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AZIENDA OSPEDALIERA DELLA PROVINCIA DI LODI

AZIENDA SANITARIA LOCALE DELLA PROVINCIA DI LODI

PRONTUARIO ALLE DIMISSIONI

Prima stesura settembre 2008 7 °Revisione maggio 2015

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PRONTUARIO ALLE DIMISSIONI (redatto a cura dei componenti della

Commissione Farmaco Terapeutica Interaziendale A.O. e ASL della Provincia di Lodi)

La necessità di definire un Prontuario Farmaceutico alle Dimissioni nasce da un’ottica di razionalizzazione dei consumi, che vede coinvolti sia i MMG, quali prescrittori, sia gli specialisti ospedalieri, quali induttori della prescrizione. Le Regole di Sistema dettate dalla Regione Lombardia, a partire dal 2008, e contenute anche nella DGR 23.12.2014 n. X/2989 (Regole 2015), indicano, tra gli altri obiettivi comuni alle ASL ed alle AO la promozione dei farmaci equivalenti e biosimilari e precisamente:

o La prosecuzione delle iniziative attivate negli anni precedenti sui farmaci equivalenti e biosimilari;

o L’aggiornamento dei prontuari ospedalieri per la parte di medicinali che contribuiscono ad un’induzione territoriale (ATC :C08, C09, C10, M01, M05, J01, B03, L03, H01, L04) in condivisione con le ASL ed in coerenza con le regole prescrittive ed i profili di costo territoriali, in un’ottica di promozione dell’uso e della prescrizione dei farmaci a brevetto scaduto, anche di origine biotecnologica, sia per la parte di medicinali che contribuiscono ad un’induzione territoriale che per la parte ospedaliera, entro il primo semestre 2015;

o Inserimento nei Prontuari (a partire dall’anno 2012) dei farmaci biosimilari, con indicazione alla prescrizione in dimissione ai pazienti di nuova diagnosi (drug naive) ovvero ai pazienti già trattati per i quali, al giudizio del clinico, le precedenti esposizioni al farmaco siano sufficientemente distanti.

o La programmazione e realizzazione di un evento formativo rivolto agli specialisti delle strutture ospedaliere, al fine di diffondere e promuovere l’utilizzo dei farmaci biosimilari a brevetto scaduto.

Già dal 2008 sono stati realizzati degli incontri tra i componenti della Commissione Farmaco Terapeutica Ospedaliera e i colleghi dell’ASL al fine di stendere un elenco dei farmaci dei gruppi ATC indicati dalla Regione, per i quali è stata valutata la concedibilità, la presenza o meno di farmaci equivalenti, le note AIFA e non ultime le indicazioni d’uso approvate. La libertà di scelta prescrittiva del clinico, sia esso operante in ospedale o sul territorio, non è messa in discussione, tuttavia, in un sistema sanitario sempre più a risorse “finite”, deve essere accompagnata da un’attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche, considerando il miglior rapporto costo/beneficio e costo/efficacia. Così, da un lato, il medico ospedaliero valuterà le opzioni terapeutiche da attuare in regime di ricovero, tenendo conto della disponibilità dei farmaci nel Prontuario Ospedaliero (PTO), ma in sede di dimissione considererà le ricadute sulla spesa territoriale, indicando nella lettera di dimissioni, se possibile, la sostituzione con i farmaci equivalenti. Dall’altro, il medico di Medicina Generale sul territorio utilizzerà le analisi dei costi delle terapie riportate nel Prontuario come strumento per attuare una migliore governance clinica. La stesura del presente Prontuario, oltre che rendere disponibile uno strumento di facile consultazione, ha anche come scopo quello della condivisione tra specialisti ospedalieri e MMG di alcune problematiche legate alla prescrizione quali l’appropriatezza d’uso, le aspettative del paziente e l’informazione sulle regole vigenti, riguardanti la prescrivibilità o meno di un farmaco. Il Prontuario è strutturato per gruppi terapeutici in base alla classificazione ATC; inoltre è indicato se sono presenti vincoli prescrittivi, quali le note AIFA, oppure la stesura del Piano Terapeutico; infine evidenzia se esiste disponibilità sul mercato di farmaci equivalenti.

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Per semplificarne le modalità di lettura, all’interno di ciascun raggruppamento terapeutico omogeneo, i farmaci sono ordinati in base al costo giornaliero crescente, calcolato come costo per dose definita giornaliera (DDD),

Il Prontuario contiene solo farmaci di fascia A, concedibili dal SSN e prende in considerazione i seguenti gruppi terapeutici:

o Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo

(A02) o Farmaci antianemici (B03) ed in particolare le epoetine biosimilari o Calcioantagonisti (C08) o Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina (C09) o Sostanze modificatrici dei lipidi (C10) o Farmaci psico – analettici (N06) o

Per ciascun Principio Attivo viene riportato:

- Il codice ATC - Il principio attivo - Il confezionamento di riferimento - Il prezzo di riferimento - Il costo unitario per dose - La DDD (Defined Daily Dose: dose giornaliera definita) - L’unità di misura della DDD - Il costo per DDD - La classificazione SSN ed eventuale nota AIFA - Le informazioni relative alla disponibilità sul mercato di farmaci con prezzo di riferimento a

seguito di commercializzazione di farmaci equivalenti - La presenza nel Prontuario Ospedaliero

L’ATC è la classificazione internazionale Anatomica Terapeutica Chimica delle specialità medicinali, è di tipo alfanumerico, strutturata in 5 livelli secondo il seguente schema: 1° liv.- gruppo Anatomico principale (1 lettera dell’alfabeto) 2° liv.- gruppo Terapeutico principale (1 numero di 2 cifre) 3° liv.- sottogruppo terapeutico/farmacologico (1 lettera dell’alfabeto) 4° liv.- sottogruppo chimico (1 lettera dell’alfabeto) 5° liv.- sostanza chimica (1 numero di 2 cifre, specifico per ogni singola sostanza). I farmaci registrati sono divisi in 13 gruppi principali contraddistinti da una lettera:

A Apparato gastrointestinale e metabolismo B Sangue ed organi emopoietici C Sistema cardiovascolare D Dermatologici G Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali H Ormoni sistemici (ormoni sessuali esclusi) J Antimicrobici generali per uso sistemico L Antineoplastici ed immunomodulatori M Sistema muscolo-scheletrico N Sistema nervoso

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P Antiparassitari, insetticidi, repellenti R Apparato respiratorio S Organi di senso V Vari

Prendendo come esempio il codice ATC dell’amlodipina , C08CA01, i vari livelli vengono così letti: C Sistema cardiovascolare (gruppo Anatomico principale) C08 Calcioantagonisti (gruppo Terapeutico principale) C08C Calcioantagonisti selettivi con prevalente effetto cardiovascolare (sottogruppo terapeutico/farmacologico) C08CA Derivati diidropiridinici (sottogruppo chimico) C08CA01 Amlodipina (sostanza chimica) La DDD, Defined Daily Dose o dose definita giornaliera è la dose media di mantenimento, identificata convenzionalmente, per un giorno di terapia in soggetti adulti, relativamente all’indicazione terapeutica principale della sostanza. E’ uno standard di misura, che non riflette necessariamente la dose giornaliera raccomandata o prescritta, ma consente di confrontare i volumi di prescrizioni relativi a popolazioni diverse (Regioni, paesi)e di ottenere una stima approssimativa dell’esposizione ad un determinato farmaco o gruppi di farmaci in una popolazione. Per quanto riguarda la rimborsabilità dei farmaci a carico del Servizio Sanitario e le modalità di dispensazione (con Ricetta Ripetibile RR, Ricetta Non Ripetibile RNR, Ricetta Limitativa RL) è stata predisposta dall’AIFA una classificazione che prevede:

- Classe A: farmaci essenziali e per le malattie croniche a totale carico del S.S.N. - Classe H: farmaci utilizzabili solo in ambiente ospedaliero - Classe C: farmaci a totale carico dell’Assistito

I medicinali rimborsati dal SSN includono medicinali essenziali, destinati alla cura di malattie croniche, rimborsati per ogni indicazione terapeutica autorizzata, fatto salvo il caso in cui sia presente una Nota AIFA che limiti la rimborsabilità solo ad alcune di esse. Conseguentemente, i medicinali di classe A le cui ulteriori indicazioni terapeutiche non sono incluse nelle suddette note sono a totale carico del paziente. Alcune note AIFA sono soggette alla definizione di una diagnosi e di un piano terapeutico, che deve essere redatto da medici specialisti di centri autorizzati dalle Regioni. Particolare attenzione deve essere prestata alle indicazioni terapeutiche autorizzate dall’AIFA, poiché il medico è, in linea di massima, legittimato a prescrivere farmaci secondo le medesime modalità di somministrazione, dosaggio e indicazione terapeutica con cui il farmaco è stato registrato e all’interno del regime di rimborsabilità stabilito dall’AIFA. Sono previsti alcuni casi in cui questo principio generale è derogato (farmaci inseriti nella L. 648/96, l’uso compassionevole, le sperimentazioni cliniche, singoli casi documentati), ma il ricorso, anche improprio, del medico ad utilizzare farmaci al di fuori delle indicazioni non costituisce il riconoscimento del diritto del paziente (ad esclusione dei farmaci inseriti nella L. 648/96) alla erogazione dei medicinali a carico del Servizio Sanitario Nazionale (art.3 comma 4 L. 94/1998). Modalità di prescrizione dei farmaci equivalenti Con Legge n° 135 del 7 agosto 2012 sono in vigore dal 15 agosto 2012 gli emendamenti approvati alla “Spending Review” , in materia di prescrizione di farmaci equivalenti (a brevetto scaduto).

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Le nuove previsioni normative riguardano: - le prescrizioni effettuate su ricetta SSN per pazienti trattati per la prima volta per una

patologia cronica - le prescrizioni effettuate su ricetta SSN per un nuovo episodio di patologia non cronica

(quale ad esempio può essere una terapia antibiotica).

In particolare, il comma 11-bis dell’art.15 della sopra richiamata norma, prevede che il medico che curi un paziente, per la prima volta, per una patologia cronica, ovvero per un nuovo episodio di patologia non cronica per il cui trattamento sono disponibili piu' medicinali equivalenti, debba indicare nella ricetta SSN la sola denominazione del principio attivo contenuto nel farmaco. Il medico ha facoltà d’ indicare anche la denominazione di uno specifico medicinale a base dello stesso principio attivo; tale indicazione e' vincolante per il farmacista ove sia inserita la clausola di non sostituibilita' (di cui all'articolo 11, comma 12, del D.L. n° 1 del 24/01/2012, convertito, con modificazioni, in legge n° 27 del 24/03/2012), corredata obbligatoriamente di una sintetica motivazione.

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FARMACI BIOSIMILARI Già l’Edizione 2012 del Prontuario delle dimissioni ha riportato per la categoria B03 i farmaci biosimilari disponibili sul mercato. La promozione dell’utilizzo dei farmaci biosimilari nei pazienti di nuova diagnosi rappresenta ancora uno degli obiettivi focali delle regole di Sistema 2015 di Regione Lombardia, in considerazione dell’importanza che i medicinali biologici e biosimilari rivestono per il trattamento di numerose e gravi patologie. La disponibilità dei prodotti biosimilari rappresenta un fattore importante per il mantenimento della sostenibilità economica dei servizi sanitari nel prossimo futuro, in quanto le terapie derivanti dalle biotecnologie, gravate da enormi sforzi ed investimenti in tutti gli stadi che ne caratterizzano lo sviluppo fino all’accesso al mercato e alla dispensazione delle cure, pongono un problema rilevante in termini di sostenibilità economica per identificare e definire la migliore allocazione delle risorse disponibili. Le tecniche biotecnologiche hanno permesso lo sviluppo di trattamenti per un’ampia varietà di malattie di grande rilievo clinico ed epidemiologico. Ad oggi milioni di pazienti hanno già beneficiato dei medicinali biologici approvati per la cura o la prevenzione di molte malattie rare e gravi quali tumori, malattie infiammatorie, autoimmuni, neurologiche e degenerative. La commercializzazione dei farmaci biosimilari, analogamente a quanto avviene per i farmaci equivalenti/generici, può aumentare la competitività dei mercati e quindi produrre prezzi inferiori per le terapie biologiche a brevetto scaduto. In particolare, i biosimilari possono contribuire a migliorare l'accesso ai farmaci biologici in due modi: in primo luogo essi possono rendere farmaci poco accessibili perché ad alto costo più sostenibili e fruibili attraverso i meccanismi di riduzione del prezzo; in secondo luogo, i risparmi generati dall’utilizzo dei biosimilari possono contribuire al finanziamento di nuovi farmaci, anche biotecnologici, rendendo sempre più accessibile l'innovazione terapeutica. Sono definiti medicinali biologici quei farmaci il cui principio attivo è rappresentato da una sostanza prodotta naturalmente da un organismo, oppure derivata da una sorgente biologica attraverso procedimenti di biotecnologia. Appartengono alla categoria dei farmaci biologici prodotti quali ormoni ed enzimi, emoderivati e medicinali immunologici come sieri e vaccini, immunoglobuline ed allergeni, oppure anticorpi monoclonali. I medicinali biologici agiscono vicariando o potenziando le funzioni di proteine prodotte in maniera deficitaria o non funzionale nell’organismo umano in condizioni patologiche. A differenza dei farmaci ottenuti per sintesi chimica, i medicinali biologici richiedono per la loro caratterizzazione anche informazioni specifiche sul processo di produzione poiché la struttura molecolare è strettamente dipendente dal processo di produzione (“il processo è il prodotto”). Oltre a ciò i medicinali sintetizzati per via biotecnologica differiscono dalle sostanze attive sintetizzate tramite metodiche tradizionali per molti altri aspetti, quali la dimensione molecolare, la complessità strutturale, la stabilità del prodotto finale, e la possibilità di differenti modifiche durante il processo produttivo. Inoltre, la maggior parte dei biofarmaci, essendo prodotti tramite biotecnologie che operano su sistemi viventi (microrganismi o cellule animali) presentano numerosi aspetti di eterogeneità legati alla cellula ospite utilizzata ovvero alle metodiche biotecnologiche utilizzate nelle fasi di transfezione/infezione della stessa cellula. Infine, un’ulteriore caratteristica fondamentale dei prodotti biologici è la loro immunogenicità, definita come la capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo: tali molecole vengono, infatti, riconosciute come “non-self” dall’organismo del paziente e, quindi, possono essere neutralizzate nel loro effetto. Mentre nel caso dei vaccini prodotti biotecnologicamente l’immunogenicità costituisce la base della strategia terapeutica, negli altri farmaci biotecnologici rappresenta un rischio. La maggior parte delle risposte immunitarie indesiderate sono moderate e non producano effetti negativi per il paziente, in rari casi tuttavia, possono verificarsi risposte immunitarie che conducono ad effetti nocivi, anche severi.

