PROSEDUR PROVOKASI HISTAMIN1. LATAR BELAKANG

Diagnosis alergi obat sering sulit dibuktikan walaupun dugaan sudah kuat. Dasar diagnosis obat yang terpenting adalah anamnesis rinci tentang berbagai hal penting. Gejala klinis umumnya tidak khas, kecuali beberapa bentuk erupsi  kulit seperti pruritus generalisata, urtikaria, erupsi fikstum, atau reaksi anafilaksis yang memenuhi kriteria anamnesis di atas. Beberapa pemeriksaan penunjang dapat dilakukan untuk kelengkapan diagnosis, berupa uji in vivo dan in vitro terdapat obat atau metabolitnya. Uji in vivo berupa uji kulit dan uji provokasi. Uji in vitro terbata sebagai sarana penelitian dan bukan merupakan prosedur rutin.

Kesulitan yang terbesar dalam membuat diagnosis adalah untuk mengetahui apakah benar ada hubungan antara manifestasi klinis dengan pemberian obat dan apakah gejala klinis tersebut bukan merupakan bagian dari perjalanan penyakitnya sendiri yang sedang diobati. Diagnosis alergi obat berdasarkan klinis dan uji laboratoris. Secara klinis yang terpenting adalah anamnesa rinci tentang berbagai hal penting yaitu bahwa reaksi yang timbul bukan merupakan efek farmakologi obat, biasanya terjadi beberapa hari setelah pemberian obat (kecuali jika telah terpapar sebelumnya). Gejala klinis akan menghilang beberapa waktu setelah penggantian obat dan gejala yang sama akan timbul dengan pemberian ulang obat yang sama atau dengan struktur obat yang sama. Gambaran fisik terutama erupsi kulit ada pola gambaran tertentu untuk masing-masing obat.

Beberapa pemeriksaan penunjang dapat dilakukan untuk kelengkapan diagnosis, berupa uji in vivo dan in vitro terhadap obat atau metabolitnya.

Uji in vivo                

Uji kulit yang tepat dilakukan memakai bahan yang bersifat imunogenik yaitu determinan antigen dari obat atau metabolitnya. Bahan uji kulit harus bersifat non iritatif untuk menghindari positif palsu. Uji ini manfaatnya sangat terbatas karena baru sedikit sekali determinan antigen obat yang sudah diketahui dan tersedia untuk uji kulit. Dengan uji kulit hanya dapat diidentifikasi alergi terhadap makro molekul: insulin, antisera, ekstrak organ, sedang untuk mikromolekul sejauh ini hanya dapat diidentifikasi alergi terhadap penisilin saja.

Untuk konfirmasi diagnosis alergi obat dapat dilakukan uji in vivo berupa uji kulit dan uji provokasi.

1. Uji tusuk kulit (skin prick test) dapat digunakan untuk mengkonfirmasi adanya reaksi tipe I, dengan adanya deteksi kompleks antigen-IgE spesifik. Uji kulit dapat dilakukan dengan memakai bahan yang bersifat imunogenik, yaitu determinan antigen dari obat atau metabolitnya. Bahan untuk uji kulit harus bersifat noniritatif untuk menghindarkan positif palsu. Uji kulit sebetulnya merupakan cara yang efektif untuk diagnosis penyakit atopik, tetapi manfaatnya terbatas untuk alergi obat karena pada saat ini baru sedikit sekali determinan antigen obat yang sudah diketahui. Dengan uji kulit hanya dapat diidentifikasi alergi terhadap makromolekul (insulin, antisera, ekstrak organ), sedangkan untuk mikromolekul sejauh ini hanya dapat mengidentifikasi alergi terhadap penisilin saja. Hasil negatif hanya berarti pada uji kulit penisilin.

2. Uji provokasi dapat memastikan diagnosis alergi obat tetapi merupakan prosedur diagnostik terbatas karena mengandung risiko yang berbahaya yaitu terjadinya reaksi anafilaksis sehingga hanya dianjurkan untuk dilakukan di tempat yang memiliki fasilitas serta tenaga yang cukup. Oleh karena itu, uji provokasi merupakan indikasi kontra untuk alergi obat berat, misalnya reaksi anafilaksis, dermatitis eksfoliatif, kelainan hematologik, dan eritema vesikobulosa. Uji provokasi ini dilakukan setelah prosedur eliminasi yang lamanya tergantung dari waktu paruh setiap jenis obat, dengan pemberian kembali obat yang dicurigai (obat dengan nama dagang dan kemasan yang sama dengan obat terdahulu). Pada reaksi tipe IV dapat dilakukan patch testing. Adanya eritema, indurasi dan ruam vesikopapular pruritik menujang diagnosis reaksi tipe IV.

