PROLACTINA

SARA ANAELI HERNÁNDEZ MARTÍNEZMAYRA LINARES ARRIAGA

MARA PAOLA HERNÁNDEZ RIZO MELANI LÓPEZ BALDERAS

ZAIDA GUADALUPE GEA VELAZCO

¿Qué es la Prolactina? Hormona Adenohipofisaria Estimula la secreción y producción de leche Fue descubierta en 1928 en la hipófisis de la vaca Identificada como hormona en 1970 por Friesen Células lactótropas Mamótropas PROLACTINA (PRL)

CARACTERÍSTICAS DE SU ESTRUCTURA QUÍMICA

• Hormona polipeptídica

• Constituida por 198 aminoácidos

• Con una leucina NH2 terminal, tres puentes disulfuro.

• Peso molecular de 22.500 daltons

• Sintetizada por los lactótropos en el lóbulo anterior de la hipófisis

• Las células productoras de PRL son fácilmente distinguibles por inmunohistoquímica y a la microscopía electrónica, son alargadas y con gránulos densos.

• La PRL se halla en la sangre, en el líquido amniótico, la leche, el líquido cefalorraquídeo, el folicular ovárico y el líquido seminal.

• Se encuentra en sangre del feto humano hacia la semana 12 y su nivel aumenta en forma marcada a partir de la semana 25 hasta el término. Disminuye a los niveles prepuberales hacia el segundo mes de vida.

Durante la pubertad, los niveles séricos de la hormona aumentan en las niñas en asociación con el aumento del estradiol.

MUJERES > HOMBRES

Ciclo menstrual:los niveles más elevados son en fase ovulatoria y lútea

*Una mujer puede tener niveles séricos marcadamente elevados de prolactina y aun

así continuar menstruando de forma normal.

• Los niveles séricos de prolactina aumentan desde el primer mes de la gestación hasta el término, en paralelo con el aumento del estradiol sérico y la hiperplasia continua de los lactótropos del lóbulo anterior de la hipófisis.

• Durante el embarazo y la lactancia, el contenido de PRL puede aumentar

10 a 20 veces y los lactótropos pueden corresponder al 70% de las células en la glándula.

EMBARAZO

• La hipófisis en el embarazo avanzado aumenta dos veces su tamaño normal, debido a hiperplasia e hipertrofia de lactótropos, con gran actividad secretora.

Los niveles de prolactina caen después del parto, retornando a la línea de base aproximadamente en 3 semanas en las mujeres no lactantes; en las mujeres lactantes disminuyen en un lapso de 3 meses a un año.

• La hiperplasia de los lactótropos desaparece varios meses después del parto.

Niveles de la prolactina durante el embarazo

PRL ng/mL. En plasmaNo.Muestra

sMedia Límites

Primer trimestre 54 75 22.5-150.7Segundo 33 116.1 52.3-211.5Tercer 36 216.3 98.7-558.4Día 0-4 después delparto, comenzada lalactancia.

15 381.3 191.8-621.5

Concentraciones normales

• Hombres: 2 - 18 ng/mL• Mujeres que no estén embarazadas: 2 - 25

ng/mL• Mujeres embarazadas: 10 - 209 ng/mL• Nota: ng/mL = nanogramos por mililitro

ESTRUCTURA

En suero encontramos la prolactina en 3 formas: •Monómero (little).PM:23 KDa. •Dímero (big).PM:45-60 KDa. •Tetrámero (big-big).PM>100000KDa.

–La forma tetramérica es la denominada macroprolactina y es el resultado de la unión de la PRL monomérica con proteinas plasmáticas (Ig).

La hormona circula en formas heterogéneas

*Esta es la secuencia de los primeros 23 residuos aminoácidos correspondientes al extremo N-terminalNH2-leu-pro-ile-cys-pro-gly-ala-ala-arg-cys-gln-val-thr-leu-arg-asp-leu-phe-asp-arg-ala-val

La PRL guarda alta homología estructural con la hormona del crecimiento (HGH) y la hormona lactógeno

placentaria (HPL).

Se cree que el gen de la PRL localizado en el cromosoma 6 humano se derivó de un gen precursor común somatomamotrófico ( hGH-hPRL-hPL) hace unos 300 millones de años.