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Per tutte queste motivazioni, i farmaci biologici sono particolarmente difficili da caratterizzare e da riprodurre, al punto tale che alcune differenze possono sussistere anche tra i lotti di uno stesso prodotto, soprattutto se si sono verificate variazioni nelle modalità di produzione. Per questo motivo le Autorità regolatorie controllano in maniera rigorosa che ogni processo della filiera di produzione e di distribuzione di questi farmaci avvenga in ottemperanza alle Good Manufacturing Practices (GMP) e alle Good Distribution Practices (GDP). I Medicinali Biosimilari Poiché i primi prodotti biotecnologici sono stati immessi sul mercato negli anni ottanta, la copertura brevettuale di alcuni di essi è già scaduta o è in fase di prossima scadenza. La scadenza della copertura brevettuale, unitamente agli enormi progressi compiuti in ambito biotecnologico, ha dato la possibilità alle aziende farmaceutiche di produrre e commercializzare prodotti con caratteristiche molto simili a quelle dei prodotti originali. Questi prodotti biologici, il cui principio attivo è analogo, ma non identico per caratterizzazione e produzione, a quello del medicinale di riferimento, sono denominati biosimilari e più raramente biosimili o biogenerici. Un biosimilare ed il suo prodotto originatore di riferimento, essendo ottenuti con processi produttivi differenti NON sono IDENTICI, ma SIMILI in termini di qualità, efficacia e sicurezza. Tra l’altro, col progredire delle tecniche di biotecnologie, i prodotti biosimilari più recenti presentano profili di sicurezza ed efficacia superiori rispetto al prodotto originatore. Aspetti regolatori Nell'Unione Europea è previsto che tutte le domande di autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) di medicinali biologici, tra cui i biosimilari, siano esaminate dall’Agenzia europea dei farmaci (European Medicines Agency – EMA) attraverso la procedura centralizzata. Di conseguenza l'autorizzazione all'immissione in commercio che ne deriva è valida in tutti gli Stati membri dell'Unione Europea. E’ però necessario che il prodotto di riferimento, al quale la domanda di AIC di un prodotto biosimilare si riferisce, sia un medicinale cui è stata concessa un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione Europea sulla base di un dossier di registrazione completo. L’iter registrativo di un prodotto biosimilare non è assolutamente assimilabile a quello dei farmaci equivalenti, per i quali è sufficiente presentare una procedura semplificata, riportando i risultati degli studi di bioequivalenza. L’azienda produttrice è, infatti, tenuta a presentare un dossier comprendente i dati di qualità e i risultati dei test pre-clinici e dei trial clinici. Oltre a ciò la normativa europea prevede e definisce gli studi di confronto che devono essere prodotti per dimostrare che il medicinale biosimilare è simile e pari per qualità, sicurezza ed efficacia al medicinale biologico di riferimento e per garantire qualità e omogeneità del prodotto e del processo produttivo. Questi studi di comparabilità comprendono studi di qualità (comparabilità fisico-chimiche e biologiche), studi comparativi clinici e non, per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza. Tra questi ultimi è compreso lo studio sulla immunogenicità del prodotto biosimilare rispetto al farmaco di riferimento. I prodotti biosimilari possono essere registrati con un nome di fantasia (“brand name”) ovvero con la sola indicazione del principio attivo, seguito dal nome della ditta produttrice. I produttori di farmaci biosimilari sono tenuti ad istituire un sistema di farmacovigilanza per il monitoraggio della sicurezza del prodotto biosimilare (Risk Management Plan EU-RMP), presentandolo unitamente a tutti i documenti previsti per la registrazione del farmaco all’EMA. Per la comunicazione di ADR relativa a tutti i prodotti biologici, tra i quali anche i biosimilari, la chiara identificazione del farmaco è di particolare importanza. Pertanto, la legislazione europea richiede che in ogni segnalazione di reazioni avverse ad un farmaco biologico, la denominazione del prodotto, così come approvato, e il numero di lotto debbano essere incluse nella relazione di ADR.

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Inoltre, la Direttiva 2010/84/EU classifica i medicinali biologici e i biosimilari come “priorità” per le attività di farmacovigilanza e ne impone l’inclusione in una specifica lista di prodotti soggetti a monitoraggi aggiuntivi. In tal senso la presenza, presso l’AIFA, della Rete Nazionale di Farmacovigilanza rappresenta uno strumento essenziale di implementazione della recente legislazione europea che consentirà di aumentare la trasparenza, la comunicazione e la fiducia tra le istituzioni e i cittadini per il corretto utilizzo dei farmaci biologici e biosimilari. Indicazioni terapeutiche, utilizzo nell’ambito della Legge n. 648/1996, intercambiabilità e sostituibilità Una volta dimostrata la comparabilità tra il biosimilare ed il prodotto di riferimento sugli standard di qualità, sicurezza ed efficacia è ammissibile in un dossier di un prodotto biosimilare fare riferimento ai dati clinici ottenuti attraverso l'esperienza con il prodotto di riferimento, descritti nella letteratura e nei relativi dossier. I farmaci biologici sono spesso autorizzati per più indicazioni terapeutiche. L'estrapolazione delle indicazioni è stata riconosciuta dall’EMA, che afferma che: "Nel caso in cui il farmaco originatore sia autorizzato per più di una indicazione, l’efficacia e la sicurezza del farmaco biosimilare devono essere confermate o, se necessario, dimostrate separatamente per ogni singola indicazione. In taluni casi può essere possibile estrapolare la somiglianza terapeutica dimostrata in un’indicazione ad altre indicazioni autorizzate per il medicinale di riferimento.” La possibilità di estrapolare alcune indicazioni si basa sempre sulla dimostrata comparabilità tra il biosimilare e il prodotto di riferimento rispetto agli standard di qualità, sicurezza ed efficacia nella specifica indicazione raggiunti dal prodotto di riferimento approvato. Solo dopo che siano state dimostrate la comparabilità della qualità e la comparabilità pre-clinica e clinica, è ammissibile che nel dossier di un prodotto biosimilare si faccia riferimento ai dati clinici ottenuti con il prodotto di riferimento e descritti nella letteratura e nei relativi dossier. In merito alla Legge n. 648/1996, anche i prodotti biologici possono essere utilizzati per l’uso off-label, nel caso in cui il corrispondente medicinale biologico di riferimento sia già stato autorizzato per l’utilizzo off-label e sia, quindi, presente nell’elenco delle specialità medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario nazionale ai sensi della legge n.648/96. L’inserimento del biosimilare non è tuttavia automatico, ma viene verificato caso per caso dalla CTS (Commissione consultiva Tecnico Scientifica dell’AIFA), che si riserva la possibilità di effettuare le proprie valutazioni sulla base delle evidenze e della letteratura disponibili, dell’esperienza clinica e dell’eventuale riconducibilità dell’azione terapeutica ad un identico meccanismo d’azione. Riguardo al concetto di intercambiabilità riferita alla pratica medica, si riporta la seguente definizione: “L’intercambiabilità si riferisce alla pratica medica di sostituire un farmaco con un altro che ha lo stesso profilo beneficio-rischio e che si prevede abbia lo stesso effetto clinico in un determinato contesto clinico su iniziativa o con l'accordo del medico prescrittore.”(Definizione EFPIA-EBE/EuropaBIO). La sostituibilità fa, invece, riferimento alla pratica di sostituire un farmaco con un altro farmaco, spesso più economico per il Servizio Sanitario o per il paziente che abbia la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive, la stessa forma farmaceutica e via di somministrazione e sia bioequivalente con il medicinale di riferimento sulla base di appropriati studi di biodisponibilità. La sostituibilità automatica (degli equivalenti) da parte dei farmacisti si riferisce alla pratica per cui il farmacista ha la facoltà, oppure è tenuto, conformemente a norme nazionali o locali, a dispensare, al posto del medicinale prescritto, un farmaco equivalente e intercambiabile, senza consultare il medico prescrittore. Infine, per quanto riguarda la sostituibilità si possono distinguere: � la sostituibilità primaria, che si riferisce alla pratica medica di iniziare un nuovo trattamento con un prodotto biosimilare (o con un equivalente) piuttosto che con il prodotto originatore di riferimento; � la sostituibilità secondaria che si riferisce, invece, alla pratica medica e/o del farmacista di modificare la terapia di un paziente già in trattamento con un farmaco biologico con il suo biosimilare.

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In merito alla sostituibilità automatica dei biosimilari, la legislazione europea ha affidato alle Autorità nazionali competenti dei differenti stati membri autonomia decisionale e legislativa in materia. Tuttavia, l’EMA ha precisato che le raccomandazioni emanate dall’EMA sull’immissione in commercio del medicinali non comprendono l’opportunità o meno di utilizzare un medicinale biosimilare in maniera intercambiabile e che la decisione circa la scelta prescrittiva del medicinale specifico da impiegare, di riferimento piuttosto che biosimilare, debba essere affidata a personale sanitario qualificato (Ref. EMEA/74562/2006 Rev. 1; EMA/837805/2011). In Italia la posizione dell’AIFA, chiarisce che i medicinali biologici e biosimilari non possono essere considerati sic et simpliciter alla stregua dei prodotti equivalenti, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica automatica. Proprio perché i medicinali biologici di riferimento ed i biosimilari sono medicinali simili, ma non identici, l’AIFA ha deciso di non includere i medicinali biosimilari nelle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti. Di conseguenza, la scelta di trattamento con un farmaco biologico di riferimento o con un biosimilare rimane una decisione clinica affidata al medico specialista prescrittore. L’AIFA considera, tuttavia, che i biosimilari non solo costituiscono un’opzione terapeutica a disposizione dei curanti, ma sono da preferire, qualora costituiscano un vantaggio economico, in particolare per il trattamento dei soggetti “naive” (che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo). Nella tabella seguente sono sintetizzate le principali differenze tra un farmaco tradizionale e un farmaco biotecnologico/biosimilare.

