmétodoscomolacrioterapia,eltratamientofotodinámico,labraquiterapiaolaradioterapiaex-ternapuedeserefectivos8-10.
Referencias1. ErnstA,Feller-KopmanD,BeckerHD,MehtaAC.Centralairwayobstruction.AmJRespirCritCareMed.2004;169:1278.2. SeijoLM,StermanDH.Interventionalpulmonology.NEnglJMed.2001;344:740.3. Colt,HG,Harrell,JH.Therapeuticrigidbronchoscopyallowslevelofcarechangesinpatientswithacuterespiratoryfailure
fromcentralairwaysobstruction.CHEST.1997;112:2024. CavaliereS,VenutaF,FoccoliPetal.Endoscopictreatmentofmalignantairwayobstructionsin2008patients[published
erratumofseriousdosageerrorappearsinChest1997;111(5):1476].CHEST.1996;110:1536.5. EdellES,CorteseDA.Photodynamictherapy:Itsuseinthemanagementofbronchogeniccarcinoma.ClinChestMed.1995;
16:455.6. HetzelM,HetzelJ,SchumannC,etal.Cryorecanalization:Anewapproachfortheimmediatemanagementofacuteairway
obstruction.JThoracCardiovascSurg.2004;127:1427.7. NoriD,AllisonR,KaplanBetal.Highdose-rateintraluminalirradiationinbronchogeniccarcinomas:Techniqueandresults.
CHEST.1993;104:1006.8. DumonJF.Adedicatedtracheobronchialstent.CHEST.1990;97:328.9. LeeP,KupeliE,MehtaAC.Therapeuticbronchoscopyinlungcancer:lasertherapy,electrocautery,brachytherapy,stents,
andphotodynamictherapy.ClinChestMed.2002;23:241-25610.CoulterTD,MehtaAC.Theheatison:impactofendobronchialelectrosurgeryontheneedforNd-YAGlaserphotoresection.
CHEST.2000;118:516–521.
b) Radioterapia Laradioterapiaexternaesuntratamientonoinvasivoalternativo,factiblesiemprequeelpacientenopresenteunaobstrucciónseveraqueocasioneunaatelectasia,yaquelosíndicesderespuestasólosondel20al50%1.Porotrolado,sedebetenerencuentaeltiempotranscurridodesdeelcomienzodelossíntomasyeliniciodeltratamientoradiante;el71%delospacientespresentaronevidenciadere-expansióncompletadeatelectasiacuandoiniciaronRTdentrodelasdosprimerassemanasversusel23%enelgrupodeiniciotardío2.Seutilizandistintosfraccionamientos(4Gy×5fracciones,3Gy×10fracciones,2.5Gy×15fracciones)enfuncióndelestadogeneraldelpaciente.Labraquiterapiaendobronquialofreceuntratamientopaliativoconíndicesderecanalizaciónymejoría
delasintomatologíadel60%al80%.Esuntratamientodeprobadaeficacia,aúnencasodetumoresendo-luminalesconpresenciadecomponenteextrabronquial.Comoprecauciónparasuindicación,serecomiendaconsignarlaposibilidaddehaberrecibidoRTendichalocalizaciónenformaprevia.UnmetaanálisisdeCochranecomparóambostratamientosconcluyendoquelabraquiterapiafuemenosefectivaqueenlospacientestratadosconRTexterna3.EnlasFiguras 1 y 2 seresumeelmanejodelaobstrucciónbronquial.
RecomendaciónEn todos los pacientes con CaP y disnea o hemoptisis dependientes del compromiso de la vía aérea
central debe evaluarse una intervención endoscópica para aliviar el síntoma
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201994
Abreviaturas:Cx:cirugía;RT:radioterapia;SBRT:radioterapiaestereostáticacorporal.
Figura 2. Manejo MultimodaldelaObstrucciónBronquial
´
Abreviatura:RT:ratioterapia
Figura 1. Manejo radiante/endoscópicodelaobstrucciónbronquial
´
´ ´
´
95Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Referencias1. SlawsonRGetal,RadiationTherapyinbronchogeniccarcinoma.Radiology.1979;132(1):175-176.2. ReddySPetal,Totalatelectasisofthelungsecondarytomalignantairwayobstruction.Responsetoradiationtherapy.Am
JClinicalOncology.1990;13(5):394-400.3. CardonaAFetal,Palliativeendobronchialbrachytherapyfornonsmallcelllungcancer.Cochranedatabasesystrev.2008(2):
CD004284.
Derrame pleural
ElPSyelscoredeKarnofskyseasocianamortalidadenpacientesconderramepleuralrelacionadoalCaP.Lamedianadesupervivenciamediaesde6meses.SielíndicedeKarnofskyes<30lasuper-vivenciaesdeaproximadamente1mes;perosies>70alcanzalos13meses1,2.Elprimertratamientoessiemprelatoracocentesisevacuadora,permitevalorarlaposibilidadde
expansióndelpulmónyeltiempoderecidiva.Esinfrecuenteveredemaporreexpansiónentoracocen-tesisevacuadorasconaguja,porlocualserecomiendadrenarlamayorcantidadposibledelíquido.Elprocedimientodebesuspenderseencasodetos,dolortorácicoodisnea1,2.La pleurodesis permite el sellamiento pleural y disminuye la posibilidadde reacumulacióndel
derrame,siendoeltalcoeselagenteesclerosantemasefectivo1,2,5.Aúnencasosdondelaaposiciónpleuralesparciallapleurodesispuedemejorarelcuadro1-3.Encasosdefallodelapleurodesisinicialeltratamientodependedelaexpectativadevida,silamismaes<3mesessóloserecomiendaelusodetoracocentesisarepetición1.Latoracoscopíaestáindicadapararealizarlapleurodesisenpacientesconbuenperformance status5.
