PROST-INTERMIT-EC-Protocolo-v8.1 20-02-06 -subv5 2-10-06 · Ensayo clínico fase IV-III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo de 36 meses para evaluar la eficacia

PROST-INTERMIT-EC-Protocolo-v8.1 (20-02-06)-Enmienda nº 1 (2-10-06)

Protocolo PROST-INTERMIT 1 de 54

Página: 1 de 54 Código del Protocolo: PROST-INTERMIT Fase del Estudio: IV-III Versión y fecha del protocolo: versión 8.1 (20-02-2006) Enmienda nº 1 (2-10-2006)

Título del estudio: Ensayo clínico fase IV-III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo de 36 meses para evaluar la eficacia del bloqueo androgénico intermitente versus continuo en el tratamiento de la recidiva bioquímica del cáncer de próstata tratado con radioterapia. Producto en estudio: Producto: Análogos trimestrales Presentación: No procede Número de lote: No procede Indicación en estudio: Cáncer de próstata. Promotor: Grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología

Radioterápica) Código del protocolo: PROST-INTERMIT Nº EudraCT del protocolo: 2006-001909-28 Periodo de inclusión: 1 de Diciembre de 2006 – 30 de Noviembre de 2007 Finalización del estudio: 30 de Noviembre de 2010 Fase de desarrollo del fármaco: Fase IV-III Comité científico, monitor y coordinación técnica del Ensayo: Comité Científico: Grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) Presidente: Prof. Felipe A. Calvo Hospital General Universitario Gregorio Marañón Departamento de Oncología Dr. Esquerdo, 46 28007 Madrid Tel. 91 586 85 99 - Fax 91 586 8018 e-mail: [email protected]

Monitor: Dr. Antonio José Conde Moreno Hospital Provincial de Castellón Servicio de Oncología Radioterápica Avda. Dr. Clará, 19 12002 Castellón Tel. 964 35 97 40

Coordinación técnica de apoyo: Margarida Garcia-Garcia, Jefe de Proyecto Rubén Pacheco, Estadístico BIOMÉTRICA C/Arístides Maillol, 15 08028 Barcelona Tel.: 93 448 94 94 - Fax: 93 448 94 95

Este protocolo contiene información confidencial propiedad del grupo GICOR



DECLARACIÓN DEL ESTUDIO/COMPROMISO DE CONFIDENCIALIDAD Entiendo que este protocolo contiene información confidencial propiedad del grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor). He leído este protocolo y estoy de acuerdo en que contiene todos los detalles necesarios para la realización del estudio según aquí se describe. Yo dirigiré este protocolo de la manera aquí prevista, y haré todo lo razonablemente posible por completar el estudio dentro del plazo designado para ello. Entregaré copias del protocolo y de toda la información que me facilite el promotor, al personal que participe en el estudio y que estará bajo mi supervisión. Comentaré este material con ellos para garantizar que disponen de información completa acerca del fármaco y de la realización del estudio. Proporcionaré información acerca del protocolo al Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) sujeto a las siguientes condiciones: el contenido de este protocolo no podrá ser utilizado en ningún otro ensayo clínico y no podrá ser revelado a ninguna otra persona o entidad sin el previo consentimiento escrito del promotor. Lo anterior no será aplicable a la divulgación exigida por las normas o leyes gubernamentales; no obstante, se deberá comunicar al promotor dicha divulgación de inmediato. Entiendo que puedo terminar el estudio o suspender el reclutamiento en cualquier momento si fuera necesario para proteger los intereses de los sujetos del estudio. El promotor también tiene derecho a terminar el estudio con o sin causa en cualquier momento. Cualquier información suplementaria que pueda añadirse a este documento será también confidencial y propiedad del promotor y deberá mantenerse confidencialmente del mismo modo que el contenido de este protocolo.

Nombre del investigador Firma Fecha Yo, en calidad de representante autorizado del promotor, acepto la responsabilidad de la puesta en marcha, dirección y/o apoyo económico de este protocolo: Nombre del representante autorizado

del promotor Firma Fecha

Código del protocolo: PROST-INTERMIT Nº EudraCT del protocolo: 2006-001909-28 Centro:



1. RESUMEN 1.1. Tipo de solicitud Ensayo clínico con una especialidad farmacéutica en las condiciones de uso autorizadas. 1.2. Identificación del Promotor

Grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) Presidente: Prof. Felipe A. Calvo Hospital General Universitario Gregorio Marañón Departamento de Oncología Dr. Esquerdo, 46 28007 Madrid Tel. 91 586 85 99 - Fax 91 586 8018 e-mail: [email protected]

1.3. Título del Ensayo Clínico

Ensayo clínico fase IV-III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo de 36 meses para evaluar la eficacia del bloqueo androgénico intermitente versus continuo en el tratamiento de la recidiva bioquímica del cáncer de próstata tratado con radioterapia.