MEDICINALE TRADIZIONALE MEDICINALE BIOTECH

Piccole dimensioni Grandi dimensioni Prodotto per sintesi chimica Prodotto da cellule viventi Procedura di registrazione nazionale Registrazione centralizzata europea obbligatoria Facilmente replicabile Difficilmente riproducibile Sintesi poco costosa Sviluppo molto costoso Stabile Poco stabile Purificazione standardizzata Purificazione non standardizzabile Efficacia codificabile Efficacia variabile Effetti collaterali prevedibili Possibile immunigenicità Tratta patologie "tradizionali" Tratta patologie prima incurabili Prezzo sostenibile Prezzo molto elevato Genericabile con studi di bioequivalenza Biosimilarizzabile con studi clinici

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A- APPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO

A02B - FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'ULCERA PEPTICA E DELLA MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO La classe ATC liv. 1 A (Apparato gastrointestinale e metabolismo) è a livello nazionale, regionale e nella Provincia dell’ASL di Lodi la seconda per valore di spesa a carico SSN, dopo la C (Sistema Cardiovascolare) La principale voce di spesa a sua volta, è risultata riconducibile alle prescrizioni dei farmaci appartenenti all’ATC liv.2 A02 (Farmaci per i disturbi correlati alla secrezione acida): inibitori di pompa (A02BC), seguiti da altri prodotti antiulcera (A02BX), dagli antagonisti dei recettori H2 (A02BA) e dalle prostaglandine (A02BB). L’erogabilità in fascia A per gli inibitori di pompa e le prostaglandine è sottoposta alle limitazioni prescrittive della nota AIFA 1; gli inibitori di pompa insieme agli antagonisti H2 sottostanno anche alle limitazioni della nota AIFA 48. Qui di seguito sono riportati i testi delle citate note AIFA. NOTA 1 (ultima revisione da G.U. n.238 del 13/10/2009)

PRINCIPIO ATTIVO

Misoprostolo Esomeprazolo Lansoprazolo Omeprazolo Pantoprazolo Misoprostolo+diclofenac (rimborsabile alle condizioni della nota 66)

La prescrizione a carico del SSN è limitata a: alla prevenzione di complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore:

• in trattamento cronico con FANS • in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi

purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio: • storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non

guarita con terapia eradicante • concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici; • età avanzata

E’ noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare un aumentato rischio di ulcera peptica e delle sue complicanze gravi (emorragia, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave è stimato fra l’1-2% per anno ed aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio, specificate nella nota limitativa. Sulla base di studi clinici randomizzati ed osservazionali anche l’uso di anticoagulanti e l’età avanzata (65-75 anni) sono risultate essere condizioni predisponenti al rischio di complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore. Tali condizioni devono però essere considerate fattori suggestivi di popolazioni a maggior rischio e non raccomandazione tassativa al trattamento di tutti gli anziani o di tutti coloro che sono in terapia anticoagulante. Numerosi studi hanno valutato l’efficacia di una gastroprotezione utilizzando, accanto agli inibitori di pompa, anche gli analoghi delle prostaglandine (misoprostolo) e gli antisecretivi (H2 antagonisti). I pazienti in trattamento combinato, ASA e clopidogrel, per i quali è sconsigliata la somministrazione di un inibitore della pompa protonica, possono effettuare la prevenzione delle complicanze gravi del tratto intestinale superiore con l’assunzione di misoprostolo.

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Evidenze disponibili Misoprostolo Risulta ancor oggi l’unico farmaco per il quale esistono dati convincenti di efficacia nella riduzione dell’incidenza delle complicanze gravi (emorragie, perforazioni e ostruzione pilorica) della gastropatia da FANS. Inibitori della pompa protonica Numerosi studi hanno dimostrato che, in soggetti trattati con FANS, gli inibitori di pompa (PPI) a dosi standard riducono significativamente l’incidenza di ulcere gastriche e duodenali diagnosticate all’endoscopia rispetto al placebo. Dai dati presenti in letteratura emerge che la superiore efficacia dell’inibitore di pompa rispetto a misoprostolo e agli H2 antagonisti nel prevenire le ulcere da FANS potrebbe essere in parte solo apparente (es. presenza o meno di infezione da H. Pylori). I dati clinici citati non sono applicabili ai coxib, per i quali ad oggi esistono solo dati preliminari, relativi a un solo trial clinico randomizzato, di dimensioni modeste, che documentano l’efficacia di un PPI nel ridurre il danno gastrico indotto da coxib. N.B.: IL RABEPRAZOLO NON PUO’ ESSERE PRESCRITTO IN NOTA 1 NOTA 48

PRINCIPIO ATTIVO

Anti-H2: Cimetidina Famotidina Nizatidina Ranitidina Roxatidina PPI: Esomeprazolo Lansoprazolo Omeprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo

La prescrizione a carico del SSN è limitata a: Durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6)

• ulcera duodenale o gastrica positive per Hp • prima o prime due settimane in associazione con farmaci

eradicanti Hp • ulcera duodenale o gastrica Hp negativa (l° episodio) • malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (l°

episodio) Durata trattamento prolungato da rivalutare dopo un anno

• sindrome di Zollinger-Hellison • ulcera duodenale o gastrica Hp negativa recidivante • malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite

(recidivante)

Evidenze disponibili L’ulcera duodenale è associata ad infezione da Hp nel 90-95% dei casi e l’ulcera gastrica nel 75-85%. E’ stato dimostrato da numerosi trial randomizzati e da metanalisi che la terapia eradicante dell’infezione previene le recidive dell’ulcera, riducendole del 90-95%. La dispepsia non ulcerosa non costituisce indicazione appropriata al trattamento.

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Per il trattamento della malattia da reflusso (MRGE), particolarmente se associato a esofagite, i farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa, per i quali può essere sufficiente una terapia a dosi ridotte e/o intermittenti. Nei soggetti con più di 45 anni, se la sintomatologia da reflusso è grave o continua, o recidivante, è fortemente raccomandata l’endoscopia. La prescrizione dei farmaci antiulcera è rimborsata dal SSN solo nelle condizioni e nei tempi evidenziati in tabella. B03 - FARMACI ANTIANEMICI

L’eritropoietina umana ricombinante, purificata nel 1985 dopo la clonazione del gene EPO umana è disponibile in commercio già dal 1988 per il trattamento dell’anemia secondaria a malattie renali e, successivamente, per la terapia di sostegno dei pazienti oncologici con anemia secondaria a trattamento chemioterapico. In Europa, la copertura brevettuale di EPO alfa, commercializzata da Janssen Cilag con il nome Eprex®/Erypo®, è scaduta nel 2004. Attualmente sono stati prodotti due tipi diversi di EPO alfa biosimili, ottenute secondo due diversi standard operativi di sintesi e purificazione, dotati di struttura aminoacidica identica ma con composizione glicosilica diversa: uno mantiene il nome di EPO alfa e l’altro è stato denominato EPO zeta. EPO alfa biosimile è in commercio con il nome di Binocrit® (Sandoz), Abseamed® (Medice Arzneimittel): Sandoz è azienda sussidiaria di Novartis, mentre Medice Arzneimittel è un “licensing partner” di Sandoz. EPO zeta biosimile è invece commercializzata con il nome di Retacrit® (Hospira). Poichè i procedimenti di produzione per le due molecole sono diversi, anche le rispettive proteine terapeutiche non possono essere considerate identiche. Pertanto è stato necessario per le ditte farmaceutiche presentare alla Commissione Europea dossier registrativi specifici: uno per il biosimile EPO alfa, l’altro per il biosimile EPO zeta. Le tabelle seguenti riportano le indicazioni registrate in scheda tecnica per le diverse epoetine disponibili sul mercato, oltre le eventuali estensioni di indicazione nell’ambito della Legge 648/1996, rilasciate da AIFA sulla base delle evidenze presenti in letteratura. Si precisa che la prescrizione per le indicazioni di cui alla legge 648/96 è consentita unicamente nel canale ospedaliero attraverso il File F. Epoetina alfa: Eprex Dosaggi disponibili: Eprex 1.000 UI/0,3ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eprex 2.000 UI/0,3ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eprex 3.000 UI/0,3ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eprex 4.000 UI/0,4ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

Indicazioni terapeutiche:

1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici:

• trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (somministrazione e.v. e s.c.).

• trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (somministrazione e.v. e s.c.).

2. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori

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Eprex 5.000 UI/0,5ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eprex 6.000 UI/0,6ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eprex 8.000 UI/0,8ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eprex 10.000 UI/1ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eprex 40.000 UI/0,4ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della chemioterapia) (somministrazione s.c.).

3. Aumentare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. L'uso in questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi di eventi tromboembolici. Il trattamento è indicato solo in pazienti con anemia di grado moderato (Hb 10-13 g/dl [ 6.2 – 8.1 mmol/l], nessuna carenza di ferro) se le procedure di conservazione del sangue non sono disponibili o sono insufficienti in caso di intervento elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità per le donne o 5 o più unità per gli uomini) (somministrazione e.v.).

4. Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti, che non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da trasfusione. L'uso deve essere limitato ai pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina 10-13 g/dl), per i quali non sia disponibile un programma di predonazione di sangue autologo, e per i quali si preveda una perdita di sangue moderata (da 900 a 1800 ml). Nel peri-operatorio devono sempre essere seguite le pratiche di buona gestione del sangue (somministrazione s.c.).

Estensione di indicazione relative ad usi consolidati sulla base di evidenze scientifiche presenti in letteratura L. 648/96

1. Sindromi mielodisplastiche (MDS) 2. Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza

sideroblasti (RA) 3. Utilizzo nel trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dl o

riduzione dell’emoglobina > 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato per il trattamento dell’infezione cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla terapia.

4. In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dl) nei quali l’uso dei farmaci anemizzanti è l’unica alternativa terapeutica.

5. Prevenzione dell’anemia dei neonati prematuri. 6. Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti pediatrici

con tumore non mieloide, sottoposti a chemioterapia. 7. Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno

trasfusionale nei pazienti pediatrici, in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno , mielosa multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente.

8. per ridurre l’esposizioni a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti pediatrici, che non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni

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BIOSIMILARE Epoetina alfa: Binocrit Dosaggi disponibili Binocrit 10.000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 20.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 30.000 UI/0,75 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 40.000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 1.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 2.000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 3.000 UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 4.000 UI/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 5.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 6.000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Binocrit 8.000 UI/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita



• trattamento dell'anemia associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4) (somministrazione e.v.).

• trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati (vedere paragrafo 4.4) (somministrazione e.v.).

2. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della chemioterapia) (somministrazione s.c.).

3. Aumentare la produzione di sangue autologo nei pazienti facenti parte di un programma di predonazione autologa. L'impiego per tale indicazione deve essere valutato in rapporto al noto rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere effettuato solo in pazienti non sideropenici con anemia moderata (emoglobina (Hb) 10-13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l)), quando le tecnichedi risparmio di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e l'intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini) (somministrazione e.v.).

4. Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l'uso ai pazienti con anemia moderata (Hb 10-13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i quali si preveda una perdita ematica di 900-1800 ml (somministrazione s.c.).


1. Sindromi mielodisplastiche (MDS)

BIOSIMILARE Epoetina alfa: Abseamed Dosaggi disponibili


1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e

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Abseamed 10.000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Abseamed 1.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Abseamed 2.000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Abseamed 3.000 UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Abseamed 4.000 UI/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Abseamed 5.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Abseamed 6.000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Abseamed 8.000 UI/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

pediatrici: • trattamento dell'anemia associata a insufficienza renale

cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4) (somministrazione e.v.).

• trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati (vedere paragrafo 4.4) (somministrazione e.v.).

2. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della chemioterapia) (somministrazione s.c.).

3. Aumentare la produzione di sangue autologo nei pazienti facenti parte di un programma di predonazione autologa. L'impiego per tale indicazione deve essere valutato in rapporto al noto rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere effettuato solo in pazienti non sideropenici con anemia moderata (emoglobina (Hb) 10-13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l)), quando le tecnichedi risparmio di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e l'intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini) (somministrazione e.v.).


BIOSIMILARE Epoetina zeta: Retacrit Dosaggi disponibili: Retacrit 1.000 UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Retacrit 2.000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Retacrit 3.000 UI/0,9 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Retacrit 4.000 UI/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa



• trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (somministrazione e.v. e s.c.).

• trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (somministrazione e.v. e s.c.).

2. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia

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preriempita Retacrit 5.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Retacrit 6.000 UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Retacrit 8.000 UI/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Retacrit 10.000 UI/1,0 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Retacrit 20.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Retacrit 30.000 UI/0,75 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Retacrit 40.000 UI/1,0 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della chemioterapia) (somministrazione s.c.). 3. Incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. L'uso in questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l'intervento elettivo di chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini). (somministrazione e.v.).



1. Sindromi mielodisplastiche (MDS)

A brevetto non scaduto Epoetina Beta: Neorecormon Dosaggi disponibili: Neorecormon 2.000UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Neorecromon 3.000UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Neorecormon 4.000UI/0.3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Neorecormon 5.000UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Neorecormon 6.000UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Neorecormon 10.000UI/0,6 ml


1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici (somministrazione e.v. e s.c.).

2. Prevenzione dell'anemia dei neonati prematuri con un peso alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e con un periodo di gestazione inferiore a 3-4 settimane (somministrazione s.c.).

3. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia (somministrazione s.c.).

4. Incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. Il suo uso in questa indicazione deve essere compensato dal riportato aumentato rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], in assenza di carenza di ferro) se le procedure di

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soluzione iniettabile in siringa preriempita Neorecormon Multidose 50.000UI/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

conservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l'intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per le donne o 5 o più unità per gli uomini) (somministrazione e.v. e s.c.).


1. Sindromi mielodisplastiche (MDS). 2. Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza

sideroblasti (RA). 3. Utilizzo nel trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dl o

riduzione dell’emoglobina > 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato per il trattamento dell’infezione cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla terapia.