Este polipéptido procede de un gen ancestral del que evolutivamente han derivado los genes que codifican la prolactina

Síntesis y liberación • La PRL es sintetizada y secretada por las células lactótropas y mamótropas en el

ala lateral posterior de la adenohipófisis.

• Estos constituyen hasta el 40-50% de las células del lóbulo anterior de la hipófisis.

• La transcripción del gen de la prolactina da como resultado la producción de RNA mensajero, y luego es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso como un péptido precursor más grande. Luego es almacenada en gránulos

SINTETIZAProhormona:

PREPROLACTINA

*Liberándose la hormona antes de su secreción

Se reconocen cuatro variedades moleculares simultáneas codificadas por clones de DNA diferentes, que a su vez son generadas por células diferentes que están bajo estímulos diferentes.

Unas por estar glicosiladas o fosforiladas o sulfatadas.

La forma no glicosilada es la dominante y es la que se secreta en la adenohbipófisis.

Los tres puentes disulfuro intracatenarios determinan su conformación espacial y funcional.

• Los lactótropos contienen iones de calcio. Ciertos cambios en la membrana celular dan como resultado el aumento del calcio ionizado libre dentro de las células, lo cual activa la exocitosis, dando como resultado la expulsión de los gránulos de PRL.

• Este mecanismo puede explicar la secreción deficiente de PRL que se produce en el seudohipoparatiroidismo y la liberación aumentada de PRL que se asocia con el bloqueador de los canales del calcio, verapamilo.

• Hay una secreción continua de PRL, a la cual se superpone una secreción episódica, pulsátil (cada 8-10 minutos) durante todo el día, y más marcada durante el sueño y luego de la ingestión de alimentos.

• El nivel sérico aumentado de PRL durante el sueño puede no disminuir inmediatamente al despertar, y por tanto el nivel antes de las 8 a.m. puede ser un 20% más elevado que más tarde durante el día (alcanzando el máximo entre las 3 y las 5 a.m. y disminuye a la hora de levantarse).

• Puede ser necesario medir la PRL sérica en tres momentos diferentes para obtener una lectura confiable; los mejores resultados se obtienen cuando el paciente está en ayunas por la mañana.

• La vida media sérica de la PRL es de 10 minutos.

Regulación de la Prolactina• Diversos factores farmacológicos y fisiológicos interaccionan con elementos

neurohormonales hipotalámicos, llevando a cabo una regulación de la actividad de la prolactina.

• El sistema nervioso central es el que regula la secreción de prolactina mediante un mecanismo de inhibición, vía conexiones hipotálamo-hipófisis.

• El hipotálamo ejerce una función importante inhibitoria para establecer el nivel normal de secreción de prolactina, a través de un factor no identificado llamado factor PIF (Prolactin Inhibitor Factor) su efecto tónico inhibitorio es predominante, y cuando se presenta una desconexión hipotálamo-adenohipofisiaria por sección del tallo hipotalámico o por lesiones destructivas hipotalámicas lleva consigo una hipersecreción de prolactina.

Sustancias que modulan la liberación de la PROLACTINA

• Factores Inhibidores:

1. DOPAMINA: Es secretada hacia los vasos portales. Tiene receptores de alta afinidad en los lactótropos. Aquí la dopamina inhibe la transcripción del gen de la PRL al disminuir la actividad de la adenilciclasa.

2. El GABA: tiene actividad de factor inhibidor de PRL (PIF). Hay neuronas GABA-érgicas en la eminencia media y receptores del GABA en el lóbulo anterior de la hipófisis. Parece que sólo sus niveles por encima de los fisiológicos inhiben la PRL.

3. El péptido asociado a la hormona liberadora de gonadotropinas (GAP): Es un polipéptido de 56 aminoácidos, el cual es la porción carboxi-terminal de la proteína precursora de la GnRH. Los 10 aminoácidos la porción amino-terminal corresponden a la GnRH. El GAP tiene actividad inhibidora de la PRL, así como estimuladora de las gonadotropinas y se halla en el hipotálamo y en la placenta humanos.

• Otros;

Ácido y-aminobutíricoHistidilprolina dicetopiperacinaÁcido piroglutámicoSomatostatina

Liberadores de la PROLACTINA

• Hay sustancias que pueden actuar directamente sobre la pituitaria y bloquean la inhibición dopaminérgica o indirectamente por depleción de niveles hipotálamicos.

