Propiedades fisicoquímicas y absorción de fármacos

Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioquímica FARMACOQUÍMICA I

MSc. William Sagástegui G.

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Material de Lectura 4

Tema: Propiedades fisicoquímicas y absorción de fármacos.

Interacciones farmacéuticas

A. Propiedades fisicoquímicas y absorción de fármacos.

Solubilidad: Es la máxima cantidad de soluto capaz de disolverse en una cantidad dada

de solvente. Los solutos, en este caso los fármacos, se pueden clasificar en tres grupos:

hidrosolubles, cuando se disuelven fácilmente en agua, liposolubles si se disuelven

fácilmente en aceite y poco solubles aquellos que se disuelven muy poco en alguno de

los dos solventes mencionados anteriormente.

Coeficiente de reparto: Es la medida de la cantidad relativa en que un fármaco se

disuelve tanto en agua como en aceite. Recordemos que la membrana celular está

compuesta por una bicapa lipídica que en el exterior es liposoluble y en el interior es

hidrosoluble; por lo tanto, si un fármaco es muy liposoluble atravesará la pared externa

pero corre el riesgo de quedar atrapado en el interior de la membrana donde el medio es

hidrosoluble. Además se debe tener en cuenta que el 60% de nuestro cuerpo es agua. En

conclusión, un fármaco debe tener un coeficiente de reparto tal que le permita atravesar

las membranas biológicas (liposoluble) y al mismo tiempo disolverse en los tejidos

corporales (hidrosoluble).



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pH: Es la medida de la concentración de iones hidronio (H30+) que están presentes en

una solución acuosa. Un ácido es toda sustancia que disuelta en agua es capaz de ceder

protones, mientras una base es toda sustancia que disuelta en agua es capaz de aceptar

protones. Los ácidos y bases fuertes se disocian 100% mientras que los ácidos y bases

débiles no lo hacen totalmente, y dependen del pH del medio. Por lo tanto la cantidad de

una sustancia que se pueda encontrar en forma ionizada (hidrosoluble) o no ionizada

(liposoluble) dependerá de su pKa (pH en el cual el 50% está disociado y el 50% no lo

está). La disociación de ácidos y bases débiles la podemos representar en la siguiente

reacción:

Todos los fármacos pueden ser clasificados en dos grupos: ácidos y bases débiles y

dependiendo del pH del medio (ácido para el estómago y neutro o ligeramente alcalino

para el duodeno) predominará la forma ionizada o no ionizada. En la Tabla 5 se reúnen

los resultados de la mencionada interacción:

ÁCIDOS DÉBILES

R-COOH + H2O R-COO- + H3O

+

No disociado Disociado (Polar)

BASES DÉBILES

R-NH2 + H2O RNH3+ + HO

-

No disociado Disociado (Polar)



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TABLA 1. Efecto del pH sobre la absorción y eliminación de fármacos

Fármaco

& pH pH ácido pH alcalino

Fármaco

ácido

Predomina la forma no ionizada

(liposoluble). Facilita absorción y

dificulta eliminación

Predomina la forma ionizada

(hidrosoluble). Dificulta la absorción y

facilita eliminación

Fármaco

alcalino

Predomina la forma ionizada

(hidrosoluble). Dificulta la absorción

y facilita eliminación

Predomina la forma no ionizada

(liposoluble). Predomina la absorción

y dificulta eliminación



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Absorción de Fármacos: Para alcanzar la una eficacia terapéutica óptima, hay que tener en cuenta todos y cada uno de

los procesos constituyentes del sistema LADME (Liberación, Absorción, Distribución,

Metabolismo y Excreción).

Las PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS del fármaco van a condicionar muchos de éstos

procesos, por lo que son de importancia en cuanto a la biodisponibilidad del fármaco. Así por

ejemplo:

- De la solubilidad en agua y lípidos, dependerá el grado de absorción a través de las

membranas, la acumulación en depósitos grasos (distribución) o la velocidad de

eliminación.

- Además, en los fármacos ionizables (ácidos o bases, que constituyen la inmensa mayoría

de los fármacos conocidos) hay que tener en cuenta:

1. El grado de ionización para cuantificar la absorción a través de las membranas

2. Otras propiedades físico-químicas tales como el grado de fijación a las proteínas

plasmáticas o la magnitud molecular que puede influir sobre la distribución del

fármaco o sobre su eliminación.

- Las propiedades físico químicas también pueden determinar la capacidad de un fármaco

para formar enlaces con la biofase.