4. In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dl) nei quali l’uso dei farmaci anemizzanti è l’unica alternativa terapeutica.

5. Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti pediatrici con tumore non mieloide, sottoposti a chemioterapia.

6. Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale nei pazienti pediatrici, in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno , mielosa multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente.

7. Per ridurre l’esposizioni a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti pediatrici, che non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni.

BIOSIMILARE Epoetina teta biosimilare: Eporatio Dosaggi disponibili: Eporatio 1.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eporatio 10.000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eporatio 2.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita. Eporatio 20.000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita


1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti. (somministrazione e.v. e s.c.).

2. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non mieolidi (somministrazione s.c.).

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Eporatio 3.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eporatio 30.000 UI/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eporatio 4.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Eporatio 5.000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Sono di seguito riportate altre eritropoetine, per cui non sono disponibili farmaci biosimilari, con le relative indicazioni d’uso da scheda tecnica. Farmaco ORIGINATORE

Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC)

Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non mieolidi

Metossipolietilenglicole-beta (MIRCERA)

SI in pazienti adulti. (somministrazione e.v. e s.c.).

NO

Darbepoetina alfa (ARANESP)

SI in pazienti adulti e pediatrici (somministrazione e.v. e s.c.).

SI (somministrazione s.c.).

La prescrizione a carico del SSN delle eritropoetine (biosimilari e non) è consentita a seguito di piano terapeutico (ultimo aggiornamento pubblicato in G.U. n. 270 del 18 novembre 2010, in vigore dal 19 novembre 2010), redatto a cura di specialisti delle U.O. di nefrologia e dialisi, medicina generale, ematologia, oncologia, radioterapia, infettivologia, chirurgia, anestesia e rianimazione, emotrasfusione, centri trapianto e pediatria delle strutture sanitarie di ricovero e cura, pubbliche e private accreditate.

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PIANO TERAPEUTICO AIFA PER PRESCRIZIONE S.S.N. DI ERITROPOIETINE (ex Nota 12)

(G.U. 270 del 18/11/2010) Centro prescrittore _______________________________________________________________ Medico prescrittore (nome e cognome) _______________________________________________ Tel. __________________ e-mail________________________ Paziente (nome e cognome) ________________________________________________________ Data di nascita _______________ sesso M F Codice fiscale ____________________________________________ Residente a __________________________________________________Tel. _______________ Regione ___________________________________Prov._____________ASL di residenza___________ Medico di Medicina Generale __________________________________________________________ La prescrizione di eritropoietine originatori e biosimilari, è a carico del SSN per le seguenti condizioni cliniche:

- Trattamento dell'anemia ( Hb <11 g/dL e suo mantenimento tra 11 e 12 g/dL) associata ad IRC in pazienti adulti e in soggetti pediatrici* sia in trattamento dialitico che in trattamento conservativo

Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta, darbepoetina alfa, eritropoietina zeta (*per Darbepoetina sono disponibili dati in età pediatrica solo per pazienti con età >11 anni.)

- Trattamento dell'anemia (Hb <11 g/dL e suo mantenimento tra 11 e 12 g/dL) associata ad IRC in pazienti adulti

Principi attivi: Metossipolietileglicole-eritropoietina beta

- Trattamento dell'anemia (Hb <10 g/dL) in pazienti adulti oncologici che ricevono chemioterapia antiblastica; in caso di Hb <8 mg/dL è indicato il ricorso all'emotrasfusione

Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoetina alfa, eritropoietina teta, eritropoietina zeta

- Trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo nell'ambito di programmi di

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pre-donazione con le limitazioni previste in scheda tecnica. Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta, eritropoietina zeta Farmaco prescritto eritropoietina alfa eritropoietina beta darbepoetina alfa eritropoietina zeta metossipolietileglicole-eritropoietina beta eritropoietina teta Dosaggio: _________________________________________________________________________ Durata prevista del trattamento: ________________________________________________________ Prima prescrizione Prosecuzione della cura

Data Timbro e firma del clinico prescrittore .

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L01 - FARMACI ANTINEOPLASTICI E IMMUNOMODULATORI

PIANO TERAPEUTICO AIFA PER PRESCRIZIONE DI FATTORI

DI CRESCITA GRANULOCITARI (ex Nota 30 e 30 bis) (G.U. 270 del 18/11/2010)

Centro prescrittore _______________________________________________________________ Medico prescrittore (nome e cognome) _______________________________________________ Tel. __________________ e-mail _____________________________ Paziente (nome e cognome)________________________________________________________ Data di nascita _____________ sesso M _ F _ Codice fiscale ________________________________________ Residente a _______________________________________________ Tel. ________________ Regione _______________________________________________________________________ ASL di residenza ______________________________________________ Prov._____________ Medico di Medicina Generale______________________________________________________ La prescrizione di fattori di crescita granulocitari , originatori e biosimilari, è a carico del SSN per le seguenti condizioni cliniche (barrare la casella corrispondente alla condizione clinica del paziente)

Trattamento della neutropenia febbrile da chemioterapia (filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim)

Neutropenia congenita (filgrastim)

Trapianto di midollo osseo (filgrastim, lenograstim)

Mobilizzazione di cellule staminali periferiche (filgrastim, lenograstim)

Neutropenia HIV correlata o correlata ai farmaci antiretrovirali in pazienti pluritrattati che necessitino di farmaci ad azione neutropenizzante (filgrastim)

Farmaco prescritto: _Filgrastim _ Lenograstim _ Pegfilgrastim

Dosaggio: ________________ Durata prevista del trattamento: __________________

Prima prescrizione Prosecuzione della cura Data ___/____/____

Timbro e firma del clinico prescrittore

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C- SISTEMA CARDIOVASCOLARE La classe ATC liv. 1 C (Sistema Cardiovascolare) rappresenta a livello nazionale, regionale e nella Provincia dell’ASL di Lodi la prima per valore di spesa a carico SSN; in particolare al primo posto dei valori di spesa risulta la classe dei farmaci ad azione sul sistema renina-angiotensina (C09), seguiti dalle sostanze ad azione modificatrice dei lipidi (C10) e dai calcio antagonisti (C08). C08 – CALCIOANTAGONISTI I farmaci presenti in questa classe farmacologica sono erogabili in classe A e quindi a carico del SSN, non sono sottoposti alle limitazioni delle note AIFA ed esiste una buona disponibilità di farmaci a brevetto scaduto tra i calcio-antagonisti selettivi, sia ad effetto prevalentemente vascolare, sia ad effetto cardiaco diretto. C09- SOSTANZE AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA In generale ACE-inibitori e sartani non presentano tra loro significative differenze in termini di efficacia clinica e di efficacia biologica, mentre sussistono differenze nei costi della terapia, delle quali è opportuno tener conto, a parità di indicazioni cliniche laddove vi sia un’equivalenza in termini di efficacia e di sicurezza delle due classi di farmaci. I farmaci presenti in questa classe farmacologica sono erogabili a carico del SSN in classe A e non sono sottoposti alle limitazioni delle note AIFA. Tra gli ACE inibitori e i sartani sono disponibili diversi principi attivi a brevetto scaduto. Si rimanda ai relativi foglietti illustrativi che a volte dimostrano per i farmaci equivalenti alcune indicazioni in meno rispetto ai farmaci “originatori”. Per i sartani sono qui di seguito riportate le diverse indicazioni previste da scheda tecnica.

Indicazione prescrittive Principio attivo

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale

LOSARTAN, EPROSARTAN, VALSARTAN, IRBESARTAN, CANDESARTAN, TELMISARTAN, OLMESARTAN

Insufficienza cardiaca in sostituzione/ aggiunta ad ACE inibitore

LOSARTAN, VALSARTAN, CANDESARTAN

Infarto miocardico recente VALSARTAN

Malattia renale nei pazienti ipertesi con DM-2 IRBESARTAN, LOSARTAN

Si rimanda al “Documento di consenso sulla terapia anti-ipertensiva condiviso ASL/AO”, disponibile sul sito web dell’ASL di Lodi (Aree riservate- area medici-sezione documenti) per indicazioni più dettagliate sulle scelte terapeutiche.

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C10 - SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI La maggiore criticità di spesa è data dalle statine seguite dagli acidi grassi della serie omega-3. La prescrizione dei fibrati è invece trascurabile. Fibrati, statine e polienoli, per l’erogabilità a carico del SSN in fascia A, sono sottoposti alle limitazioni della nota AIFA 13, recentemente modificata e sotto riportata. NOTA 13 testo aggiornato alla modifica di cui alla Determinazione AIFA 19 giugno 2014, in vigore dal 9 luglio 2014;

PRINCIPIO ATTIVO

Ipolipemizzanti: Fibrati: -bezafibrato -fenofibrato -gemfibrozil Statine: -simvastatina -pravastatina -fluvastatina -lovastatina -atorvastatina -rosuvastatina Altri: -Omega3 PUFA -Ezetimibe

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta, seguita per almeno

3 mesi°

Ipercolesterolemia poligenica secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 1) che costituisce parte integrante della presente prescrizione

Classificazione dei pazienti

Target terapeutico (Colesterolo

LDL in mg/dL)

Farmaci prescrivibili a carico del SSN in funzione del raggiungimento del target terapeutico

CATEGORIE DI RISCHIO*

Trattamento di 1°livello

Trattamento di 2°livello

Pazienti con rischio medio: - score 2-3%

Colesterolo LDL < 130

Modifca dello stile di vita per almeno 6

mesi

-simvastatina -pravastatina -fluvastatina -lovastatina

-atorvastatina (**)

Pazienti con rischio moderato: - score 4-5%



-atorvastatina (**)

Pazienti con rischio alto: - 5%<score<10%



-atorvastatina (**)

Preferire atorvastatina se

necessaria riduzione del C-LDL>50%

rosuvastatina ezetimibe + statine ( in

associazione estemporanea o precostituita) (**)

Pazienti con rischio molto alto: - score > o uguale a 10%

Colesterolo LDL <

70 (riduzione di almeno il 50% C-LDL)

-simvastatina(**) § -pravastatina -fluvastatina -lovastatina

-atorvastatina §

rosuvastatina nei pazienti in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali

severi nei primi 6 mesi di terapia con

altre statine

ezetimibe + statine ( in


PARTICOLARI CATEGORIE DI PAZIENTI

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Pazienti in trattamento con HDL basse (<40 mg nei M e 50 nelle F) e/o trigliceridi elevati (>200 mg/dL)

Fibrati^

° La terapia dovrebbe essere intrapresa contemporaneamente alla modifica dello stile di vita nei pazienti a rischio molto alto (con livelli di C-LDL>70) ed in quelli a rischio alto (con livelli di C-LDL>100). * Nei pazienti con rischio basso (score 0-1%) è indicata solo la modifica dello stile di vita. (**) Nei pazienti intolleranti alle statine , per il conseguimento del target terapeutico è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia. § Nei pazienti con sindromi coronariche acute o in quelli sottoposti a trattamento di rivascolarizzazionepercutanea è indicata atorvastatina a dosaggio elevato (> = 40 mg). ^ Il farmaco di 1° scelta è fenofibrato per la maggior sicurezza d’uso nei pazienti in terapia con statine; la combinazione di statine e gemfibrozil è invece associata ad un aumentato rischio di miopatia.

Dislipidemie familiari secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 2) che costituisce parte integrante della presente prescrizione

DISLIPIDEMIA

Farmaci prescrivibili a carico del SSN Trattamento di

1° livello

Trattamento di 2°

livello

Trattamento di 3° livello

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE MONOGENICA (FH)

simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina

atorvastatina rosuvastatina(**)

ezetimibe + statine ( in associazione estemporanea o precostituita) (**)

Aggiunta di

resine sequestranti gli ac. biliari

IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA


atorvastatina(**)

rosuvastatina

omega 3 PUFA



DISBETALIPOPROTEINEMIA


atorvastatina(**)

fibrati

rosuvastatina



Aggiunta di resine sequestranti gli ac. biliari

IPERCHILOMICRONEMIE e gravi IPERTRIGLICERIDEMIE

fibrati omega 3 PUFA

fibrati in associazione a omega 3 PUFA

(**) Nei pazienti intolleranti alle statine , per il conseguimento del target terapeutico è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia.

Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica moderata e grave specificati al relativo paragrafo 3) che costituisce parte integrante della presente prescrizione

Farmaci prescrivibili a carico del SSN � per livelli di trigliceridi ≥500 mg/d

Omega 3 PUFA

1° scelta: ezetimibe + simvastatina

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� per livelli di LDL-C≥ 130 mg/dL

2° scelta: altre statine a minima escrezione renale*

Iperlipidemie indotte da farmaci non corrette dalla sola dieta secondo i criteri esplicativi specificati al relativo paragrafo 4) che costituisce parte integrante della prescrizione

Farmaci prescrivibili a carico del SSN

Farmaci immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi

Statine considerando con la massima attenzione l'interferenza con il trattamento antiretrovirale HAART. Fibrati nel caso sia predominante l’iperTG Ezetimibe in monoterapia nei pazienti che non tollerano il trattamento con statine o non possono eseguirlo

L’uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale così come il controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, etc.). 1) Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta e ipercolesterolemia poligenica La tabella soprariportata definisce i criteri per l’ammissione dei pazienti alla terapia rimborsabile, associando alla stratificazione del rischio il relativo target terapeutico ed, in funzione di entrambi la proposta di trattamento rimborsabile. Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, dopo aver escluso le dislipidemia dovute ad altre patologie (ad esempio l’ipotiroidismo) si può valutare l’inizio della terapia farmacologia. La terapia dovrebbe tuttavia essere intrapresa contemporaneamente alla modifica dello stile di vita nei pazienti a rischio molto alto ( C-LDL > 70 mg/dL) e in quelli a rischio alto ( C-LDL > 100 mg/dL). E’ inoltre RACCOMANDABILE, nell’ambito di ciascuna classe di farmaci, l’OPZIONE TERAPEUTICA MENO COSTOSA. Accanto a ciascun target terapeutico la nota 13 identifica il trattamento di prima scelta per la terapia d’ingresso. E’ sempre necessario assicurare l’ottimizzazione del dosaggio della statina prima di prendere in considerazione la sua sostituzione o la sua associazione. L’impiego di medicinali di 2° ed eventualmente 3° livello può essere ammesso solo quando il trattamento di 1° linea, a dosaggio adeguato e per un congruo periodo di tempo, si sia dimostrato insufficiente al raggiungimento della riduzione attesa del LDL-C e/o della riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL, ovvero abbia indotto effetti collaterali. Al fine dell’ appropriatezza prescrittiva, che tiene nel dovuto conto soprattutto il migliore trattamento del paziente con l’obiettivo di prevenire gli eventi CV, sarà essenziale il monitoraggio clinico al fine di poter documentare il momento e le cause che richiedano la sostituzione della terapia o la terapia di associazione. Per i pazienti con dislipidemia aterogenica (TG>200 mg/dL; HDL<34 mg/dL) e per quelli con ipertrogliceridemia i farmaci di seconda linea da somministrare in associazione alle statine sono i fibrati. Tra questi il farmaco di prima scelta è il fenofibrato per la maggior sicurezza di uso nei pazienti in terapia con statine; la combinazione di statie e gemfibrozil è invece associata ad un aumentato rischio di miopatia. La nota 13 ha riconsiderato, su aggiornate basi farmaco-terapeutiche, il ruolo dell’associazione tra ezetimibe e statine; infatti l’ezetimibe è un farmaco che inibisce l’assorbimento del colesterolo e che utilizzato in monoterapia, riduce i livelli di LDL-C dal 15 al 22% dei valori di base. Mentre il ruolo dell’ezetimibe in monoterapia nei pazienti con elevati livelli di LDL-C è, perciò, molto limitato, l’azione dell’ezetimibe è complementare a quella delle statine; infatti le statine che riducono la biosintesi del colesterolo, tendono ad aumentare il suo assorbimento a livello

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intestinale; l’ezetimibe che inibisce l’assorbimento intestinale di colesterolo tende ad aumentare la sua biosintesi a livello epatico. Per questo motivo, l’ezetimibe in associazione ad una statina può determinare una ulteriore riduzione di LDL-C (indipendentemente dalla statina utilizzata e dalla sua posologia) del 15-20%. Quindi, l’associazione tra ezetimibe e statine, sia in forma precostituita che estemporanea, è utile e rimborsata dal SSN solo nei pazienti nei quali le statine a dose considerata ottimale non consentono di raggiungere il target terapeutico. Nei pazienti che siano intolleranti alle statine è altresì ammessa, a carico SSN, la monoterapia con ezetimibe. La seguente figura presenta l’entità della riduzione del C-LDL ottenibile con le diverse statine, ai differenti dosaggi disponibili in commercio:

- i principi attivi più efficaci sono sulla sinistra del grafico (A= atorvastatina F= fluvastatina P=pravastatina R=rosuvastatina S=simvastatina L=lovastatina)

(grafico adattato dal documento del NHS Foundation Trust “guidelines on statin prescribing in the prevention of cardiovascular disease, 2006)

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Classificazione in base al livello di rischio La classificazione dei pazienti in base al livello di rischio è redatta in accordo con le Linee Guida dell’ESC/EAS per il trattamento della dislipidemia. Il calcolo del rischio CV, secondo le carte del rischio sottoriportate, va effettuato SOLO per i pazienti senza evidenza di malattia.

Sono di seguito specificati i livelli inclusivi per la definizione dei pazienti a rischio alto e molto alto. Livello di Rischio del Paziente Classificazione dei pazienti

PAZIENTI CON RISCHIO ALTO

pazienti che presentano 5%<score<10% pazienti con dislipidemie familiari pazienti con ipertensione severa pazienti diabetici senza fattori di rischio CV/danno d’organo pazienti con IRC moderata (FG 30-59 ml/min/1,73 m2)

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PAZIENTI CON RISCHIO MOLTO ALTO

pazienti che presentano score> = a 10% pazienti con Malattia coronaria (CHD) stroke ischemico arteropatie periferiche (PAD) pregresso infarto bypass- aorto-coronarico pazienti diabetici con 1 o + fattori di rischio CV e/o markers di danno d’organo (es. microalbimunuria) pazienti con IRC grave (FG 15-29 ml/min/1,73 m2)

Particolari categorie di pazienti

Pazienti di età >65 anni: in accordo alle raccomandazioni delle linee guida, in considerazione dei risultati dello studio PROSPER, nonché delle metanalisi in cui è stata valutata l’efficacia delle statine nei pazienti anziani, il trattamento con farmaci ipolipemizzanti nei pazienti di età >65 anni con aumentato rischio cardiovascolare è da considerarsi rimborsabile dal SSN. La rimborsabilità si intende estesa, in prevenzione primaria, fino agli 80 anni. Oltre tale età, invece, non esistono evidenze sufficienti a sostegno dell’opportunità del trattamento. Nei pazienti con età >65 anni ma con evidenza di malattia coronaria, valvolare o diabete mellito la rimborsabilità dei farmaci ipolipemizzanti è a carico del SSN per definizione, dovendosi considerare questi pazienti in prevenzione secondaria.

Pazienti diabetici: in questa tipologia di pazienti le LDL sono impoverite in colesterolo ed arricchite in trigliceridi; pertanto il dosaggio del colesterolo LDL non fornisce un’adeguata informazione sul suo reale valore e quindi anche sul target terapeutico (TT) che deve essere raggiunto. In questi pazienti dovrebbe quindi essere considerato anche il dosaggio dell’ApoB sia per stabilire il momento di inizio della terapia, sia per quanto riguarda il TT da raggiungere( < o =80 mg/dl nei pazienti diabetici). L’ApoB infatti è indicativo del numero di particelle circolanti, dato che ogni particella di LDL contiene una molecola di ApoB. Il dosaggio di ApoB sarebbe utile anche nei soggetti con sindrome metabolica e nei pazienti con insufficienza renale cronica. Il colesterolo non HDL, inoltre, la cui determinazione può essere utile se non è possibile il dosaggio dell’apoB, si calcola facilmente dal colesterolo totale (TC) meno HDL-C.

Pazienti con isolate ipetrigliceridemie: anche isolati livelli elevati di TG costituiscono un fattore di rischio. Recenti metanalisi hanno dimostrato che l’aumento dei trigliceridi aumenta il rischio CV anche dopo aggiustamento per le variabili interferenti, incluso il colesterolo HDL. Le ragioni del rischio associate ad una trigliceridemia >150 mg/dl sono verosimilmente da attribuire a 2 fattori: 1)persistenza in circolo di lp remnants post/prandiali ad alta potenzialità aterogena per l’elevato contenuto in colesterolo e captazione da parte dei macrofagi; 2) modificazioni compositive che inducono sulle altre lp in particolare sulle LDL. Altre categorie di pazienti a rischio sono le seguenti:

Pazienti con livelli di Lp(a)> 50 mg/dL Pazienti con HDL basse (<40 mg nei M e 50 nelle F).

Si consideri che più del 50% dei pazienti con coronaropatia documentata ha bassi livelli di HDL. 2) Dislipidemie familiari Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche plasmatiche e, spesso da una grave e precoce insorgenza di malattie CV. Le dislipidemie erano classicamente distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate; questa classificazione è oggi in parte superata da una classificazione genotipica, basata sull’identificazione delle alterazioni geniche responsabili.

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Ad oggi non sono tuttavia definiti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di tutte le principali dislipidemie familiari e l’applicabilità clinica pratica di tali criteri è comunque limitata: il loro riconoscimento va quindi effettuato impiegando algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. E’ essenziale per la diagnosi di dislipidemia familiare escludere preliminarmente tutte le forme di iperlipidemia secondaria o da farmaci. Tra le dislipidemia familiari che più frequentemente si associano ad un rischio aumentato di cardiopatia ischemia prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti (ADH1, ADH2, ADH3) e recessive, l’iperlipidemia familiare combinata (FCH), la disbetalipoproteinemia e le gravi iperchilomicronemie / ipertrigliceridemie. In tutti questi pazienti l’obiettivo primario della terapia è di portare la colesterolemia a valori più bassi possibile. Rimandando alle Linee Guida ESC/EAS per una descrizione più dettagliata dei criteri diagnostici, ai fini dell’appropriatezza prescrittivi dei medicinali in Nota 13, si riportano di seguito i principali criteri clinici per la diagnosi delle forme familiari più comuni:

Ipercolesterolemia familiare monogenica, o FH Malattia genetica (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:500) frequentemente dovuta a mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL. Benché una diagnosi certa sia ottenibile solamente mediante metodiche di analisi molecolare, questa dislipidemia, nella pratica clinica, può essere diagnosticata con ragionevole certezza mediante un complesso di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, includono:

• colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL più • trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di analoga alterazione

biochimica nei familiari del probando. In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto è molto forte se insieme alla colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL si osservano:

• presenza di xantomatosi tendinea nel probando oppure

• un’anamnesi positiva per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) nel probando o nei familiari di I e II grado (nonni, genitori, fratelli) o la presenza di grave ipercolesterolemia in figli in età prepubere.

Dati recenti suggeriscono che un appropriato trattamento dei pazienti con ipercolesterolemia familiare conduce ad un sostanziale abbattimento del loro eccesso di rischio cardiovascolare.

Iperlipidemia combinata familiare, o FCH Questa malattia (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1-2:100) è caratterizzata da una importante variabilità fenotipica ed è collegata a numerose variazioni genetiche, con meccanismi fisiopatologici apparentemente legati ad un’iperproduzione di apo B-100, e quindi delle VLDL. I criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono:

• colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl più • documentazione nei membri della stessa famiglia (I e II grado) di più casi di

ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli), spesso con variabilità fenotipica nel tempo (passaggio da ipercolesterolemia ad ipertrigliceridemia, o a forme miste).

In assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia familiare è fortemente sospetta in presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce. È indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia.

Disbetalipoproteinemia familiare

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Patologia molto rara (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:10.000) che si manifesta in soggetti omozigoti per l’isoforma E2 dell’apolipoproteina E. La patologia si manifesta in realtà solamente in una piccola percentuale dei pazienti E2/E2, per motivi non ancora ben noti. I criteri diagnostici includono:

• valori sia di colesterolemia che di trigliceridemia intorno ai 400-500 mg/dl più

• presenza di larga banda beta, da fusione delle bande VLDL ed LDL, alla elettroforesi delle lipoproteine.

La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi: • xantomi tuberosi, • xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare

delle mani, da considerare molto specifici).

3) Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) Per il trattamento ipocolesterolemizzante dei pazienti con insufficienza renale (eGFR < 60ml/min/1,73 m2) è necessario prestare la massima attenzione alla scelta della terapia, a seconda del grado di IR. Le statine si sono dimostrate efficaci nel ridurre gli eventi vascolari in pazienti con IRC, di ridurre la proteinuria e di rallentare la progressione della malattia renale. Tutte le statine sono prevalentemente escrete attraverso il fegato nelle vie biliari e quindi con le feci nell’intestino. Una parte minore (<13%) è eliminata per via renale, in % variabili a seconda della statina. Nei pazienti con IRC in stadio 5 (GFR < 15 ml/min o in trattamento sostitutivo della funzione renale) le evidenze attuali, desunte dai pochi studi di intervento pubblicati, non sono favorevoli al trattamento della dislipidemia. Il recente risultato dello studio AURORA, che valutava l’effetto di rosuvastatina in una popolazione di pazienti con IRC allo stadio finale, ha dimostrato che, a fronte di una riduzione del LDL-C, il trattamento con statina non era associato ad una riduzione dell’end-point combinato di IMA, stroke e morte cardiovascolare. 4) Iperlipidemia indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi) Un incremento del colesterolo totale e delle frazioni a basso peso molecolare (LDL e VLVL), dei TG e dell’apolipoproteina B sono stati riscontrati:

1. nel 60-80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e che ricevono una terapia immunosoppressiva standard comprensiva di steroidi, ciclosporina e azatioprina,

2. nel 45% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, 3. in una percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene, che a seconda delle varie

casistiche considerate arriva fino al 60%. Numerosi studi effettuati su campioni di popolazione di adeguata numerosità hanno consentito di dimostrare la correlazione tra iperlipidemia e lo sviluppo di aterosclerosi e conseguentemente di malattia cardiovascolare. L’iperlipidemia indotta dai farmaci immunosoppressivi, inoltre, accelera lo sviluppo della cosiddetta GVC (graft coronary vasculopathy), una forma di aterosclerosi coronarica accelerata che rappresenta la più comune causa di morte tardiva post-trapianto di cuore e che si riscontra in questi pazienti con un’incidenza annua pari al 10%.