• Su evidencia se puede notar por la secreción episódica conocida de PRL y su respuesta a diversos estímulos fisiológicos.

• Estos incluyen: la succión, el estrés, el sueño, la alimentación, el dolor y la hipoglicemia. Todos están mediados por centros cerebrales superiores.

La succión es un estímulo potente que da como resultado un marcado aumento de la PRL sérica en 5 minutos. Los cambios de la secreción hipotalámica de la dopamina no son suficientes para mediar esta respuesta.

Esto sugiere la presencia de uno o varios factores liberadores (PRF) que puede incluir varios péptidos…

1. hormona liberadora de la tirotropina (TRH). Responsable del aumento de la PRL en el hipotiroidismo primario.

2. Péptido intestinal vasoactivo (VIP)

3. Oxitocina

4. Angiotensina II.

5. Y-Endorfinas

6. 17 B-Estradiol

7. Encefalinas

8. Hormona Liberadora de Gonadotropina

Se han identificado además mediación de neurotransmisores en la liberación de la PRL:

• serotonina• opioides endógenos• histamina• neurotensina y sustancia P.

Control por retroalimentación de asa corta (autorregulación)

• Dado que la liberación de la PRL no está regulada por señales de retroalimentación negativa desde los sitios blanco periféricos, la retroalimentación de asa corta, que opera por medio de la regulación hipotalámica (a través del flujo retrógrado de la PRL), tiene gran importancia fisiológica.

• Control autocrino y paracrino de la liberación de la PRL.

• glucocorticoides• vitamina D

• estrógenos: principal regulador periférico de la secreción de PRL que estimula directamente su producción.

• progesterona.

Acciones de la prolactina

Mayra Linares

• Se ha implicado a la PRL en el crecimiento de la glándula mamaria (mamogénesis), síntesis de leche (lactogénesis) y mantenimiento de la secreción de leche (galactopoyesis).

Muy dependiente de PRL regula síntesis de proteínas lácteas (caseína y lactoalbúmina),

lactosa, glucosa y lípidos.

En el inicio de la lactación se produce una secreción Calostro con contenido elevado en proteínas y bajo en azucares y grasa, en relación con la leche madura, éste posee particularmente inmunoglobulinas IgA

Mayra Linares

• Reduce la función reproductora: varios mecanismos Supresión de la secreción de GnRH hipotalámica y

de gonadotropinas hipofisiarias.

En ovario bloquea la foliculogénesis, produciendo anovulación, y la actividad aromatasa de las células de la granulosa, produciendo hipoestrogenismo.

En testículo reduce los niveles de testosterona y de la espermatogénesis.

Inhibe el deseo sexual.

Mayra Linares

• Reduce la excreción renal de Na+ y K+, al tiempo que favorece la absorción de agua y sal en todas las regiones del intestino.

• Induce un incremento del tamaño de las células de la mucosa intestinal, proliferación de las células del músculo liso, de las células prostáticas y de varios tipos de células del sistema inmunológico.

• Estimula la secreción de insulina pancreática y la actividad de la glucoquinasa hepática.

• En la glándula suprarrenal, estimula la síntesis de Dehidroepiandrosterona (DHEA).

Mayra Linares

• El receptor de la PRL es un miembro de la familia de receptores de citocinas tipo I del cual forman parte la GH e interleucina (IL)-6.

• El gen que codifica para este el PRLR humano esta localizado en el cromosoma 5.

• Los receptores pueden ser largos o cortos y los dos se unen a la PRL de igual manera.

Receptores de la PRL

Mayra Linares

•Ante el estímulo central, las células de la adenohipófisis sintetizan la prolactina (PRL), que viaja por el plasma hacia sus receptores específicos, localizados en casi todos los órganos:

•Hipotálamo, hipófisis, plexos coroideos, glándula mamaria, útero, ovario, testículo, vesícula seminal, glándulas sudoríparas y lagrimales, tejido adiposo, músculo, riñón, hígado, bazo, ganglios linfáticos, timo, médula ósea y células inmunes.

Mayra Linares

• Los receptores de hormonas se dividen en 2: • a) Receptores de membrana: Establecen

interacciones situados en la superficie de la membrana.

• b) Receptores Nucleares: Son liposolubles y ejercen su acción sobre ciertos receptores nucleares intracelulares.

Mayra Linares

• Los receptores de membrana se dividen en:

1) Siete receptores transmembrana unidos a una proteína G (GPCR).