Loscatéteresintrapleuralesconectadosaunabolsadeevacuaciónofrascodevacíosonunbuenrecursoparapacientesconcortaexpectativadevidaycomoalternativaalaspuncionesrepetidas.Seprefierencatéteresfinos1,4,5.Latasadeéxitoesmenorqueeldelatoracoscopíayrequiereinternacióndomiciliaria.
Referencias1. RobertsM,NevilleE,BerrisfordR,etal.Managementofamalignantpleuraleffusion:BritishThoracicSocietypleural
diseaseguideline2010.Thorax.2010;65:ii32-ii40.2. SiyamekNeragi-Miandoab.Malignantpleuraleffusion,currentandevolvingapproachesforitsdiagnosisandmanagement.
LungCancer.2006;54:1-9.3. PorcelPérezJM.Manejoprácticodelderramepleural.AnMedInterna(Madrid).2002;19(4):202-208.4. VillenaGarridoV,FerrerSanchoJ,HernándezBlascoL.NORMATIVASEPARDiagnósticoytratamientodelderramepleural.
ArchBronconeumol.2006;42(7):349-72.5. TanC,SedrakyanA,BrowneJ.Theevidenceontheeffectivenessofmanagementformalignantpleuraleffusion:asystematic
review.EurJofCardThorSurg.2006;29:829-838.
Tos
Latosseencuentrahastaenel65%delospacientesconCaPcomosíntomainicial1.Puedeserproduc-tivaonoproductivaeindica,habitualmente,compromisodelavíaaéreadebidoaqueallíselocalizanlosreceptorestusígenos2,3.Losopioidesconstituyenlamejorterapiafarmacológicadesupresióndelatos2,3,5,siendolacodeína
elmásutilizadoconestafinalidad2-5.Basadosenconversionesequi-analgésicasnohayopioidesque
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201996
resultenmejoresqueotrosenelcontrolsintomático4.Elusodebroncodilatadoresycorticoidesparaeltratamientodepatologíascomórbidas(p.ej.:bronquitiscrónica)generaríamejoríasintomáticaenlospacientesconCaP(Gradoderecomendación1B)2-5.
Referencias1. VaalerAKetal,Obstructiveatelectasisinpatientswithsmallcelllungcancer:incidenceandresponsetotreatment.CHEST.
1997;111:115-120.2. KvalePetal,Chroniccoughduetolungtumors:ACCAPevidence-basedclinicalpracticeguidelines.CHEST.2006;129(1
Suppl):147S-153S.3. KvalePAetal,PalliativeCareinLungCancer:ACCAPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(2ndEdition)American
CollegeofChestPhysicians.CHEST.2007;132(3Suppl):368S-403S.4. MolassiotisAetal,Clinicalexpertguidelinesforthemanagementofcoughinlungcancer:reportofaUKTaskGroupon
Cough.Cough.2010;6(1):9.5. MolassiotisAetal,Interventionsforcoughincancer.CochraneDatabaseSystRev2010;(9):CD007881.Review.
Disnea
LadisneaesunodelossíntomasmásfrecuentesdelospacientesportadoresdeCaP,habiéndosere-portadohastaenel46%delospacientesconenfermedadavanzada1.Losopioides.Unmetaanálisisde18estudiosrandomizadosdemostrólaefectividaddelosopiodes2-4,porloqueconstituyenelpilarfundamentaldeltratamientodeladisnea2,3.Losopioidessonsignificativamentemejoresqueeloxígenoenlapaliacióndeladisneaenpacienteshipoxémicosynohipoxémicos(Gradoderecomendación1C)5.Nohayevidenciaqueavalelaefectividaddelusodebenzodiacepinaseneltratamientodeladisneaaunquealgunosdatosindicanquesuusosuplementarioaldelosopioidespodríaserdeutilidad(Gradoderecomendación2C)6,7.
Referencias1. VainioAetal,SymptomPrevalenceGroup.(1996)Prevalenceofsymptomsamongpatientswithadvancedcancer:aninter-
nationalcollaborativestudy.JPainSymptomManage.1996;12:3–102. KvalePAetal,PalliativeCareinLungCancer:ACCAPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(2ndEdition)American
CollegeofChestPhysicians.CHEST.2007;132(3Suppl):368S-403S.3. ViolaR.etal,Themanagementofdyspneaincancerpatients:asystematicreview.SupportCareCancer.2008;16:329–337.4. JenningsAetal.Asystematicreviewoftheuseofopioidsinthemanagementofdyspnoea.Thorax.2002;57:939–944.5. ClemensK.etal,Useofoxygenandopioidsinthepalliationofdyspnoeainhypoxicandnon-hypoxicpalliativecarepatients:
aprospectivestudy.SupportCareCancer.2009;17:367–377.6. SimonSTetal,Benzodiazepinesforthereliefofbreathlessnessinadvancedmalignantandnon-malignantdiseasesinadults.