Alla luce di questi dati nella pratica clinica l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido si è reso indispensabile laddove l’utilizzo di un regime dietetico controllato a basso contenuto di colesterolo e la riduzione di eventuali ulteriori fattori di rischio cardiovascolare modificabili non sia stata sufficiente per mantenere i valori di colesterolemia entro i limiti consigliati e laddove non sia proponibile l’utilizzo di uno schema alternativo di terapia antirigetto.

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Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell’introduzione della HAART (terapia antiretrovirale di combinazione ad alta efficacia), è frequente l’insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci antiretrovirali che, nel tempo, può contribuire ad un aumento dell’incidenza di eventi cardio-vascolari, sviluppabili anche in giovane età. Da studi di coorte prospettici, se pur non tutti concordi, emerge un rischio relativo di eventi ischemici vascolari pari a circa 1.25 per anno con incremento progressivo e proporzionale alla durata di esposizione alla terapia antiretrovirale. La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV positivi è variabile in rapporto al tipo di terapia antiretrovirale, comunque è intorno al 25% per la colesterolemia e oltre il 30% per l’ipertrigliceridemia (indotta in particolare dall’interferone). Alla luce di questi dati, nella pratica clinica l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con infezione da HIV in trattamento antiretrovirale si è reso necessario laddove la riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare “modificabili” non si riveli sufficiente e laddove, per motivi clinici/virologici, non sia sostituibile alla terapia antiretrovirale in atto. In questi casi si possono utilizzare statine di 2° livello. Nei pazienti in trattamento con farmaci antiretrovirali il trattamento con simvastatina è controindicato. E’stato dimostrato che gli inibitori della aromatasi (anastrazolo, letrozolo ed examestane) possono aumentare il livello del colesterolo serico in meno del 7% dei pazienti trattati. Poiché l’anastrozolo a dosi molto elevate è un inibitore del CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C8/9 e il letrozolo è un modesto inibitore del CYP2C19, se tali inibitori delle aromatasi sono associati alla rosuvastatina, si può osservare una ridotta attivazione o un ridotto metabolismo della statina stessa. Essendo la pravastatina un debole induttore del CYP3A4 riduce i livelli plasmati dei succitati inibitori dell’ aromatasi.

Precisazioni sulla nota 13 AIFA: In G.U. n.156 del 08/07/2014 è stata pubblicata una nuova modifica alla nota AIFA 13, in vigore dal 9 luglio u.s.

In sintesi l’unica variante intervenuta rispetto alla versione del 26 marzo 2013 è relativa all’estensione della rimborsabilità per tutte le molecole ipolipemizzanti alla particolare categoria dei pazienti over 65 anni nella prevenzione primaria cardiovascolare (vedasi nell’estratto della G.U. la pag. 73) nei quali la rimborsabilità SSN è prevista sino agli 80 anni. Oltre tale età non esistono evidenze sufficienti a sostegno dell’opportunità del trattamento.

A seguito delle numerose modifiche introdotte dall’ultima versione della nota AIFA 13, si riassumono le principali intervenute:

5. Inserimento della categoria di pazienti a rischio medio (115 mg/dL <LDL<130 mg/dL). La categoria di rischio moderato, contenuta nelle linee guida ESC per il trattamento delle dislipidemie è stata differenziata nelle 2 categorie RISCHIO MEDIO e RISCHIO MODERATO. Nei pazienti a rischio medio il trattamento di 1° livello previsto è la modifica dello stile di vita, applicata per almeno 6 mesi.

6. E’ eliminata la distinzione tra statine di 1° e 2° livello: ad eccezione dei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare monogenica, la ROSUVASTATINA non è prevista nei pazienti precedentemente mai trattati con statine (è ammesso solo l’UTILIZZO IN SECONDA LINEA). Anche nei pazienti a rischio molto alto (LDL<70 mg/dL) l’eventuale utilizzo di rosuvastatina deve avvenire a seguito di evidenza di effetti collaterali severi nei primi 6 mesi di terapia con altre statine.

Poiché la modifica della nota AIFA ha effetto per tutti i pazienti in terapia, ne consegue che quelli mai trattati con statine, entrati in terapia con rosuvastatina in prima linea, in precedenza alla modifica della presente nota, DEVONO ESSERE RIVALUTATI alla luce delle nuove limitazioni della nota.

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7. I farmaci OMEGA 3-PUFA sono stati ESCLUSI dall’elenco dei farmaci utilizzabili a carico del SSN per i pazienti (con dislipidemia non corretta dalla sola dieta e affetti da dislipidemie poligeniche) in trattamento con statine che presentano HDL basse e/o trigliceridi elevati. In tal caso i farmaci concedibili sono i FIBRATI. In particolare il farmaco di prima scelta è il FENOFIBRATO, in quanto il gemfibrozil da’ maggior rischio di miopatie.

8. I farmaci OMEGA 3-PUFA sono stati ESCLUSI dalla concedibilità per la seguente indicazione: PREVENZIONE SECONDARIA del PAZIENTE con PREGRESSO INFARTO MIOCARDICO (determina AIFA N. 50 del 28/02/2013, a seguito dell’accoglimento del ricorso AIFA alla sospensiva del TAR Lazio). E’ CONFERMATA invece la CONCEDIBILITA’ a carico SSN per le indicazioni IPERCHILOMICRONEMIE e GRAVI IPERTRIGLICERIDEMIE e nei pazienti con INSUFFICIENZA RENALE moderata e grave, CON valori di TRIGLICERIDI > 500 mg/dL.

9. Nei pazienti con recente Sindrome Coronaria Acuta per la concedibilità dei farmaci OMEGA 3-PUFA è applicabile la nota AIFA 94, sotto riportata.

NOTA 94 testo aggiornato alla Determinazione AIFA 22 novembre 2013, in vigore dal 6 dicembre 2013;

N3 PUFA (con contenuto di EPA + DHA esteri etilici 85% minimo, pari a 850 mg/g)

Ricovero per sindrome coronaria acuta con o senza innalzamento del tratto ST (sindrome coronaria acuta SCA-STE, sindrome coronaria acuta SCA-NSTE)

Sofferta sindrome coronaria acuta con o senza innalzamento del tratto ST (sindrome coronaria acuta SCA-STE, sindrome coronaria acuta SCA-NSTE) nei precedenti 90 giorni

Nei pazienti con SCA-STE è necessaria la presenza di: • Sopraslivellamento del tratto ST di almeno 0.1 mV in almeno 2 derivazioni contigue o

blocco di branca sinistra di recente (<24h) insorgenza • Alterazioni di biomarcatori indicativi di danno miocardio.

Nei pazienti con SCA-NSTE è necessaria la presenza di: • Alterazioni di biomarcatori indicativi di danno miocardio.

La durata del ciclo di trattamento a carico SSN è di:

12 mesi nei pazienti con frazione di eiezione alla dimissione ospedaliera >40% 18 mesi nei pazienti con frazione di eiezione alla dimissione ospedaliera <40%

La prevenzione della morte improvvisa nei pazienti con recenti SCA rappresenta un bisogno terapeutico inevaso in quanto nessun trattamento raccomandato per questa condizione clinica si è dimostrato in grado di ridurne la occorrenza nel periodo post-acuto.

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Studi clinici hanno dimostrato che l’incidenza maggiore di morte improvvisa si concentra nei primi12-18 mesi dopo un infarto miocardico e che l’incidenza di morte improvvisa è strettamente correlata al grado di funzione ventricolare sinistra. Nei pazienti con scompenso cardiaco ed in quelli con funzione ventricolare sinistra depressa tale incidenza è maggiore. Evidenze disponibili Studi condotti alla fine degli anni ’80 con farmaci antiaritmici di classe I° in pazienti con pregresso IMA hanno dimostrato un aumento della mortalità correlato a tali farmaci. Gli studi condotti con antiaritmici di classe III° non dimostrano una chiara efficacia sulla riduzione della mortalità totale ed in parte tali risultati sono stati confutati dai dati dello studio VALIANT che ha dimostrato un aumento di mortalità nei pazienti con pregresso IMA e ridotta funzione ventricolare che ricevevano amiodarone. Lo studio GISSI Prevenzione che ha verificato l’effetto degli N3-PUFA nei pazienti con un recente infarto miocardico ha riscontrato una riduzione del 10% dell’end-point primario (cumulativo di mortalità, infarto non fatale e stroke) nei pazienti che ricevevano N3-PUFA, tuttavia ciò non sembra essere legato all’effetto su parametri quali lipidi o pressione arteriosa, bensì ad un effetto antiaritmico diretto degli acidi grassi ( e quindi del contenuto EPA + DHA) sui cardiomiociti. Studi con miscele di acidi grassi contenenti quantità differenti di EPA+DHA (nello studio GISSI è stato valutato un contenuto minimo di 850mg/g) non hanno dimostrato effetti cardioprotettivi. Poiché l’incidenza di morte improvvisa è influenzata dalla frazione di eiezione ed è maggiore nei primi mesi dopo l’episodio acuto, la rimborsabilità è riconosciuta ai pazienti cui la terapia è prescritta entro i primi 3 mesi e per una durata max di 18 mesi, in funzione della frazione di eiezione rilevata.

J01 - ANTIBATTERICI AD USO SISTEMICO La spesa territoriale per questa categoria farmacologica nel territorio dell’ASL di Lodi incide per circa il 80% sul totale di spesa dei farmaci antinfettivi (ATC liv.1 J), che rappresentano la sesta voce di criticità di spesa sul territorio. In questa classe farmacologica risultano disponibili sul mercato parecchi equivalenti. L’erogabilità a carico del SSN è in fascia A ed in alcuni casi è sottoposta alle limitazioni delle note AIFA 55 e 56, di seguito riportate. NOTA 55 (ultima revisione da G.U. n. 238 del 13/10/2009)

PRINCIPIO ATTIVO Antibiotici iniettabili per uso extra-ospedaliero: • Ceftazidima * • Cefepime* • Mezlocillina • Piperacillina • Ampicilina + sulbactam • Piperacillina + tazobactam* • Amikacina • Gentamicina • Netilmicina • Tobramicina

La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:

• trattamento iniettivo di infezioni gravi delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari;

• trattamento iniettivo delle infezioni causate da

microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti immunocompromessi.

* cfr evidenze disponibili

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Ove possibile, va ricercata la diagnosi microbiologica, che consente una terapia mirata. Tali farmaci non dovrebbero rappresentare di norma la prima scelta terapeutica, allo scopo di prevenire l’insorgenza di ceppi resistenti sul territorio (ciò vale in particolare per gli antibiotici sottolineati attivi verso Pseudomonas Aeruginosa). Un utilizzo razionale degli antibiotici permette di preservare l’ambiente extra-ospedaliero dalla diffusione delle resistenze batteriche tipiche dell’ospedale, garantendo il successo terapeutico in caso di infezioni gravi, od in soggetti immunocompromessi, limitando l’induzione di meccanismi di resistenza nei patogeni presenti in comunità. NOTA 56 (ultima revisione da G.U. n. 150 del 30/06/2011)

PRINCIPIO ATTIVO

Antibiotici per continuità ospedale-territorio Aztreonam Imipenem+cilastatina Rifabutina Teicoplanina

La prescrizione a carico del SSN è limitata: 1. al trattamento iniziato in ambito ospedaliero

• La scelta di iniziare un trattamento ospedaliero con tali farmaci dovrebbe essere riservata alle infezioni gravi e in assenza di alternative terapeutiche. Ciò non impedisce, tuttavia, dopo la diagnosi e l’inizio del trattamento, il mantenimento della continuità assistenziale ospedale-territorio a carico del SSN, ove fosse necessario proseguire la terapia a domicilio.

2. al trattamento iniziato dal Medico di Medicina Generale solo se

sostenuto da un’adeguata indagine microbiologica • Qualora il trattamento sia iniziato dal MMG è

subordinato alla documentata efficacia del farmaco e all’ assenza di alternative terapeutiche.