2) Receptores de cinasa de tirosina.

3) Receptores de citocina.

4) Receptores de cinasa de serina.

Mayra Linares

Mayra Linares

• Los receptores de PRL y GH pertenecen a la familia de citocinas receptoras.

Son receptores transmembrana de paso único y pertenecen a una superfamilia de receptores de citocina clase I.

Constituido por un dominio N- terminal extracelular de unión a ligando y un dominio C-terminal citosólico.

Carece de actividad catalítica Por eso actúan en

asociación a proteínas tirosinas cinasas

Las cuales son unidas por la unión de ligando al receptor.

Mayra Linares

Para iniciar el mecanismo de acción necesitamos…

• PRL (ligando que se unirá al receptor)

• Receptor de PRL (en la superficie de la membrana)

• Proteína tirosina cinasa (JAK2)

• Proteínas STAT5 (Factores de transcripción)

Con dominios SH2

Mayra Linares

Mecanismos de Acción

1) Empieza con una dimerización del receptor. Inducida por el ligando y la fosforilación cruzada.

2) La fosforilación de los residuos de tirosina cinasa del dominio catalítico aumentan la actividad de la proteína tirosina cinasa del receptor.(JAK2)

Ligando

Receptor

Fosforilación Cruzada

Tirosina cinasa JAK2

Mayra Linares

3) JAK2 esta firmemente unida al dominio del receptor.

4) Una vez que JAK2cinasa se activa, fosforilan diversos residuos de tirosina en el dominio citosólico (fosfotirosina).

5) Algunos de estos residuos de fosfotirosina actúan como sitios de fijación, para un grupo de factores de transcripción llamados STAT.

6) Las STAT poseen dominios SH2; que se fijan a la fosfotirosina.

Mayra Linares

7) Las STAT fostoriladas, se disocian del receptor en forma espontánea, y las 2 proteínas STAT fosforiladas forman un dímero.

8) Debido a esta dimerización, se translocan al núcleo, donde en combinación con otras proteínas reguladoras de genes, activan la transcripción de sus genes diana.

Mayra Linares

Mayra Linares

Bibliografía

• Harrison, T.R. et al. , “Principios de Medicina Interna”, Mc Graw Hill, 17° edición, 2204-2206pp

Mayra Linares

HIPERPROLACTIMENIA

Hiperprolactimenia

Exceso de secreción de PRL, que se puede presentar tanto en mujeres como en hombres.

Esta resulta de condiciones fisiopatologícas que causan la hipersecreción en las células

lactotropas adenohipófisiarias que ayudan a la estimulación de la producción de leche

(glándulas mamarias) y síntesis de progesterona (cuerpo lúteo).

Mara Hdez.

HIPERPROLACTINEMIA

PRIMARIA (bajo riesgo)

SECUNDARIA (alto riesgo)

FISIOLOGICA

Mara Hdez.

*Niveles Normales de PRL

•Hombres= 2-18 ng/ml.•Mujeres (no embarazadas)= 2-29 mg/ml.•Mujeres embarazadas= 10-209 mg/ml.

Mara Hdez.

HPRL PRIMARIA…

• Niveles de PRL <50 ng/ml en sangre.• Se relaciona con efectos ante medicamentos o hipotiroidsimo leve.• 10% - 40%, presencia de amenorrea.• Hipoestrogenismo.• 8% impotencia sexual.• Síndrome de ovario poliquisitico.

Mara Hdez.

HPRL SECUNDARIA…

• Existe una presencia de adenomas en la hipofisis, exactamente en el área para la producción de PRL (prolactinoma).• Se valoran niveles muy altos de PRL en sangre >50 ng/ml.• 30% hay presencia de amenorrea, galactorrea e hipoestrogenismo juntos.• 10% hay hipogonadismo y disminución Del libido.

Mara Hdez.

HPRL SECUNDARIA…

TUMORAL

Prolactinom

as

Tumores primarios o metastásicos.Enfermedades granulomatosas.Lesiones vasculares.Post-radioterapia. Sección del tallo hipofisario. Silla turca vacía.Hipofisitis linfocítica.Enfermedad de Cushing.

Mara Hdez.

HPRL SECUNDARIA…

NO TUMORAL

Drogas

Antagonistas dopaminérgicos:metclopramida,domperidona,sulpiride,cisaprida,bisperidona.