CochraneDatabaseofSystematicReviews.2010;20(1):CD007354.7. NaviganteAHetal,Midazolamasadjuncttherapytomorphineinthealleviationofseveredyspneaperceptioninpatients
withadvancedcancer.JPainSymptomManage.2006;31(1):38-47.
Síndrome de vena cava superior
Lavenacavasuperiortieneunaparedfina,flujodebajapresiónyestárodeadadenumerososganglios;puedesufrircompresiónextrínseca,invasiónoinfiltracióndirectadesupared,trombosisintraluminalounacombinacióndelosmecanismosprecedentes1,2.Elestudioporimágenesrecomendadoencasodesospechadesindromedelavenacavasuperior(SVCS)eslaangiotomografía.Lavenografíaengeneralserealizaenelcursodelacolocacióndeunstentendovascular1,2.EldiagnósticohistológicoocitológicoesunrequisitoantesdeiniciarlaterapiaadecuadaenpacientesconSVCSasociadoapatologíama-ligna,especialmenteporqueel60%delospacientessepresentansindiagnósticoconocidodecáncer.El
97Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
objetivodeltratamientoesdoble,porunladopaliarlaobstrucciónalflujovenosodelaVCSyporotrotratarlaneoplasiapulmonarsubyacente(Figura 1).
Abreviaturas:AP:anatomíapatológica;RT:Radioterapia;SNC:sistemanerviosocentral
Figura 1. Algoritmodeabordajeterapéuticodelsindromedevenacavasuperior.
´
´
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201998
a) Situaciones clínicasSVCS con estridor, compromiso respiratorio o depresión del sistema nervioso central.SerecomiendalaurgentecolocacióndeunstentendovascularseguidodeRT.Elstentpercutáneopermiteunarápidaresolucióndelaobstrucciónvenosaconunmínimodisconfortyunarápidarecuperación,idealparapacientesencuidadospaliativosoestadiosavanzadosdeCaP.Tambiénenpacientesconsíntomasseve-ros,lacolocacióndeunstentendovascularpuedeusarseparalograrunrápidoalivio.
CaPCNP no diagnosticados previamente. Sesugiere lacolocacióndeunstentendovascularparaaliviarlossíntomas(GRC),seguidodeRTsolaocomopartedeuntratamientomultimodal(Grado2C).
Tratamiento previo con progresión o recidiva y SVCS sintomático.Sesugierelacolocacióndeunstentendovascularparaaliviarlossíntomas(Grado2B).EncasoderecidivadelSVCSlacolocacióndeunnuevostentesunaopciónválida.
Tumores quimiosensibles no diagnosticados previamente.Serecomiendalaquimioterapiasistémica,talcomoseríausadaenausenciadeSVCS(GRC)1,2.
RT de emergencia por compromiso severo de la vía aérea.Sesugiereuntratamientohipofraccionadoconaltasdosisdecorticoidesparaminimizarelriesgodeobstruccióndelavíaaérea(GRC)3.
Otros casos. Silasimágenessonconsistentesconmalignidad,serequiereeldiagnósticohistológicoantesdeiniciarlaterapiaoncológica.
Recomendaciones- El tratamiento específico del tumor debe ser considerado en cada caso basándose en los tratamientos
previos y el pronóstico general.- Se sugiere anticoagulación a los pacientes con stent endovascular (Grado 2C). - Se recomienda que los pacientes con CaPCNP T4 N0-1 (Estadio IIIA) con SVCS, sean evaluados por
un grupo multidisciplinario que incluya un cirujano torácico con experiencia en CaP para determinar si el paciente es operable.
- La cirugía no se recomienda si hay compromiso N2 (Grado 1C).
Referencias1. FriedmanT,QuencerKB,KishoreSAetal.MalignantVenousObstruction:SuperiorVenaCavaSyndromeandBeyond.
SeminInterventRadiol.2017;34(4):398-408.2. SeligsonMT,SurowiecSMetal.SuperiorVenaCavaSyndromeStatPearls [Internet].TreasureIsland(FL):StatPearls
Publishing2017.3. TalapatraK,PandaS,GoyleSetalSuperiorvenacavasyndrome:Aradiationoncologist’sperspective.JCancerResTher.
2016;12(2):515-9.
Hemoptisis
Lahemoptisisapareceenel7-10%delospacientesconCaP,yesmásfrecuenteenpacientesconlesionescentralesdelavíaaéreaqueenlesionesperiféricasdelparénquimapulmonar.Lahemoptisislevenosuelerequerirningúnprocedimientobroncoscópico,perolasdemayorcuantíapuedenprecisartratamientosmásespecíficos.LahemoptisisamenazanteoseveraenlospacientesconCaPtienepeorpronósticoquelaproducidaporotrascausas1.Elmanejodebeenfocarseenfuncióndelorigendelsangradoteniendocomoobjetivocontrolarelsíntoma(Figura 1)1.
99Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Abreviatura:RT:Radioterapia
Figura 1. Manejoterapéuticodelahemoptisis.
Cuandolahemoptisisnoesamenazanteyeltumoresresecablelaresecciónquirúrgicaeselmejortratamiento,siemprequeelpacienteseaoperable.LaRTpaliativasereservaparaloscasosdetumornoresecable;tieneclarasindicacionesenenfermosincurablesyconenfermedadavanzadaenquieneslacirugíanosueleserunaalternativaysehanagotadoelrestodeopcionesterapéuticas.Eltratamientosepuedeadministrarmedianteradioterapiaexternaobraquiterapiadealtadosis.Unaopcióneslabra-dioterapiaexternaenesquemasmuyhipofraccionados(30Gyen10fracciones,5Gyen3fraccioneso4Gyen5fracciones)conlosqueseobtienenlosmismosresultadosqueconunfraccionamientoestándar;tambiensepuedeindicarbraquiterapiadealtasdosis(2fraccionesde8Gyo3fraccionesde5-7Gy).