La limitazione della prescrivibilità all’ambito ospedaliero o da parte del medico di Medicina Generale con il supporto di indagini microbiologiche è finalizzata al mantenimento dell’efficacia ed alla contemporanea prevenzione dell’insorgenza di resistenza batterica ai principi attivi.

NOTA 92 (da GU n. 128 del 04/06/2012)

PRINCIPIO ATTIVO

Benzatilpenicillina

La prescrizione e la dispensazione a carico del SSN, a seguito di ricetta limitativa da parte di centri specializzati, Universitari e delle aziende sanitarie, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:

1. Profilassi della malattia reumatica in soggetti con infezioni delle prime vie respiratorie sostenute da streptococchi del gruppo A. Profilassi delle recidive della malattia reumatica.

2. Sifilide.

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Evidenze disponibili

1. Malattia Reumatica (MR) La malattia reumatica (MR) è una malattia infiammatoria acuta multisistemica che si manifesta circa 1-5 settimane dopo un’infezione, generalmente una faringite, sostenuta dallo Streptococco β-emolitico di gruppo A (Streptococcus pyogenes). La principale complicanza è legata all’eventuale interessamento cardiaco che si verifica in circa il 30-80% dei soggetti con MR; inoltre circa il 60% delle persone non trattate sviluppa una grave malattia cardiaca reumatica (Steer, 2009).

Per la profilassi primaria della malattia reumatica il trattamento antibiotico deve essere riservato ai soggetti in cui sia ragionevolmente certa un’infezione delle prime vie respiratorie sostenuta da S. Pyogenes, al fine di evitare l’uso inappropriato di antibiotici ed esporre i pazienti a rischi di tossicità in assenza di evidenti benefici. Date le difficoltà di porre la diagnosi esclusivamente su base clinica e la non praticabilità di effettuare esami colturali a tappeto, la decisione di iniziare o meno la terapia antibiotica deve essere basata sul livello di probabilità di un’infezione da S. pyogenes. L’utilizzo dello score clinico di McIsaac (McIsaac e coll, 1998), associato al test antigenico rapido (RAD) o all’esame colturale, consente di guidare opportunamente il percorso diagnostico-terapeutico.

Criteri di McIsaac Score

Temperatura>38°C 1

Assenza di tosse 1

Adenopatia dolente laterocervicale anteriore 1

Tumefazione o essudato tonsillare 1

Età 3-14 anni 1

Età 15-44 anni 0

Età ≥45 anni -1

Totale -1/5 Il punteggio ottenuto non consente di per sé di porre la diagnosi, ma indica la probabilità che l’infezione sia sostenuta da S. pyogenes: tale evento è improbabile in caso di punteggio basso (0-1), mentre in caso di punteggio elevato (4-5) la diagnosi di faringotonsillite streptococcica è molto più probabile. La diagnosi (e quindi la decisione di iniziare la terapia antibiotica) dovrebbe essere basata sui seguenti elementi (Linea Guida Regione Toscana 2007; Di Mario e coll., 2008):

score clinico di McIsaac RAD in caso di score ≥2

In caso di RAD negativo, esame colturale di conferma nelle seguenti condizioni: score di McIsaac= 3-4, se esiste un alto sospetto di infezione streptococcica (più stretto

contatto con paziente infetto, o rash scarlattiniforme o periodo dell’anno con particolare frequenza di infezione streptococcica);

score di McIsaac =5 La profilassi antibiotica della malattia reumatica va riservata solo ai casi in cui l’infezione da S. piogene sia ragionevolmente certa (clinica + RAAD positivo, o clinica + esame colturale positivo o score di McIsaac >5).

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Indicazioni per l’uso della benzatilpenicillina nella profilassi delle recidive della malattia reumatica La profilassi secondaria è volta prevenire le recidive di malattia reumatica. La diagnosi di MR, secondo i classici criteri di Jones (Jones, 1944), successivamente rivisitati (Special writing group, 1992), è basata sulla presenza di almeno 2 manifestazioni maggiori (cardite, artrite, interessamento cutaneo, corea minor) oppure una manifestazione maggiore più 2 minori (febbre, alterazioni ematochimiche, dolori articolari vaghi, isolamento dello streptococco nel tampone faringeo). La profilassi secondaria si basa sulla somministrazione periodica di benzilpenicillina i.m. ai soggetti che abbiano avuto un precedente episodio di MR, al fine di prevenire nuovi episodi di MR e ridurne le complicanze cardiache. Il regime con maggiori evidenze di risultato è a tutt’oggi l’utilizzo di benzilpenicillina per via i.m. (Gerber e coll., 2009; Manyemba e coll., 2009;). Relativamente alla periodicità delle somministrazioni, è consigliato di ripetere la somministrazione ogni 4 settimane, perché l'intervallo di sole 3 settimane non ha mostrato alcun vantaggio ed è eventualmente consigliato solo nelle regioni ad elevata endemia (Lue, 1986; Lue e coll., 1994). 2.Sifilide Le principali Linee-guida (French e coll., 2009; CDC MMWR, 2010; LG Italiane 2011) considerano la Benzilpenicillina come trattamento di prima scelta, e regimi alternativi sono consigliati solo in casi di accertata allergia alle penicilline o perché i dati disponibili non sono sufficienti o perché il profilo di efficacia e tollerabilità non è ottimale. Inoltre, nei casi della sifilide congenita o della sifilide in gravidanza, la Benzilpenicillina è l’unico trattamento di provata efficacia, per cui, nei casi di allergia, si consiglia in primo luogo la desensibilizzazione alla penicillina per poi procedere al trattamento opportuno. Particolari avvertenze Il trattamento con benzilpencillina può determinare un significativo rischio di manifestazioni allergiche di varia gravità (eruzioni cutanee maculopapulari, dermatite esfoliativa, orticaria, reazioni tipo malattia da siero con brividi, febbre, edema, artralgia e prostrazione; edema di Quincke; eccezionalmente shock anafilattico). Il medico prescrittore deve informare i pazienti circa la possibile comparsa di tali reazioni e circa le eventuali misure da adottare. La somministrazione di benzilpenicillina benzatica nella formulazione di siringhe preriempite può presentare difficoltà legate alla tendenza del farmaco ad addensarsi nella siringa; è pertanto essenziale seguire scrupolosamente le istruzioni relative alla modalità di somministrazione.

H01 - ORMONI IPOFISARI, IPOTALAMICI ED ANALOGHI

NOTA 39

La prescrizione a carico del SSN, avviene su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Università, Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano L’Istituto Superiore di Sanità è incaricato della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un Registro informatizzato dell’ormone della crescita (GH) in collaborazione con le Commissioni Regionali identificate dalle singole Regioni. La registrazione delle prescrizioni è condizione vincolante per la rimborsabilità della terapia da parte del SSN. Annualmente l’Istituto Superiore di Sanità provvede a redigere un rapporto e ad inviarlo all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e alla Conferenza degli Assessori alla Sanità delle Regioni e Province autonome.

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NOTA 40

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:

• acromegalia • sindrome associata a tumori neuroendocrini

Background

La somatostatina e i suoi analoghi, octreotide e lanreotide, inibiscono la secrezione del growth hormone (GH) nel 90% dei pazienti affetti da acromegalia, nei quali persista un innalzamento del GH dopo terapia chirurgica o radioterapia o in cui non sussista un’indicazione chirurgica. Tale azione si concretizza in un miglioramento della sintomatologia.


Non vi sono al momento dati da studi randomizzati che consiglino l’utilizzo degli analoghi della somatostatina in prima linea in alternativa ai trattamenti loco-regionali.

Questi farmaci hanno azione inibente sulla produzione di molti peptidi prodotti da tumori neuroendocrini e risultano quindi efficaci nel controllo delle sindromi associate a questa patologia. Il controllo dei sintomi si può ottenere nel 70-90% dei pazienti con tumore carcinoide metastatico e nel 50-85% degli affetti da neoplasie neuroendocrine insulari.

M01 - ANTINFIAMMATORI E ANTIREUMATICI La classe ATC liv. 1 M rappresenta a livello nazionale la 6° voce di spesa e la 9° voce di spesa a livello regionale e nell’ASL di Lodi. La principale voce di spesa a sua volta, è risultata riconducibile alle prescrizioni dei farmaci appartenenti all’ATC liv.3 M01A (Farmaci antinfiammatori non sterioidei: FANS): inibitori di pompa (A02BC), seguiti dall’ ATC liv.2 M05(Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa). L’erogabilità in fascia A dei FANS è sottoposta alle limitazioni prescrittive della nota AIFA 66; di cui è sotto riportato il testo: NOTA 66 (ultima revisione da G.U. n.197 del 24/08/2012)

PRINCIPIO ATTIVO

FANS non selettivi: aceclofenac; acemetacina; acido mefenamico; acido tiaprofenico; amtolmetina guacile; cinnoxicam; dexibuprofene; diclofenac; diclofenac +

La prescrizione dei farmaci non steroidei a carico del SSN è limitata a:

Artropatie su base connettivitica;

Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria;

Dolore neoplastico;

Attacco acuto di gotta.

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misoprostolo; fentiazac; flurbiprofene; furprofene; ibuprofene; indometacina; ketoprofene; Lornoxicam; meloxicam; nabumetone; naprossene; oxaprozina; piroxicam; proglumetacina; sulindac; tenoxicam. Inibitori selettivi Cox-2: celecoxib; etoricoxib;

nimesulide Trattamento di breve durata del dolore acuto nell’ambito delle patologie sopra descritte


Efficacia Le differenze nell’attività antinfiammatoria dei vari FANS sono modeste, ma vi possono essere considerevoli diversità nella risposta individuale del pazienteUn effetto analgesico si ottiene in genere in una settimana, mentre per un effetto antinfiammatorio completo (anche dal punto di vista clinico) servono spesso anche tre settimane. Se trascorso questo tempo non vi sono risultati, è bene tentare con un altro farmaco. Sicurezza Tutti i FANS sono associati a tossicità gastrointestinale grave; il rischio maggiore è per gli anziani. Tra gli inibitori non selettivi delle ciclossigenasi l’ibuprofene è il meglio tollerato; ketoprofene, indometacina, naprossene e diclofenac hanno un rischio intermedio. Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio gastrolesivo, per cui l’EMEA ne ha limitato l’uso (v. RCP dei due prodotti e per Ketorolac anche la “Nota informativa importante AIFA” di aprile 2015). Nella scelta della terapia:

preferire i FANS associati a un basso rischio di effetti gastrointestinali come l’ibuprofene, iniziare la terapia con la dose più bassa efficace, protrarre la terapia per il perido più breve possibile, non utilizzare più di un FANS alla volta, nel caso di trattamento a lungo termine, considerarne periodicamente la necessità.

Tutti i FANS sono controindicati nei soggetti con ulcera peptica (compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2). L’inibizione selettiva della ciclossigenasi 2 può migliorare la tollerabilità gastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla tollerabilità gastrointestinale e questi, compresi gli effetti indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta di un dato FANS. Al momento della loro immissione in commercio, i COXIB venivano indicati come antinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In realtà, la revisione degli studi di registrazione (come il CLASS e il VIGOR) e successivi studi

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pubblicati hanno dimostrato che la gastrolesività era solo lievemente diminuita rispetto ai FANS non selettivi, ed è emerso un aumento di rischio cardiovascolare. Alla luce dei recenti dubbi sul profilo di sicurezza cardiovascolare, gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 dovrebbero essere preferiti ai FANS non selettivi solo se vi è un’indicazione specifica (per esempio in caso di rischio molto elevato di ulcera, perforazione o sanguinamento gastrointestinale) e comunque soltanto dopo un’attenta valutazione del rischio cardiovascolare. A dosi elevate e nel trattamento a lungo termine, i FANS non selettivi potrebbero comportare un lieve aumento del rischio di eventi trombotici (come infarto miocardico e ictus). Il diclofenac e l’etoricoxib aumentano il rischio trombotico, mentre il naprossene è associato a un rischio inferiore La combinazione di FANS e acido acetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di effetti gastrointestinali; tale associazione deve essere utilizzata solo se è assolutamente necessaria e il paziente è monitorato Particolari avvertenze I FANS devono essere utilizzati con cautela negli anziani, durante la gravidanza, l’allattamento e nei difetti della coagulazione. Nei soggetti con insufficienza renale, i FANS devono essere utilizzati con cautela, somministrando la dose minima possibile e controllando la funzionalità renale. Vari FANS possono avere un effetto epatotossico, in particolare nimesulide. Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave. Nimesulide è stata recentemente riesaminata dall’EMA dopo pubblicazioni riguardanti casi di insufficienza epatica fulminante. Dalla valutazione si è concluso che i benefici delle formulazioni sistemiche di nimesulide sono ancora superiori ai rischi, purché l’uso sia circoscritto alle condizioni in acuto In sintesi nimesulide va prescritta esclusivamente per il trattamento di seconda linea ed è indicata soltanto nel trattamento del dolore acuto. In particolare, a seguito di una raccomandazione EMA del settembre 2007 sulla limitazione d’uso di Nimesulide, AIFA ne ha modificato le modalità di di prescrizione e dispensazione, a seguito di redazione di ricetta non ripetibile (RNR) e limitazione alla dispensazione di una sola confezione, per un trattamento non superiore ai 15 giorni, in relazione al rischio di epatotossicità (v. Nota AIFA del 18/10/2007). Anche in assenza di provvedimenti specifici che vietano una prescrizione di 2 confezioni da 30 unità posologiche, le evidenze disponibili e tutte le raccomandazioni emanate dalle autorità regolatorie devono portare a comportamenti prudenziali limitando la terapia a 15 giorni. Ciò premesso il farmacista può evadere parzialmente la prescrizione fornendo al paziente una sola confezione e trattenendo la ricetta. Ne consegue che sarà rimborsata una sola confezione da parte della ASL in caso di prescrizione SSN con nota 66. M05 - FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE DELLE OSSA L’erogabilità in fascia A dei farmaci che agiscono sulla struttura ossea e sui processi di mineralizzazione sottostanno alle limitazioni delle note AIFA 42 e 79. Qui di seguito sono riportati i testi delle citate note AIFA.