1.4. Código de Protocolo

PROST-INTERMIT

1.5. Nº EudraCT del protocolo EUDRA 2006-001909-28

1.6. Investigadores Principales. Dirección de su centro de trabajo

Dr. Francesc Casas Duran Hospital Clínic i Provincial de Barcelona Servicio de Oncología Radioterápica C/Villarroel, 170 08036 Barcelona Tel. 93 227 55 42 Fax 93 227 55 42 Dr. Carlos Ferrer Albiach Hospital Provincial de Castellón Servicio de Oncología Radioterápica Avda. Dr. Clará, nº 19 12002 Castellón Tel. 964 35 97 00 Dr. Salvador Villà Hospital Duran i Reynals Servicio de Oncología Radioterápica Autovía de Castelldefels, Km 2,7 08907 L'HOSPITALET DE LLOBREGAT Tel: 93.260.77.22 Fax: 93.260.77.25



Dr. Xavier Maldonado Hospital de la Vall d’Hebrón Servicio de Oncología Radioterápica Paseo del Valle Hebrón s/n BARCELONA 08035 Tel. 93 274 61 00 Fax 93 274 60 59 Dra. Almudena Zapatero Laborda Hospital de la Princesa Servicio de Oncología Radioterápica C/ Diego de León 62 MADRID 28006 Tel: 91.520.23.15 / 91.520.23.32 Fax: 91.401.35.82 Dra. María de los Ángeles Cabeza Hospital 12 de Octubre Servicio de Oncología Radioterápica Ctra. Andalucía, Km. 5,4 28041 Madrid Tel. 91 390 80 00 / 91 390 82 88 Fax 91 390 82 78 Dr. Alfredo Ramos Aguerri Hospital Ramón y Cajal Servicio de Oncología Radioterápica Ctra. De Colmenar Km. 9,100. MADRID 28034 Tel: 91.336.82.22 Fax: 91.336.82.02 Dr. Alejandro de la Torre Tomás Hospital Puerta de Hierro Servicio de Oncologia Radioterápica C/ San Martín de Porres 4. Madrid 28035 Tel: 91.316.40.40 / 91.316.22.40 Fax: 91.373.05.35 Dra. Pilar Samper Ots Hospital Central de la Defensa Glorieta del ejército, s/n 28047 - Madrid Tel.:91 422 80 00 Dra. Amalia Palacios Eito Hospital Reina Sofía de Córdoba Servicio de Oncología Radioterápica Avda. Menéndez Pidal s/n CORDOBA 14004 Tel: 95.701.16.47



Fax: 95.701.14.14 Dr. Ismael Herruzo Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga Avda. Carlos Haya, s/n 29010 - Málaga Tel.95.129.00.00

1.7. Centros en los que se prevé realizar el ensayo Hospital Clínic i Provincial de Barcelona (Barcelona) Hospital Provincial de Castellón (Castellón) Hospital Duran i Reynals (Barcelona) Hospital de la Vall d’Hebrón (Barcelona) Hospital de la Princesa (Madrid) Hospital 12 de Octubre (Madrid) Hospital Ramón y Cajal (Madrid) Hospital Puerta de Hierro (Madrid) Hospital Central de la Defensa (Madrid) Hospital Reina Sofía de Córdoba (Córdoba) Hospital Universitario Carlos Haya (Málaga)

1.8. Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) que han aprobado el ensayo

Pendiente 1.9. Nombre y calificación de las personas responsables de la monitorización

Monitor Dr. Antonio José Conde Moreno Hospital Provincial de Castellón Servicio de Oncología Radioterápica Avda. Dr. Clará, nº 19 12002 Castellón Tel. 964 35 97 40

1.10. Fármaco experimental y control: dosis, forma farmacéutica, vía de administración, grupo

terapéutico Análogos trimestrales LH-RH: buserelina (implante trimestral de 9,45 mg; inyección SC), goserelina (implante trimestral de 10,8 mg; inyección SC), leuprorelina (implante trimestral de 22,5 mg; inyección IM) y tripotorelina (inyección IM trimestral de 11,5 mg)

1.11. Fase del ensayo clínico

IV/III 1.12. Objetivo principal

Comparar la eficacia del bloqueo androgénico completo intermitente frente al bloqueo androgénico mantenido desde el momento del diagnóstico de recidiva bioquímica según el criterio de recidiva bioquímica de cifra de PSA nadir tras la radioterapia + 2 ng/ml en dos determinaciones consecutivas, en pacientes diagnosticados de adenocarcinoma de próstata no metastásico y tratados con radioterapia externa +/- hormonoterapia con intención curativa. Se entenderá como más eficaz si el porcentaje de pacientes que desarrollen progresión bioquímica (elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos visitas consecutivas) o sistémica (hormono-resistencia) es inferior en el grupo con terapia intermitente.