Referencias1. G.RodriguesG.Videtic,R.Sur,A.Bezjak,J.Bradley,C.A.Hahn.Palliativethoracicradiotherapyinlungcancer:AnAmerican
SocietyforRadiationOncologyevidence-basedclinicalpracticeguideline.PractRadiatOncol.2011:60-71.
Metástasis a distancia
a) Metástasis óseasLa incidenciademetástasisóseassecundariasacarcinomasy lagraverepercusión funcionalqueprovocansonmotivosdeconstanteatenciónenlaprácticaclínicahabitual.Eldoloreselsíntomamásfrecuenteysueleaparecercomoprimersíntomadeformaprogresiva,constante,nocedeconelreposo,seexacerbaconeldescansonocturnoytienepobrerespuestaalosanalgésicoshabituales,puedecomenzarantesdequelametástasisseaevidenteenlosestudiosdiagnósticos1,2.Eltratamientorequiereunabordajemultidisciplinarioteniendocomoobjetivomejorareldolor,recuperarlafunción
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 2019100
deformarápidayduraderaparaconseguir,siesposible,autonomíaparalasactividadescotidianashabituales1,2(Tabla 1).
TABLA 1. Abordaje multidisciplinario de las metástasis óseas
Médico(Bisfosfonatos+Analgésico)
Quimioterapia,hormonoterapia,inmunoterapia
Cirugía seguida de RT postoperatoria
Radioterapia (Ver Anexo 2: 1-DosisRecomendada:RTPaliativa)
Radiofármacos
Referencias1. ManualPrácticodeOncologíaRadioterapia.SEOR2. GuiasClinicasNCCNCancerdepulmon.Version1.2011.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.
b) Síndrome de compresion medularLacompresiónmedularconstituyeunadelasprincipalesurgenciasenoncologíapuestoqueelretrasoeneldiagnósticoy/oeneliniciodeltratamientopuededarlugaradéficitneurológicosirreversibles.Elsíndromedecompresiónmedulareselresultadodelacompresióndelamédulaespinalodelasraícesnerviosasqueformanlacoladecaballo,debidoacualquierlesiónrelacionadaconlaenfermedadneoplásicadebase.Lascausasmásfrecuentesdecompresiónmedularsonlasmetástasisóseasverte-brales,aunquetambiénpuedeestarprovocadapormetástasisintradurales,oinclusointramedulares,lainvasióntumoraldirectaporneoplasiasadyacentes,ytumoresprimariosmedulares.Elcuadroclínicoesmuycaracterísticoenlamayoríadeloscasos,yseiniciacondolorprogresivode
espaldaqueaumentaconlosmovimientos,paresia,pérdidasensitivaydecontroldeesfíntereshastallegaralacompresióncompletamedularconparálisis.Lavelocidaddeinstauracióndelasintoma-tologíaesloquedeterminalaurgenciadelcuadroclínico.Laclaveparaevitarllegaralainstauracióndelacompresiónmedularestáeneldiagnósticoylainstauracióndetratamientodeformaprecoz.Lahistoriaclínicaylaexploraciónorientanlalocalizacióndelnivelafectado.Latécnicaóptimadeimagenquesirveparadiagnósticoyplanificacióndeltratamientoeslaresonanciamagnética1.Elobjetivodeltratamientoesconservary/orecuperarlafunciónneurológica, juntoconladisminucióny/oresolu-cióndelasintomatologíadolorosa,consiguiendoconellomejorarlacalidaddevidadelpaciente1-3.Eltratamientomédicosebasaenelusodecorticoides.La“descompresión”selograconcirugíaseguidadeRTpostoperatoriaen2semanas(30Gyen10fracciones).LaRTdebeiniciarsedemaneraurgente;sinembargo,silatetraplejiaoparaplejiatotalpresenta>24horasdeevoluciónydolorcontroladolaRTpuedeserdiferida.Enpacientesconenfermedadmetastásicadiseminada,expectativadevidademenosde6mesesehistologíadesfavorableestáindicadaunaúnicafracciónde8Gy;enindividuosconhistologíasfavorablesseaplican30Gyen10fracciones3.Enpacientesconbuenpronósticoeltrata-mientodeeleccióneslaCxsiempreseguidadeRT;sielpronósticoesdesfavorableoelpacientenoescandidatoacirugíalaopcióneslaRTdesdeelinicio.
101Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Referencias1. PrasadD,SchiffD.Malignantspinal-cordcompression.LancetOncol.2005;6:15–24.2. RadesD,VeningaT,etal.Outcomeafterradiotherapyaloneformetastaticspinalcordcompressioninpatientswitholigo-
metastases.JClinOncol.2007;25(1):50-56.3. ManualPrácticodeOncologíaRadioterapica.(SEOR)SociedadEspañoladeOncologiaRadioterapica.www.seor.es/wp-content/
uploads/Manual-Practico-de-Oncología-Radioterapica.pdf.Mayo2014.
c) Metástasis cerebralesEltratamientoradiantedelospacientesconmetástasiscerebralesporCaPCNPsinmutaciónconduc-tora(“driver mutation”)seenfocaenvariosparámetros.
c.1 Pronóstico1 (Figura 1)
ClaseI:≤65añosconíndicedeKarnofsky(IK)≥70%,sinmetástasisenotrosórganosytumorprimariocontrolado-ClaseII:TodoslospacientesconIK≥70%,quenocumplimentenalgunosrequisitosdelaClaseI-ClaseIII:IK<70%EnpacientesClaseIóIIseindicaCxoRCx2,paralosClaseIIIesconvenientecuidadospaliativoso
radioterapiaholoencefálica3(RTHE)QUARTZ4,5.