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Funcionalmente la membrana celular se comporta como una barrera semipermeable:

Algunas sustancias hidrosolubles y liposolubles de bajo peso molecular, atraviesan

fácilmente las membranas celulares, mientras que moléculas con carga eléctrica o de

gran tamaño (proteínas) no lo hacen. Los movimientos transmembrana de los fármacos

son influenciados por la composición y estructura de la membrana celular. Esta es

delgada (70 - 100 amstrong) y compuesta de fosfolípidos y carbohidratos dispersos así

como grupos de proteínas integrales que actúan como receptores, canales, bombas,

enzimas o simplemente son estructurales. La teoría de la bicapa lipídica o unidad de

membrana propuesta por Davson y Danielly (1952), considera que la membrana celular

está compuesta por dos capas de fosfolípidos entre dos capas superficiales de proteínas,

con las "cabezas" hidrofílicas de los fosfolípidos orientadas hacia el exterior mientras

que las "colas" hidrofóbicas están alineadas hacia el interior. Esta teoría explica la

observación que los fármacos liposolubles tienden a penetrar más fácilmente la

membrana que las sustancias polares. Sin embargo este modelo no tiene en cuenta la

difusión del agua, el paso de moléculas de bajo peso molecular (urea) y ciertos iones.

El modelo de mosaico fluido propuesto por Singer y Nicolson (1972), explica la

difusión transcelular de moléculas polares. Según este modelo representado en el

Gráfico 31 , la membrana consiste en proteínas globulares embebidas en un fluido

dinámico dentro de una matriz de una bicapa lipídica. Estas proteínas ofrecen una ruta



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para la transferencia selectiva de iones y moléculas polares a través de la barrera lipídica

y formando dos tipos de poros: Los primeros alrededor de 10 nanómetros y los otros

entre 50-70 nm. Los primeros actúan como canales para la difusión de agua o iones

(Na+, K+, Cl-, etc).

Mecanismos de transporte

Transporte pasivo: Es el proceso por el cual, las moléculas difunden espontáneamente

de una región de alta concentración a otra de baja concentración (gradiente de

concentración) y no requiere energía, según lo explica el Gráfico 32. El ejemplo clásico

de este sistema de transporte es la DIFUSION SIMPLE. Por ejemplo cuando se

administra un medicamento por vía oral, la concentración del fármaco en las

microvellosidades intestinales es alta, mientras que la concentración sanguínea es cero;

por lo tanto el fármaco pasará a la sangre gracias a esa diferencia de concentración.

Transporte activo: Es un proceso que requiere transportadores y consumo de energía

(en forma de ATP), Se caracteriza porque se realiza en contra del gradiente de

concentración (es decir, el soluto viaja desde el sitio menos concentrado al más

concentrado). Como ejemplo tenemos las diferentes bombas iónicas presentes en los

tejidos corporales como la de sodio, potasio, protones, calcio, etc

Transporte facilitado: Es aquel en el cual el soluto es "ayudado" por una proteína

transmembrana que lo lleva al interior de la célula. Las características de este sistema es

que es saturable, es decir, transporta una cantidad determinada de soluto, no va en

contra de un gradiente de concentración y no consume energía. Como se ve, es similar a

la difusión simple y solo que requiere la presencia de proteínas transportadoras.

Figura 3: Comparación esquemática de los mecanismos de transporte a través de membrana. F =

Fármaco, T1, T2 y T3, representan las moléculas transportadoras.



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Transporte vesicular: Es un proceso de "englobamiento" de partículas (pinocitosis

para líquidos y fagocitosis para sólidos). La endocitosis y exocitosis mueven materiales

hacia dentro de la célula o fuera de ella respectivamente. Durante este proceso, la

membrana celular se invagina alrededor de la partícula y engloba este material dentro de

la célula. Posteriormente la membrana forma una vesícula o vacuola que permitirá al

fármaco atravesar la membrana. Se ha propuesto este mecanismo para la absorción de la

vacuna oral de polio y otro tipo de macromoléculas.

Transporte conectivo (Poros): Moléculas muy pequeñas como úrea, agua y azúcares

son capaces de atravesar rápidamente la membrana celular si esta contiene poros o

canales. Estos poros nunca se han podido ver al microscopio y solo han sido propuestos

en la teoría (mosaico fluido). Existen en la membrana proteínas que son capaces de abrir

los poros para permitir el paso de estas sustancias.

Formación de par iónico: Algunos fármacos se comportan como electrolitos fuertes

que se encuentran altamente ionizados al pH de la mayoría de tejidos biológicos, así

como los compuestos de amonio cuaternario penetran pobremente a la célula. Cuando

encuentran otras moléculas con carga opuesta, se unen fuertemente, neutralizan su carga

eléctrica y de esta manera atraviesan la membrana. Este mecanismo ha sido

comprobado para el propranolol y la quinina.

Debido a que los fármacos son moléculas ajenas al organismo (XENOBIÓTICOS), los

mecanismos de transporte especializado (activo y facilitado) se dan con muy poca

frecuencia, de tal manera, que ellos deben transportarse por un método que no es

selectivo y por lo tanto dependerá de sus características fisicoquímicas como:

solubilidad, pH, coeficiente de reparto, constante dieléctrica, etc.