Uji in vitro

Uji in vitro untuk alergi obat umumnya terbatas sebagai sarana penelitian dan bukan merupakan prosedur rutin. Pemeriksaan yang biasanya merupakan bagian dari suatu penelitian tersebut antara lain adalah IgG dan IgM spesifik, uji aglutinasi dan lisis sel darah merah, RAST (radio allergosorbent test), pelepasan histamin (histamine release), uji sensitisasi jaringan/basofil/leukosit, uji proliferasi dan transformasi blast limfosit, uji hambatan migrasi leukosit, serta esai sitokin dan reseptor sel. Uji in vitro untuk mendeteksi antibodi IgE-spesifik merupakan uji yang spesifik tetapi kurang sensitif. Pemeriksaan laboratorium mengukur aktivasi sel mast dapat dilakukan dalam 4 jam setelah onset reaksi alergi. Histamin serum mencapai puncak dalam 5 menit setelah reaksi anafilaksis dan kembali normal dalam 30 menit, sedangkan serum triptase mencapai puncak dalam 1 jam dan terus meningkat dalam 2-4 jam setelah reaksi. Adanya hasil negatif tidak menunjukkan bukan reaksi alergi akut.

Pada reaksi tipe II dapat dilakukan pemeriksaan darah lengkap untuk mencari anemia hemolitik, trombositopenia atau neutropenia. Anemia hemolitik dapat dikonfirmasi dengan pemeriksaan Coombs direk atau indirek yang menunjukkan adanya komplemen dan atau hapten-obat pada membran sel darah merah.

Pada reaksi tipe III, dapat terjadi peningkatan petanda inflamasi nonspesifik seperti laju endap darah dan C-reactive protein. Pemeriksaan laboratorium yang lebih spesifik meliputi pemeriksaan komplemen (C3,C4) atau kompleks imun yang beredar. Adanya hasil negatif juga tidak menyingkirkan penyakit kompleks imun. Vaskulitis sistemik dapat diperiksa melalui uji autoantibodi. Reaksi yang berat atau persisten membutuhkan sarana diagnosis lebih lanjut, antara lain biopsi yang dapat menunjukkan infiltrasi sel inflamasi di perivaskular. Adanya infiltrasi eosinofil menunjang adanya reaksi alergi obat.

Uji diagnostik pada hipersensitivitas obat

 

 

Reaksi imun

 Uji laboratorium

 Terapi

 

 

Tipe I

 Uji kulit, RAST, serum triptase

 Penghentian obat, epinefrin, antihistamin, kortikosteroid sistemik, bronkodilator, rawat RS bila berat

 

 

Tipe II

 Uji Coombs direk dan indirek

 Penghentian obat, kortikosteroid sistemik, tranfusi bila berat

 

 

Tipe III

 Laju endap darah, C-reactive protein, kompleks imun, komplemen, autoantibodi, biopsi jaringan, imunoflurosens

 Penghentian obat, antiinflamasi non-steroid, antihistamin atau kortikosteroid sistemik atau plasmaferesis bila berat

 

 

Tipe IV

 Patch testing, pemeriksaan proliferasi limfosit

 Penghentian obat, kortikosteroid topikal, antihistamin atau kortikosteroid topikal bila berat

(Dikutip dari Riedl MA dan Casillas AM, 2003)

 

2. DASAR

Histamin adalah zat yang muncul secara alami dalam tubuh, dimana berperanan dalam pertahanan tubuh melawan protein asing. Pengaruhnya terhadap asma dijelaskan pada akhir 1920-an, ketika ditunjukkan serangan seperti asma yang tercetus suntikan histamin pada pasien-pasien asma. Pada 1946, Curry menunjukkan bahwa histamin yang terhirup menyebabkan penurunan kapasitas vital pasien-pasien asma. Setelah penemuan ini terdapat berbagai penelitian yang menunjukkan bahwa sensitivitas pasien asma yang menghirup histamin berhubungan dengan keparahan gejala-gejalanya dan dengan kebutuhan obat serta memberikan saran bahwa sensitivitas ini dapat dipakai sebagai ukuran derajat keparahan asma. Sejak 1970-an, tes inhalasi histamin telah diterima secara luas untuk penilaian asma dan beberapa metode telah diterangkan dan distandarisasi.

a. Penyiapan Larutan Histamin

- Asam fosfat histamin, dalam bentuk kristal, bersifat sangat higroskopis dan sebaiknya disimpan dengan pembekuan dalam kondisi kedap udara

- Paparan terhadap udara dan kelembaban, selama penyiapan larutan, harus diminimalisir.