(T1-2N0-1M1/T3M0N1)
CIRUGÍA RCx
RCx
Abreviaturas:RCx:Radiocirugia
Figura 1. Algoritmo de manejo de metástasis cerebrales.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 2019102
c.2 Número de metástasis-Enfermedadcerebrallimitada:≤3cmdiámetroy≤4metástasisybuenPS,eltratamientodeRCxsolaseconsideraestándar-Pacientescon1metástasisCxoRCx,oCx+RCxdellecho-Hasta4metástasisRCx2.Haytrabajosquelleganatratarhasta10lesionesconRCx4,5
-NosedemostróventajaensobrevidatotalconRTHEpostCxóRCx6.LaRTHEpostSRSnoestáindicadayenlosindividuos≤50años,nomejoralasobrevidaglobalyempeoralacalidaddevida.
Recomendaciones- Dosis de RCx 18 – 20Gy en 1Fx.- Dosis de RTHE 30Gy-10 Fx 3Gy – 20Gy- 4Fx 5Gy3
- En pacientes con metástasis asintomáticas que no recibieron QT sistémica, puede indicarse la QT antes del tratamiento RTHE
- En estudios randomizados con pacientes con CaPCNP y metástasis cerebrales los tratados con RCx sola tuvieron menos deterioro cognitivo que los que recibieron RCx + RTHE, sin mejoría de la sobrevida total7
- En pacientes con mutación conductora (receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR), trans-locación activadora (Kinasa de linfoma anaplásico, ALK) asintomáticos se puede comenzar tratamiento con TKIs (inhibidores tirosinkinasa, Gefitinib-Erlotinib) y retrasar la aplicación de RTHE6.
Referencias1. SperdutoPW,KasedN,RobergeDetal.Summaryreportonthegradedprognosticassessment:anaccurateandfacile
diagnosis-specifictooltoestimatesurvivalforpatientswithbrainmetastases.JClinOncol.2012;30(4):419–425.2. YamamotoM,SerizawaT,ShutoTetal.Stereotacticradiosurgeryforpatientswithmultiplebrainmetastases(JLGK0901):
amulti-institutionalprospectiveobservationalstudy.LancetOncol.2014;15:387–395.3. TsaoMN,LloydN,WongRKetal.Wholebrainradiotherapyforthetreatmentofnewlydiagnosedmultiplebrainmetastases.
CochraneDatabaseSystRev.2012;4:CD003869.4. MulvennaPM,NankivellMG,BartonRetal.Wholebrainradiotherapyforbrainmetastasesfromnon-smalllungcancer:
qualityoflife(QoL)andoverallsurvival(OS)resultsfromtheUKMedicalResearchCouncilQUARTZrandomisedclinicaltrial(ISRCTN3826061).JClinOncol.2015;33(20Suppl);abstr8005.
5. RobinetG,ThomasP,BretonJLetal.ResultsofaphaseIIIstudyofearlyversusdelayedwholebrainradiotherapywithconcurrent cisplatin andvinorelbine combination in inoperablebrainmetastasis ofnon-small-cell lung cancer:GroupeFrançaisdePneumo-Cancérologie(GFPC)Protocol95-1.AnnOncol.2001;12:59–67.
6. SahgalA,AoyamaH,KocherMetal.Phase3trialsofstereotacticradiosurgerywithorwithoutwhole-brainradiationtherapyfor1to4brainmetastases:individualpatientdatameta-analysis.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015;91:710–717.
7. PöttgenC,EberhardtW,GrannassAetal.ProphylacticcranialirradiationinoperablestageIIIAnon-small-celllungcancertreatedwithneoadjuvantchemoradiotherapy:resultsfromaGermanmulticenterrandomizedtrial.JClinOncol.2007;25:4987-4992.
103Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
ANEXOS
Anexo 1
a) Escalas de performance status Elestadogeneraldeunpacienteoncológico,esunvaliosoelementoclínicoquepermitetomardecisionesencuantoalmanejoyclarificarengranmedidasupronóstico.Existenalmenos2escalas,queatravésdelaobjetivacióndelniveldesintomatologíaydelgradodedeambulaciónopostracióndeterminannivelesomagnituddecompromisodeesteestadogeneral.
b) Escalas del East Cooperative Oncology Group (E.C.O.G.)1
Puntúaelestadofuncional(Tabla 1)
TABLA 1. Escala E.C.O.G.