Membranas biológicas y absorción de Fármacos W.O. Foye * Pag. 37-39.

a) Membranas biológicas:

La mayor parte de las moléculas farmacológicas atraviesan las membranas biológicas

por DIFUSION PASIVA, desde una región de elevada concentración del fármaco (ej.

TGI) a otra de baja concentración (como la sangre).

La velocidad de difusión depende del GRADIENTE DE CONCENTRACION ( C) a

cada lado de la membrana, y puede representarse mediante la siguiente ecuación:

(1)

En la que:

Cabs = concentración del fármaco en le lugar de absorción y

Velocidad = - K C = - K (Cabs - Cb)



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Cb = concentración en la sangre

K = constante de proporcionalidad, ( es una constante compleja que incluye

el área de la membrana, su espesor, el reparto del fco. Entre la membrana y la fase

acuosa y el coeficiente de difusión del compuesto).

Cuando se trate de procesos de absorción de fcos. desde el TGI, puede aceptarse

normalmente que la concentración del compuesto en la sangre es despreciable con

respecto a la concentración en el lumen gastrointestinal; en estas condiciones la

ecuación (1) se reduce a:

Velocidad = - K Cabs (2)

Puesto que la absorción por difusión pasiva es un proceso de primer orden, la velocidad

de absorción del fco es proporcional a su concentración en el lugar de absorción. A

mayor concentración del compuesto, más rápido es el proceso. No obstante, el

porcentaje de la dosis inicial absorbido en cualquier momento tras la administración, es

el mismo sea cual fuere la dosis empleada. Ver tabla 2-17, ilustra proceso de absorción

de primer orden para urea, eritritol y malonamida.:

Se observa que a medida que aumenta la concentración inicial, también lo hace la

cantidad absorbida; en cambio el porcentaje absorbido es esencialmente constante, de

acuerdo con un proceso de primer orden.

Para la mayoría de moléculas de fármacos, la penetración de las membranas celulares se

encuentra relacionada con su solubilidad en lípidos. Por tanto la liposolubilidad es una

propiedad física importante, que controla la velocidad de paso a través de diversas

barreras constituidas por membranas.

El paso de los fármacos a través de las membranas de la cavidad oral, el epitelio

gastrointestinal (GI), la piel, o hasta la bilis, el sistema nerviosos central (SNC), las

células de los tejidos y los riñones, se encuentra relacionado con la solubilidad de la

molécula en lípidos.

A mayor coeficiente de reparto para un fármaco no ionizado, mayor es el porcentaje de

absorción del mismo.

b) Absorción de fármacos y su relación con pKa (Constante de disociación del

fármaco) y pH del medio:

La mayor parte de los medicamentos son bases o ácidos débiles, que pueden hallarse en

forma no ionizada o iónica. El grado de ionización depende de la Constante de

disociación del fármaco (Pka) y del pH del medio.

Esta propiedad de las moléculas de medicamentos puede afectar en gran medida al paso

de los mismos a través de las membranas biológicas. Las moléculas no ionizadas poseen

mayor solubilidad en lípidos, de modo que tales moléculas pueden penetrar a través de

la mayoría de las membranas con mayor facilidad que la forma iónica de un fármaco.



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La ecuación de Henderson-Hasselbach para la ionización de un ácido débil HA puede

deducirse de las siguientes ecuaciones:

La ionización de dicho ácido puede representarse por:

HA + H2O H3O+ + A

-

La correspondiente constante de disociación, Ka vale:

(H3O+) (A

-)

Ka = ------------------ (3)

(HA)

A partir de esta ecuación (3) puede obtenerse la de Henderson-Hasselbach, si se

toman logaritmos de ambos miembros y se multiplica por -1. Esto da lugar a la

ecuación:

(A-)

pH = pKa + log ---------- (4)

(HA)

Los mismos pasos repetidos para una base débil permiten obtener la relación:

(B)

pH = pKa + log ---------- (5)

(BH+)

En la que: B : es la base débil

BH+ : su ácido conjugado

Mediante las anteriores ecuaciones es posible calcular el porcentaje de fármaco que se

encuentra en forma iónica y no iónica, a un pH dado.

Ejm: para el FENOBARBITAL, un ácido débil de pKa = 7,4 y en medios de pH = 2.0,

4.0, ….. 10,0. Ver siguiente tabla 2 ( Foye, pág. 39)



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Resulta evidente que el fenobarbital en un medio ácido se hallará predominantemente en

forma no iónica, es decir, en la forma más adecuada para el paso del compuesto a

través de las membranas biológicas.

Pero a un pH alcalino, en el que el fármaco se hallará preferentemente en su forma

iónica e insoluble en lípidos, LA VELOCIDAD de penetración a través de las

membranas sería relativamente pequeña y el acceso al centro activo se vería disminuido.