- Larutan histamine dibuat dalam larutan saline (garam fisiologis) normal yg steril dengan konsetrasi 5 g/100ml, 2,5 g/100ml, 0,62 g/100ml, dan 0,31 g/100ml. Larutan 5g/100 ml memiliki batas waktu penggunaan hingga 3 bulan dan sebaiknya disimpan pada suhu dibawah 4° C saat tidak dipakai.

- Larutan histamin disiapkan dari farmasi.

-5 g asam fosfat histamin ditimbang dalam botol spesimen steril, kemudian ditambahkan pada 100 ml saline normal yang steril. Botol lalu ditutup, dan campurannya dikocok dengan kuat untuk memastikan bahwa seluruh serbuk telah larut.

-Pipet steril digunakan untuk menera 25 ml dari larutan tadi ke dalam botol spesimen steril, yang kemudian ditambahkan 25 ml saline normal steril, sehingga menghasilkan konsentrasi larutan 2,5 g/ 100 ml.

-Larutan dengan konsentrasi 0,62 g/ 100 ml dibuat dengan menambahkan 5 ml dari larutan 5 g/ 100ml kedalam 35 ml saline steril di dalam botol steril.

-Konsentrasi 0,31 g/ 100 ml dibuat dengan menambahkan 5 ml dari larutan 0,62 g / 100 ml kedalam 5 ml larutan saline steril pada botol spesimen steril.

-Terakhir, seluruh larutan dipindahkan, melalui penyaring semprit minisart terpisah yang sekali pakai, ke dalam semprit luer lock steril 10 ml untuk penyimpanan.

-Semprit diberi label dengan konsentrasi histamin dan tanggal penyiapan serta disimpan dalam kulkas yang terlindung dari cahaya.

-Hanya satu semprit dari setiap larutan yang dibuka pada satu waktu. Tiap larutan yang sudah tiga bulan sejak pembuatannya dibuang.

b. Nebuliser

- Nebuliser plastik DeVilbiss no 45 yang dioperasikan tangan digunakan karena tidak mahal dan mudah dibawa.

- Nebuliser dibersihkan secara teratur dengan mencuci dalam air sabun yang hangat.

- Jika bibir pasien menyentuh nebuliser , nebuliser disapu dengan kapas alkohol dan dicuci dalam air sabun yang hangat, segera setelah penggunaan.

c. Prosedur Tes Inhalasi

Setelah pengukuran fungsi spirometri dasar, tes inhalasi mulai dengan dua puff larutan saline. Inhalasi saline digunakan untuk mengajari pasien tentang teknik inhalasi dan mengeksklusi kemungkinan respon tidak spesifik atas usaha inhalasi atau ekshalasi. Pasien meniup hingga dibawah kapasitas residu fungsional, nebuliser diletakkan dekat dengan mulut pasien sementara pasien menghirup melalui mulut hingga kapasitas paru-paru total dengan mulut yang terbuka lebar. Pada awal inspirasi, operator memberikan satu remasan kuat bulb dari nebuliser. Setelah satu tahanan napas ringan, 3-5 detik, pasien menghembuskan hingga sedikit dibawah kapasitas residu fungsional dan prosedur diulangi dua kali. Setiap puff diberikan secara terpisah, napas berturutan.

Tes inhalasi dilakukan sesuai dengan jadwal dosis yang diperlihatkan pada tabel 2. Dosis dimasukkan sesuai dengan yang dijelaskan diatas. Masing-masing dosis sebaiknya diberikan dalam rentang waktu 3 menit dari dosis sebelumnya dan fungsi spirometri diukur satu menit setelah masing-masing dosis. Jika VEP1 yang terekam pertama kali telah cukup memuaskan dan juga mencakup 100 ml dari pengukuran pasca saline, maka dosis berikutnya segera diberikan. Jika VEP1 terlihat menurun, pengukuran diulangi hingga tercapainya dua nilai yang dapat direproduksi dalam 100 ml dan yang tertinggi dari kedua nilai ini direkam. Pada beberapa pasien-pasien asma, histamin dapat menyebabkan perubahan ukuran saluran udara dari napas ke napas, sehingga nilai yang mampu reproduksi untuk VEP1 bisa jadi bukanlah nilai yang tertinggi dicapai. Lebih baik nilai mampu reproduksi yang direkam daripada nilai yang tertinggi.