0- Completamenteactivo,capazdellevaracabotodaslasactividadesquerealizabaantesdelaenfermedad,sinrestricción.1- Restringidoenlaactividadfísicaextremaperocapazdellevaracabountrabajosedentarioodecargaliviana,porejemplo,
el trabajo de oficina.2- Ambulatorioycapazderealizartodoslosauto-cuidado,peronoparallevaracabocualquieractividaddetrabajomásde
50% de las horas de día.3- Capacidaddeautocuidadolimitado,confinadoaunacamaounasillamásdel50%delashorasdeldía.4 - Completamente incapaz, no puede realizar el autocuidado por sí mismo. Totalmente confinado a una cama o una silla.5 - Fallecido.
c) Indice de Karnofsky2
LapuntuacióndeKarnofskyesunmétodoquemideelrendimientodelospacientesenlasactividadesdelavidadiaria.Lacalificaciónhademostradoserútilnosóloparaseguirelcursodelaenfermedad(déficitporlogeneralprogresivoyfinalmentelamuerte),sinotambiénunfactorpronóstico:lospaci-entesconmásaltapuntuacióndeKarnofskyenelmomentodeldiagnósticodeltumortienelamejorsupervivenciaycalidaddelavidaeneltranscursodesuenfermedad(Tabla 2).
TABLA 2. IndicedeKarnofsky
100% Normal,sinevidenciadeenfermedad90% CaPaz de realizar sus actividades normales con sólo síntomas menores.80% Actividadnormalconesfuerzo,algunosdelossíntomas70% Capaz de autocuidado, incapaz de hacer actividades normales.60% Requiereasistenciaocasional50% Requiereunaasistenciaconsiderable40% Incapaz,requieredeasistenciaespecial30% Discapacidad grave.20% Muyenfermo,exigeuntratamientodeapoyoactivo.10% Moribundo
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 2019104
Referencias1. OkenM,CreechR,TormeyD,etal.ToxicityandresponsecriteriaoftheEasternCooperativeOncologyGroup.AmJClin
Oncol.1982;5:649-6552. O’TooleDM;GoldenAM.Evaluatingcancerpatientsforrehabilitationpotential.WestJMed.1991;155(4):384-7.
Anexo 2
a) Generalidades del tratamiento radiante1 a.1 Técnica
Elmayordesafíode laRTesmejorar la relación terapéutica, loque significaalcanzarunamayorprobabilidaddecuraciónconmenormorbilidad.UnanálisisdelaNational Cancer Data Base(NCDB)encontróqueelusodeRTtridimensional(RT3D)oRTdeIntensidadModulada(IMRTsiglaeninglés)mejorólasupervivenciaenpacientesenestadioIII,encomparaciónconlostratadosconRTbidimen-sional(RT2D).Lostratamientoscontécnica3Dconformadosy/olaIMRT,sonlosaconsejadosprefer-entementeparalosestadiosIIyIII.Sinembargo,cuandoRT3DeIMRTseevaluaronporseparado,nohubomejorsupervivenciaconIMRTylosbeneficiosdelaIMRTselimitaronagruposespecíficosdepacientes.OtroanálisisdelNCDBsugirióunamejoraa5añosdelasupervivenciamediaconIMRTparatumoresT3yT4.LaIMRTfacilitaunareduccióndeladosisalosórganossanosadyacentes,comoelcorazón,esófago,
médulaypulmones.Estastecnologías,requierendeunamayorprecisiónensuplanificación,paraelloserealizaunaTCdesimulación,colocandoalpacienteenposiciónsupinaconlosbrazossobrelaca-bezaeinmovilizadoconapoyabrazosoalfa cradle(posicionamientoqueserárepetidoadiarioparasutratamiento,porlocualdebesercómodoyfácilmentereproducibleparaelpaciente).Loscortestomo-gráficosdebenrealizarsecada5mmdesdelaglotishastapordebajodeldiafragma.SedebedeterminarelPTV(planning tumor volumen,volumentumoralplanificado),teniendoenconsideraciónelGTV(gross tumor volume,volumentumoralvisibleyadenopatías)yelCTV(clinical tumor volume,volumentumoralclínicoincluyendoposiblecompromisomicroscópico)ymárgenesparaelmovimientodelblancoyerroresdelposicionamientodiario.SeaconsejaladeterminacióndelGTVporTCy/oPET-TC.Laenergíadefotonesaconsejadaparairradiarlosblancosubicadosenparénquimapulmonaresde6-10MV(riesgodeinfra-dosisdeltumorconaltasenergíasenlainterfasetumor-parénquimapulmonar)
a.2 Dosis recomendada para tratamientos de RT3D conformada e IMRTRT Pre-operatoria. 1)40-50Gy/2GyporFracción(Fx)tratamientoconcomitante.2)40-45Gy/1.5Gy-2GyporFx,tratamientoacelerado(DefinitivooSecuencial).ElusodemayoresdosisenRTPreoperatoria(60-63Gy)noestáestandarizado,sóloseutilizaríadentrodeprotocolos.RT Post-operatoria. 1)50-54Gy/1.8-2GyporFx,margennegativo.2)54-60Gy/1.8-2GyporFx,margenmicroscópicopositivooextensiónextracapsular.ElprotocoloLung ARTestáevaluandoesteesquematerapéuticoadyuvante:Cx+QTadyuvanteversusCx+QTadyuvante+RT54Gysecuencial.RT definitiva (QT + RT Concomitante o Secuencial). 1) QT+RTConcomitante:FraccionamientoEs-tándar60-66Gy/1.8-2GyporFx/den30-33días.LostratamientosAceleradosnosonprácticaestándarenQT+RTconcomitante.Hayqueevitarlaprolongacióndeltratamientomásalláde7semanas.2)QT+RTSecuencial:FraccionamientoAcelerado66Gy/2.75GyporFx/den24días,quetendríamejoresvaloresensobrevidatotal.3)QT+RTConcomitantede“Inducción”:Hiperfraccionamiento45Gy/1.5Gypor2Fx/d.Evaluaciónendosbrazos:QT+RTConcomitanteAdaptativa“boost”hasta65-71Gy,yCxRT situaciones especiales. 1)Metástasisensistemanerviosocentral:RCx18-20Gyenunaúnicafracción,1día.Holoencéfalo30Gyen3GyporFx/do20Gyen5GyporFx/d.Enfermedadoligo-metastásica:
105Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
(Ver Dosis – Anexo 2 Tabla 1).2)Vérticepulmonar(Pancoast):RTpre-operatoria45-46Gy/1.8-2GyporFx/d+QTRT paliativa. 1) Enfermedadobstructiva(SVCSy/uobstrucciónbronquial)30-45Gy/3GyporFx/d,en2-3semanas.2)Metástasisóseasconcompromisodepartesblandas:20Gy/4GyporFx/do30Gy/3GyporFx/d,en1-2semanas.3)Metástasisóseassincompromisodepartesblandas:8Gy/8GyporFx/d(únicafracción)o30Gy/3GyporFx/d,en2semanas.4)CualquiermetástasisenpacienteconbajoPS8Gy/8GyporFx/d(únicafracción)o20Gy/4GyporFx/d,en1semana.