Neurolépticos:Tioridacina,Clorpromacina,Haloperidol,Sulipiride,Flufenacina, Flupentixol.

Antidepresivos:Tricíclicos,Inhibidores recaptación serotonina,Inhibidores monoaminooxidasa.

Ansiolíticos:Benzodiacepinas.

Cardiovasculares:Verapamilo,Metildopa,Reserpina.

Opiáceos:Cocaína, Morfina, Heroína.Otros: Antagonistas H2.

Mara Hdez.

HPRL FISIOLOGICA…

• Se presenta en el embarazo y lactancia unicamente.• Existe un incremento importante de la progesterona y la PRL, gracias a la mayor estimulación hipofisiaria.• Los niveles de PRL en sangre suelen llegar hasta 400 ng/ml momentaneamente, posterior disminuyen a valores normales.

Mara Hdez.

DIAGNOSTICOHistoria Clínica

Enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Cambios de metabolismo (peso, menstruación,

fertilidad). Gesta.

Mara Hdez.

DIAGNOSTICO

MUJERES >30ng/ml PRL en sangre.

Amenorrea

Galactorrea

Hipoestrogenismo

HOMBRES>20 ng/ml PRL en sangre.

Infertilidad.

Disminución del libido

Hipogonadismo

Mara Hdez.

DIAGNOSTICO

• Si se tiene presencia de los signos y sintomas se clasifica la HPRL.

• Si es una HPRL tumoral se deduce la presencia de prolactinomas, que provocan una compresión del tallo hipofisiario. Se diagnostica por medio de TAC o RMN.

“A MAYOR TAMAÑO DE PROLACTINOMA, MAYOR NIVEL DE PRL”

Mara Hdez.

TRATAMIENTO

Médico

Quirúrgic

o

Melannie Balderas

Tx Médico…

Uso de antagonistas de la dopamina que inhiben la secreción de PRL, con rápida baja de los niveles de PRL en sangre y hasta una disminución significativa del tumor (aproximadamente el 50% en 6 meses).

VO, con inicio de dosis bajas 0.62-1.25mg y va aumentando hasta la normalización de PRL, teniendo como máximo 2.5-15 mg/día/ 3 veces.

Melannie Balderas

Tx Médico…

• Bromocriptina- actúa en D1 y D2 en celulas lactotropas.

• Cabergolina- actúa en D2, de acción prolongada (0.25-0.5mg/2x semana).

*Este Tx es utilizado en micro y macroprolactinomas no significativos.

Melannie Balderas

Tx Quirúrgico…

Este tipo de tratamiento se da unicamente cuando el paciente:

Son intolerantes o hipersensibles hacia agonistas de la dopamina.

Uso de neurolépticos como tratamiento especial hacia enfermedades psiquiatricas.

*Es utilizado en macroprolactinomas quísticos relevantes (metástasis) y hemorrágicos.

Melannie Balderas

Tx Quirúrgico…

La vía de abordaje quirúrgico es por vía transesfenoidal, evitando el daño encefálico.

Melannie Balderas

Tx Radioterapia…

Melannie Balderas

Es muy limitado y solo es uilizado HPRL tumorales con macroprolactina, que suelen no mejorar a ninguno de los tratamientos anteriores.

Es muy degenerativo y cambia todo el metabolismo, y el estado emocional del paciente.

PROLACTINOMAS

Prolactinomas

Tumores hipofisiarios más comunes

Este tipo de tumor hipofisario (adenoma) produce una cantidad excesiva de la hormona prolactina.

El cerebro controla la cantidad de la producción de prolactina mediante un químico natural (neuropéptido) llamado dopamina.

TIPOS:

Microadenomas son más frecuentes en mujeres

Macroadenomas son más frecuentes en hombres

Cuadro clínico en mujeres

AmenorreaGalactorreaInfertilidad

Disminución del deseo sexual

Cuadro Clínico en Hombres

Disminución de la líbido Impotencia Muy raramente galactorrea Infertilidad Alteracion de la vista

ESTUDIOS:

La mayoría de los prolactinomas pueden detectarse mediante resonancia magnética (MRI) de la glándula pituitaria

Tratamiento de los Prolactinomas

A.- Tratamiento farmacológico

B.- Tratamiento Quirúrgico.

C.- tratamiento radioterápico.