Provokasi dihentikan apabila volume ekspirasi paksa (VEP1) turun hingga 20 % atau lebih dari nilai pasca saline atau ketika dosis tertinggi telah diberikan. Apabila VEP1 turun hingga lebih dari 10 % pada dosis terakhir suatu aerosol bronchodilator, biasanya 200 ug salbutamol, diberikan untuk membantu pemulihan dan responnya dinilai 10 menit kemudian. Pasien sebaiknya tidak meninggalkan tempat provokasi hingga bronkokonstriksi telah kembali dan VEP1 telah kembali 90% nilai garis dasar.

d. Tindak Pencegahan Keselamatan

Tes ini memiliki tingkat keamanan yang sangat baik. Sejak penggunaannya di tahun 1980, telah dilakukan lebih dari 15.000 tes, sebagai uji diagnosis rutin, penelitian uji klinis dan studi epidemiologi pada dewasa dan anak, tanpa satupun laporan efek samping yang bermakna. Walaupun demikian, beberapa tindakan pencegahan keselamatan dianjurkan. Aerosol bronkodilator, lebih dipilih yang menggunakan alat pengatur jarak, harus tersedia untuk penggunaan segera oleh setiap operator. Sebagai tambahan, tabung oksigen atau sumber oksigen lainnya, dengan sungkup wajah nebuliser dan larutan bronkodilator, harus tersedia di ruangan yang sama dimana tes inhalasi dikerjakan. Akses yang cepat pada dokter, perawat atau staf lainnya yang bisa memberikan pertolongan pertama haruslah tersedia bila dibutuhkan.

e. Efek samping

Histamin, ketika diberikan dalam dosis tertinggi 7,8 µmol, pada sebagian kecil pasien (3-5%) menimbulkan suara serak yang bisa bertahan hingga 1-2 jam sebelum hilang dengan sendirinya. Histamin tidak diketahui dapat mengakibatkan suatu penundaan dalam peningkatan gejala atau pada derajat keparahan asma ketika respons segeranya telah hilang.

f. Kontraindikasi / Eksklusi Pasien

-Kontraindikasi absolut

1. Pembatasan arus udara yang berat pada garis dasar (VEP1 < 1,2 L pada dewasa).

2. Baru- baru saja miokard infark (kurang dari 3 bulan)

3. Baru saja kecelakaan serebral (kurang dari 3 bulan)

4. Aneurisma arteri

5. Tidakmampu memahami prosedur dan maksud dari tes inhalasi

-Kontraindikasi relatif

(boleh dikerjakan selama dalam pengawasan dokter yang berwenang)

1. Pembatasan arus udara yang diinduksi spirometri

2. Pembatasan arus udara yang sedang hingga berat (VEP1 < 50% yang diprediksi normal)

3. Sedang eksaserbasi asma

4. Terdiagnosis hipertensi

5. Hamil

6. Epilepsi yang butuh pengobatan

7. Bronkodilator aerosol pada penggunaan 6 jam sebelumnya

8. Long acting bronchodilator aerosol pada penggunaan 36 jam sebelumnya

9. Bronchodilator oral pada penggunaan 12 jam sebelumnya

10.Antihistamin pada penggunaan 48 jam sebelumnya

11.Antikolinergik pada penggunaan 6 jam sebelumnya

Tabel 2

Jadwal Dosis Histamin

Provokasi A Provokasi B

Nomor dosis kumulatif Histamin Jumlah Histamine jumlah

dosis (µmol) (mg/ml) napas (mg/ml) napas

1 0,03 3,1 1

2 0,06 3,1 1 6,2 1

3 0,12 6,2 1

4 0,24 6,2 2 6,2 3

5 0,48 25,0 1

6 0,98 25,0 2 25,0 3

7 1,95 25,0 4

8 3,91 50,0 4 50,0 6

9 7,8 50,0 8 50,0 8

3. KESIMPULAN

Uji provokasi dapat membantu kita dalam memastikan diagnosis alergi obat tetapi merupakan prosedur diagnostic yang terbatas karena mengandung risiko berbahaya yaitu apabila terjadinya reaksi anafilaksis sehingga hanya dianjurkan untuk dilakukan di tempat yang memiliki fasilitas serta tenaga yang cukup.

4. REFERENSI

dr. WIDODO JUDARWANTO SpA.children’s ALLERGY CLINIC

D

I

S

U

S

U

N

OLEH

SRI UTARI MASYITAH

1008151917

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS RIAU