TABLA 1. Dosis Sugeridas de acuerdo a las distintas localizaciones
Localización Dosis
Periférico 18Gyx3Fracciones
Muyperiférico 12 Gy x 5 Fracciones
Central 10-11 Gy x 5 Fracciones
Supercentral 7.5 Gy x 8 Fracciones
Nota: RTExternacontécnicas3D/IMRTRadioterapiaTridimensionalConformadaoIMRT Radioterapia de Intensidad Modulada. (Ver Tratamiento Radiante Estadio I y Estadio II-III)
Nota:RTExternacontécnicas3D/IMRT(Ver Tratamiento Radiante Estadio I y Estadio II-III)
TABLA 2. RestriccionesparahistogramaDosis/Volumen(HDV)detejidosnormales
Estructura Límite
Médulaespinal Max ≤ 50GyMLD*≤ 20 GyV20*≤35%V5 ≤65%
Pulmón V40 ≤ 80%V45 ≤60%V60≤30%Mean ≤35Gy
Corazón Dosis Media ≤34Gy
Esófago Max ≤ 105% de dosis prescripta
Plexobraquial Max ≤66Gy
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 2019106
a.3 Radioterapia guiada por imágenesLaradioterapiaguiadaporimágenes(IGRT,siglaeninglés)consisteenelusodeimágenesduranteeltratamientoradianteparamejorarlaprecisiónyexactituddesuadministración.EnelcasodelCaPlaIGRTtieneindicaciónparatrataraquellostumoresqueexperimentenmayormovilidad,y/oesténpróximosaestructurascríticascomolasmediastinales.Losaceleradoreslinealesderadioterapiaeq-uipadoscontecnologíasdetomadeimágeneslepermitenalmédicoobtenerimágenesdeltumorantesyduranteeltratamiento.Mediantelacomparacióndeestasimágenesconlasdereferenciatomadasdurantelasimulaciónsepuedenajustarlaposicióndelpacientey/oloshacesderadiaciónparaentregarunadosisderadiaciónadecuadaaltumor.Enlasúltimasdosdécadaslosdesarrollostecnológicosdedelineacióndeblancos,manejodemovi-
miento,planificaciónconformadaeimagenguiadahanpermitidoeldesarrolloylaimplementacióndeSBRT,unaestrategiaqueempleadosisablativaderadioterapiasobreeltargettumoralen1a5fracciones.Elprincipiomayordeestamodalidadterapéuticaeslapronunciadacaídadelgradientededosisporfueradeltumor,contribuyendoaquelasestructurasvecinassanasnoesténexpuestasadosisablativasderadiación.ConlaevidenciaproporcionadaporestudiosprospectivosyretrospectivoslaSBRTseconsideraahoraelestándardetratamientoparalospacientesmédicamenteinoperablesconCaPCNPenestadiotempranoperiférico.LaSBRTutilizamárgenespequeñosparaelposicionamiento,facilitadoporlatomografíacomputarizadade4dimensiones(TC4D).ParapreparareltratamientodeRTencuatrodimensiones(RT4D),acadapacienteselerealiza
unaTCdesimulaciónenlaposiciónenlaquevaasertratado.Unodelosprincipalesproblemasquepresentalairradiacióndelostumorespulmonareseselmovimientoprovocadoporlarespiraciónyenmenormedidaporloslatidoscardíacos,quehacennecesarioirradiareltumorconunmargendetejidopulmonarsanoalrededorparaasegurarquelalesiónrecibeladosisnecesaria.ParasolucionaresteproblemalaTC4Dofreceinformaciónprecisadelaposicióndeltumoralestudiarsucomportamientololargodetodoelciclorespiratorio,existiendounidadesdetratamientoqueadministranlaradiacióndeformasincronizadaconlarespiracióndecadapacienteloquepermitereducirlasdosissobrelosórganossanosadyacentes.Lasnuevastecnologíasofrecenunaalternativaenestoscasos,comosoneltrakingyelgatingesdecir,lasincronizacióndeltratamientoconelmovimientorespiratorio.Enelgatingselocalizaneltumorydemásórganosderiesgoenunmomentodeterminadodelciclorespira-torio,mientrasqueeneltrakingserealizaun«rastreo»deltumorydelosórganosderiesgoalolargodelciclorespiratorio,siendoentoncesfundamentalcontarconbuenasimágenesycorrelacionarlasconcadafasedelciclorespiratorio.ParalaSBRTladosisrecomendadaporfracciónes≥5Gy(rango5Gya34Gyporfracción)yelnúmerodefracciones5(rango:1a5).Laentregadedosisdebeserrealizadaenformasegurayprecisadebidoaaltasdosisporfracciónyescasassesiones,medianteIGRTyRT4D.