NOTA 42 (ultima revisione da G.U. n.238 del 13/10/2009)

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PRINCIPIO ATTIVO

Acido etidronico La prescrizione a carico del SSN è limitata a:

Morbo di Paget

Acido clodronico Trattamento delle lesioni osteolitiche da metastasi osee e del mieloma multiplo


L’acido clodronico agisce non solo mediante l’inibizione dell’attività degli osteoclasti, ma anche tramite una riduzione diretta delle cellule tumorali dell’osso con meccanismi ancora da chiarire, sia di tipo indiretto (alterazioni del microambiente dell’osso) sia di tipo diretto (apoptosi delle cellule tumorali, oltre che degli osteoclasti).

L’etidronato, somministrato ciclicamente per via orale, non ha dimostrato nei trial clinici controllati risultati univoci per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.

Particolari avvertenze L’uso dei bifosfonati è stato associato alla comparsa di osteonecrosi della mandibola e della mascella in pazienti oncologici e con osteoporosi. Di recente, l’Advisory Committee dell’FDA ha pubblicato un warning circa l’eventuale insorgenza di dolore severo, talora disabilitante, a livello osseo, articolare o muscolare associato all’assunzione di bifosfonati. Tale sintomatologia differisce dalla sindrome acuta simil-influenzale (acute-phase reaction, APR) caratterizzata da febbre, raffreddore, dolore osseo, artralgia e mialgia che comunemente si osserva in seguito a somministrazione endovenosa dei bifosfonati iniettabili.

NOTA 79 (Ultima revisione da G.U. n. 137 del 15/06/2011)

La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni di rischio di frattura osteoporotica: • Prevenzione secondaria in soggetti con pregresse fratture osteoporotiche

o vertebrali o di femore Condizione Trattamento I scelta

aII scelta III scelta

1‐2 fratture b

Alendronato (± vit.D),

Risedronato, Zoledronato d

, Denosumab

e

, Ibandronato, Raloxifene, Bazedoxifene

Stronzio ranelato f

≥ 3 fratture Teriparatide g

Denosumab e

, Zoledronato d

Alendronato (± vit.D), Risedronato, Ibandronato

Stronzio ranelato f

≥ 1 frattura + T‐score

colonna o femore c

≤ ‐4 ≥ 1 frattura + trattamento > 12 mesi con prednisone o equivalenti ≥ 5 mg/die Nuova frattura vertebrale o femorale nonostante trattamento in nota 79 da almeno 1 anno

non vertebrali e non femorali + T‐score colonna o femore ≤ ‐3

Alendronato (± vit.D), Risedronato, Zoledronato

Denosumab e

, Ibandronato, Raloxifene, Bazedoxifene

Stronzio ranelato f

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Prevenzione primaria in donne in menopausa o uomini di età ≥ 50 anni a rischio elevato

di frattura a causa di almeno una delle condizioni sottoelencate:

Condizione I scelta a

II scelta III scelta

Trattamento in atto o previsto per > 3 mesi con prednisone equivalente ≥ 5 mg/die

Alendronato (± vitD),


,

denosumab ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Trattamento in corso di blocco ormonale adiuvante in donne con carcinoma mammario o uomini con carcinoma prostatico

Alendronato (± vitD),


,

Denosumab e

‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

T‐score colonna o femore c

≤ ‐4

T‐score colonna o femore c

≤ ‐3 + almeno una delle seguenti condizioni:

1) Familiarità per fratture di vertebre o femore 2) Comorbilità a rischio di frattura (artrite reumatoide o altre connettiviti, diabete, broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattia infiammatoria cronica intestinale, AIDS, Parkinson, sclerosi multipla, grave disabilità motoria)

Alendronato (± vit.D), Risedronato,

Denosumab e

, Zoledronato d

, Ibandronato Raloxifene, Bazedoxifene

Stronzio ranelato f

a. Il passaggio dalla prima scelta del trattamento alla successive richiede la presenza di

intolleranza, incapacità di assunzione corretta, effetti collaterali o controindicazioni al farmaco della classe precedente o, nel caso del teriparatide, la fine del periodo di trattamento massimo consentito. Da valutarsi la modifica della scelta terapeutica anche in caso di frattura osteoporotica vertebrale o di femore nonostante trattamenti praticati per almeno un anno con i farmaci della classe precedente.

b. Ai fini dell’applicazione della nota la diagnosi di frattura vertebrale si basa sul criterio di Genant (riduzione di almeno una delle altezze vertebrali di almeno il 20%).

c. Per l’applicazione della Nota 79, la valutazione densitometrica deve essere fatta a livello di colonna lombare e/o femore con tecnica DXA presso strutture pubbliche o convenzionate con il SSN.

d. Lo zoledronato è prescrivibile e somministrabile solo in strutture ospedaliere pubbliche o convenzionate.

e. Per il denosumab la nota si applica su diagnosi e piano terapeutico, rinnovabile, della durata di 12 mesi da parte di medici specialisti (internista, ortopedico, reumatologo, fisiatra, geriatra, endocrinologo, ginecologo, nefrologo), Universitari o delle Aziende Sanitarie.

f. Per il ranelato di stronzio la nota si applica su diagnosi e piano terapeutico, rinnovabile, della durata di 12 mesi da parte di medici specialisti (internista, reumatologo, geriatra, endocrinologo), Universitari o delle Aziende Sanitarie. Il ranelato di stronzio va riservato ai pazienti affetti da osteoporosi severa per i quali non esistano alternative terapeutiche.

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g. Per il teriparatide la nota si applica su diagnosi e piano terapeutico, della durata di 6 mesi prolungabile di ulteriori periodi di 6 mesi per non più di altre tre volte (per un totale complessivo di 24 mesi), di centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.

CONSIDERAZIONI GENERALI Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un adeguato apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solari siano inadeguati, a supplementi con sali di calcio e vitamina D3 (e non ai suoi metaboliti idrossilati). E’ stato documentato inoltre che la carenza di vitamina D può vanificare in gran parte l’effetto dei farmaci per il trattamento dell’osteoporosi. La prevenzione delle fratture osteoporotiche deve anche prevedere un adeguato esercizio fisico, la sospensione del fumo e la eliminazione di condizioni ambientali ed individuali favorenti i traumi. La prescrizione va fatta nel rispetto delle indicazioni e delle avvertenze della scheda tecnica dei singoli farmaci.

Non deve essere dimenticato, infine, che tutti i principi attivi non sono privi di effetti collaterali per cui va attentamente valutato il rapporto vantaggi e rischi terapeutici.

BACKGROUND Prima di avviare un trattamento farmacologico dell’osteoporosi vanno inoltre praticati gli accertamenti appropriati di diagnostica differenziale ed escluse eventuali forme secondarie, che potrebbero beneficiare della sola rimozione della causa primitiva. L’utilizzo di farmaci è sempre associato a potenziali rischi per cui il loro utilizzo deve essere riservato ai pazienti a rischio più elevato di frattura. La nota 79 prevede il trattamento farmacologico dell’osteoporosi a carico del SSN per pazienti con rischio di frattura sufficientemente elevato da rendere il Number Needed to Treat per prevenire un evento fratturativo ragionevolmente accettabile e giustificare gli inevitabili rischi connessi a trattamenti di lungo termine.

L’efficacia anti-fratturativa di tutti i prodotti in nota è stata prevalentemente dimostrata in pazienti con una storia pregressa di frattura, soprattutto se vertebrale o femorale, e/o riduzione della densità ossea valutata mediante DXA (studi FIT, VERT, BONE e SOTI, FREEDOM, FPT). Per tali motivi appare prima di tutto giustificato il trattamento in prevenzione secondaria di soggetti con dimostrata riduzione della densità ossea.

In prevenzione primaria, cioè prima del manifestarsi di una complicanza fratturativa osteoporotica nelle donne post-menopausali e nei maschi di età ≥50 anni la definizione di una soglia di intervento è complicata dall’interazione di più fattori di rischio, oltre che dalla minor documentazione di efficacia dei farmaci disponibili. E’ opportuno che tutti questi fattori siano accuratamente valutati prima di intraprendere o meno un trattamento.

Le indicazioni all’esecuzione della densitometria sono limitate e definite dalle Linee Guida per la diagnosi, la prevenzione e la terapia dell’Osteoporosi e dai LEA.

Nei soggetti anziani, in particolari istituzionalizzati, eistono documentazioni di efficacia per la prevenzione delle fratture di femore, con la sola correzione dell’apporto di Calcio e Vitamina D.

Un requisito fondamentale perché l’intervento farmacologico sia utile è inoltre un'adeguata aderenza al trattamento.

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Particolari avvertenze

Effetti indesiderati.dei bifosfonati: il più comune, a seguito di assunzione per os, è la comparsa ovvero l’ accentuazione di esofagite, particolarmente in persone con reflusso gastro-esofageo o alterata motilità esofagea oppure che assumono i farmaci senza seguire le raccomandazioni del foglietto illustrativo(compressa presa a digiuno con abbondante acqua, rimanendo in posizione eretta o seduta per almeno trenta minuti), oppure in terapia concomitante con anti-infiammatori non steroidei. Questo effetto collaterale è apparentemente meno frequente con le formulazioni intermittenti (settimanale o mensile). E’ stato inoltre raramente riportato con l’uso dei bisfosfonati un quadro clinico caratterizzato da dolore severo, a livello osseo, articolare o muscolare. I bisfosfonati sono controindicati nella grave insufficienza renale (clearance creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti ad elevato rischio di frattura affetti da questa patologia può essere valutato l’impiego del denosumab, dopo aver escluso disordini secondari del metabolismo minerale ed osseo.

La terapia con bifosfonati o denosumab è associata, raramente, ad osteonecrosi di mandibola o mascella, in conseguenza pare ad una iniziale osteomielite. Ai pazienti in trattamento si raccomanda un’accurata igiene orale.

Con l’uso, specie se prolungato, di bisfosfonati o con quello di denosumab sono state segnalate rare fratture del femore in sedi atipiche (sottotrocanteriche o diafisarie), spontanee o in seguito a trauma minimo Sono spesso bilaterali e pertanto deve essere esaminato anche il femore controlaterale.

La durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi non è stata ancora stabilita. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata periodicamente in ogni singolo paziente, in particolare dopo 5 o più anni d’uso. Effetti indesiderati di denosumab: sono stati descritti casi anche gravi di ipocalcemia. Per l’esperienza clinica ancora limitata appare opportuno che l’impiego del denosumab venga riservato ai casi con rischio elevato di frattura e nei quali non sia praticabile la terapia con bisfosfonati. Effetti indesiderati dei modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERM: raloxifene, basedoxifene) :è associato al trattamento un significativo aumento del rischio di ictus e trombo-embolismo venoso (TEV). Effetti indesiderati del ranelato di stronzio: rischio di reazioni allergiche anche gravi (rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici o sindrome DRESS, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), incremento del rischio di trombo-embolismo venoso e complicanze cardiovascolari (CV), tra cui infarto del miocardio. Il ranelato di stronzio va pertanto riservato ai pazienti affetti da osteoporosi severa per i quali non esistano alternative terapeutiche. E’ controindicato nei pazienti con TEV in corso o pregresso od in condizioni di immobilizzazione. Ciò giustifica la necessità di limitare la prescrivibilità agli specialisti ed a un attento monitoraggio CV, ogni 6-12 mesi. Effetti indesiderati di teriparatide: provoca in alcuni modelli animali la comparsa di osteosarcomi, anche se i dati di farmacovigilanza finora disponibili sembrano escludere tale possibilità nell’uomo. Ciò giustifica sia la limitata durata dei trattamenti sia la necessità di limitare la prescrivibilità a centri specialistici particolarmente qualificati, anche in considerazione della severità dell’osteoporosi nei pazienti ai quali questo farmaco è destinato.

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