La interrelación entre la constante de disociación, la solubilidad en lípidos, el pH en el

lugar de absorción y las características de este proceso de absorción para diversos

fármacos a lo largo del TGI, se conoce con el nombre de: TEORIA DEL PH DE

REPARTO.

Los Fluidos internos del TGI presentan también un amplio intervalo de valores de pH.

Debido a la secreción gástrica de H+, el contenido estomacal presenta un pH de 1 a 3.

Mas allá del píloro en la porción duodenal del intestino delgado, el pH cambia de forma

abrupta hasta un valor de 5 a 7.

El pH de los fluidos intestinales se incrementa de modo gradual hasta alcanzar un valor

máximo de 8 en el colon.

Este amplio intervalo de valores de pH en le TGI es importante a la hora de la absorción

de los fármacos. La velocidad de dicho proceso en los fluidos biológicos no resulta

proporcional a la concentración del fármaco en el lugar de absorción, sino en realidad

a la concentración de la forma absorbible del mismo, es decir, de la especie no

ionizada y soluble en lípidos.



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En el medio ácido estomacal, por tanto, se darán las condiciones óptimas de pH para

absorción de ácidos orgánicos débiles, mientras que la absorción de bases orgánicas

débiles será mínima.

En el intestino, ocurrirá lo inverso, siendo óptima la absorción de bases orgánicas

débiles.

A pH 7, la velocidad de absorción de los ácidos orgánicos débiles será baja, debido a la

escasa concentración de la forma absorbible en el lugar donde ocurre el proceso.

Pero, no solo hay que considerar las zonas óptimas de absorción de los fármacos, sino

que es preciso tener en cuenta otro factor que es: la diferencia de superficie entre los

distintos segmentos del TGI.

Si observamos la ecuación 1, podemos ver que la constante de proporcionalidad, K,

incluye el área de la membrana atravesada. A causa de la presencia de

MICROVELLOSIDADES en el intestino delgado, este órgano presenta una superficie

muco mayor que la del estómago.

Este factor podría explicar la rápida absorción de los ácidos débiles desde el intestino

delgado, incluso a pesar de que se encuentran predominantemente en su forma ionizada.

En las tablas 3, se pone de manifiesto el efecto de la constante de disociación y del pH

en el lugar de absorción.

Cuando se acidifica el contenido intestinal, aumenta la fracción no ionizada de un

fármaco ácido y, consecuentemente, su velocidad de absorción.

En cambio, la fracción no ionizada de un fármaco débilmente básico disminuye al bajar

el pH, por lo que su velocidad de absorción también será menor.



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Ejemplo 1:

Ejemplo 2:



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B. Interacciones farmacéuticas

INCOMPATIBILIDAD: Viene a ser la interferencia físico o química entre 2 ó mas

ingredientes de una misma formulación farmacéutica; por lo tanto es una reacción in

vitro.

O también: consiste en que 2 ó mas ingredientes de una forma farmacéutica se

interfieren entre si de una manera no esperada; pudiendo ser físicas, químicas y

terapéuticas. La última forma ahora se identifica más con el nombre de

INTERACCIONES DE FÁRMACOS.

INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA: fenómeno que ocurre cuando los efectos de

un fármaco son modificados por la previa o concurrente administración de otro u otros

fármacos. Pudiendo alterar el sistema LADME o a nivel de las acciones o efectos.

Definicion mas amplia: La interacción de fármacos, es cualquier reacción entre el

principio activo de un medicamento con otro agente químico, endógeno u exógeno,

in vivo o in vitro, que puede afectar los efectos terapéuticos de los fármacos.

O también: Es cualquier reacción entre un principio activo y cualquier otro

agente químico que puede ser endógeno o exógeno y que puede modificar la

acción diagnóstica, preventiva o terapéutica de un medicamento.

Una interacción puede aumentar, disminuir o eliminar los efectos benéficos o

adversos de un medicamento incluso producir nuevos efectos.

Esta modificación puede ser benéfica, planificada, inesperada o adversa.

Los efectos de una interacción adversa pueden ser irreversibles y producir daño

permanente, dependiendo estas de la dosis o de la susceptibilidad individual.

El 10 % de pacientes que reciben de 4 a 8 medicamentos presentan interacción

medicamentosa, así como el 25 % de pacientes que reciben más de 10

medicamentos, presentan interacciones medicamentosas.

Ejemplo: Tomar tetraciclina con leche o antiácidos, inactiva el producto por la

formación de quelatos con el Ca++

(leche), Mg++

y Al+++

(antiácido).

La cimetidina inhibe el metabolismo de la lidocaína.

La Fenilbutazona (antiinflamatorio) inactiva a la Furosemida (diurético)

utilizado en cuadro de Hipertensión.

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