Referencias1. PottersLy col.AmericanSociety forTherapeuticRadiologyandOncologyandAmericanCollegeofRadiologypractice
guidelinesfortheperformanceofstereo-tacticbodyradiationtherapy.IJROBP.2004;60:1026-1032.
107Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Anexo 3
Recomendaciones para el manejo de muestras de tejido y citológicas, para equipos de cirugía, endoscopía, imágenes y patología1
Estasrecomendacionessonválidasparaelprocesamientohabitual,peroindispensablesparaestudiosdeinmunohistoquímicaymoleculares,porquedeellasdependelaposibilidaddeconservarlaantige-nicidadyrecuperarácidosnucleicos.Colocarlasmuestrasenformolenformainmediata,cuidandodecubrirlasmuestrasenformacomp-
leta,minimizandoeltiempodesdelatomadelamuestraalafijación.Anotarlafechayhoraenlaquesecolocólapiezaobiopsiaenformolenlasolicituddeestudio.RemitirlomásrápidoposiblelasmuestrasalosServiciosoLaboratoriosdePatología,oestablecer
comunicaciónparaquelasmuestrasseanretiradas.Fijación:Utilizarformolbufferal10%(NousarBouinniotrosfijadores)durante6-12horaslas
muestraspequeñasy8-18horasparamuestrasmayores.Esrecomendablequeelpatólogoseasegurequeelformolqueseuseestábienpreparadocuandonoloprovee.UsardescalcificadoresbasadosenEDTA,noenácidonítrico.PuncionesbajocontrolradioscópicooTC:Esrecomendablequeelpatólogoestépresenteduranteel
procedimiento,nosóloparaevaluacióndelarepresentatividaddelamuestrasinoparaadecuacióndelmaterial,previendoposiblesestudiosmoleculares.Serecomiendarealizacióndeextendidosycoágulosparainclusión.Noserecomiendatomarmuestrasquevayandirectamenteaestudiosmolecularessineldiagnóstico
yrevisióndelpatólogo,porquesedebeconfirmarlapresenciadetumorenlamuestraantesderealizarotrosanálisis.
Referencias1. TravisWD,BrambillaE,BurkeAP,MarxA,NicholsonAG.WHOClassificationofTumoursoftheLung,Pleura,Thymus
andHeart.Lyon:InternationalAgencyforResearchonCancer;2015
Anexo 4
Grados de recomendaciónA.Extremadamenterecomendable(buenaevidenciadequelamedidaeseficazylosbeneficiossuperanampliamentealosperjuicios).B.Recomendable(almenosmoderadaevidenciadequelamedidaeseficazylosbeneficiossuperanalosperjuicios).C.Nirecomendablenidesaconsejable(almenosmoderadaevidenciadequelamedidaeseficaz,perolosbeneficiossonmuysimilaresalosperjuiciosynopuedejustificarseunarecomendacióngeneral).D.Desaconsejable(almenosmoderadaevidenciadequelamedidaesineficazodequelosperjuiciossuperanalosbeneficios).I.Evidenciainsuficiente,demalacalidadocontradictoria,yelbalanceentrebeneficiosyperjuiciosnopuedeserdeterminado.Todas las recomendaciones tienen grado B, excepto donde esté específicamente indicado.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 2019108
CONCLUSIÓN
ElCáncerdePulmóndeCélulasNoPequeñasesunapatologíadegranimpactoanivelmundial.Con-sideramosqueesdesumaimportanciadesarrollarunespaciodediscusión,análisisyrevisióndeestaafección,yesteconsensoeselpasoinicialhaciaesteobjetivo.Estedocumentopretendedestacarlaimportanciadelasospechatempranamedianteladetección
designosysíntomasdealarma.Además,sesubrayalanecesidaddeabreviaralmáximolosplazosdelprocesodiagnósticoydeiniciodeltratamiento.Proponemosqueelmanejodeunpacienteconcáncerdepulmóndecélulasnopequeñasdeberíaser
discutidoporunequipomultidisciplinario,enelcontextodeunComitéOncológico.Respectodeltratamiento,revisamosevidenciasquesustentanque lasnuevasterapiasconllevan
beneficios,prolongandolasobrevidaymejorandolacalidaddevida.Sinembargo,aúnquedamuchocaminoporandar.Lacomunidadmédicatieneelcompromisoineludibledefacilitarelingresodeestospacientesaprotocolosclínicosdeinvestigación,particularmentedeaquellosconenfermedadavanzada,conelobjetivodeobteneramedianoplazouncambioenelpronóstico.Estamosesperanzadosquelasrecomendacionesdeesteconsensoserándeutilidadalacomunidad
oncológicadelpaístantocomoalospacientesconestaenfermedad.