1.13. Diseño

Estudio prospectivo de grupos paralelos, multicéntrico, controlado, aleatorizado y abierto. 1.14. Enfermedad o trastorno en estudio

Cáncer de próstata tratado con radioterapia y que presenta recidiva bioquímica. 1.15. Variable principal de valoración

Porcentaje de pacientes que presenten progresión bioquímica (elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos visitas consecutivas) o sistémica (hormono-resistencia).

1.16. Población en estudio y número total de pacientes

Se ha establecido la participación de 180 pacientes aleatorizados en dos grupos paralelos. 1.17. Duración del tratamiento

3 años. 1.18. Calendario y fecha prevista de finalización Inicio (FPFV): 01-12-2006 Fin del reclutamiento previsto: (LPFV): 30-11-2007 Fin del seguimiento (LPLV): 30-11-2010



2. ÍNDICE 1. RESUMEN................................................................................................................................... 3

1.1. TIPO DE SOLICITUD................................................................................................................................. 3 1.2. IDENTIFICACIÓN DEL PROMOTOR ............................................................................................................ 3 1.3. TÍTULO DEL ENSAYO CLÍNICO ................................................................................................................. 3 1.4. CÓDIGO DE PROTOCOLO........................................................................................................................ 3 1.5. Nº EUDRACT DEL PROTOCOLO............................................................................................................... 3 1.6. INVESTIGADORES PRINCIPALES. DIRECCIÓN DE SU CENTRO DE TRABAJO ................................................. 3 1.7. CENTROS EN LOS QUE SE PREVÉ REALIZAR EL ENSAYO ........................................................................... 5 1.8. COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (CEIC) QUE HAN APROBADO EL ENSAYO............................ 5 1.9. NOMBRE Y CALIFICACIÓN DE LAS PERSONAS RESPONSABLES DE LA MONITORIZACIÓN............................... 5 1.10. FÁRMACO EXPERIMENTAL Y CONTROL: DOSIS, FORMA FARMACÉUTICA, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, GRUPO

TERAPÉUTICO........................................................................................................................................ 5 1.11. FASE DEL ENSAYO CLÍNICO..................................................................................................................... 5 1.12. OBJETIVO PRINCIPAL.............................................................................................................................. 5 1.13. DISEÑO ................................................................................................................................................. 6 1.14. ENFERMEDAD O TRASTORNO EN ESTUDIO ............................................................................................... 6 1.15. VARIABLE PRINCIPAL DE VALORACIÓN ..................................................................................................... 6 1.16. POBLACIÓN EN ESTUDIO Y NÚMERO TOTAL DE PACIENTES ....................................................................... 6 1.17. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO................................................................................................................. 6 1.18. CALENDARIO Y FECHA PREVISTA DE FINALIZACIÓN................................................................................... 6

2. ÍNDICE ........................................................................................................................................ 7 3. INFORMACIÓN GENERAL ...................................................................................................... 10

3.1. IDENTIFICACIÓN DEL ENSAYO................................................................................................................ 10 3.1.1. Código de protocolo ...................................................................................................................................... 10 3.1.2. Nº EudraCT del protocolo ............................................................................................................................. 10 3.1.3. Título ............................................................................................................................................................. 10

3.2. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO ..................................................................................................................... 10 3.3. DESCRIPCIÓN DE LOS PRODUCTOS EN ESTUDIO .................................................................................... 10 3.4. DATOS RELATIVOS AL PROMOTOR......................................................................................................... 10 3.5. DIRECTOR TÉCNICO RESPONSABLE DE LA ELABORACIÓN/CONTROL DE LAS MUESTRAS ........................... 11 3.6. IDENTIFICACIÓN DEL MONITOR .............................................................................................................. 11 3.7. DATOS DE LOS INVESTIGADORES DEL ENSAYO ...................................................................................... 11 3.8. CENTROS EN QUE SE REALIZARÁ EL ENSAYO......................................................................................... 12 3.9. DURACIÓN PREVISTA DEL ENSAYO ........................................................................................................ 13

4. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS .............................................................................................. 14 4.1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN......................................................................................................... 14

4.1.1. Introducción................................................................................................................................................... 14 4.1.2. Antecedentes ................................................................................................................................................ 14 4.1.3. Justificación del ensayo ................................................................................................................................ 17

4.2. OBJETIVOS .......................................................................................................................................... 18 5. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO DEL MISMO ............................................................. 18

5.1. FASE DE DESARROLLO ......................................................................................................................... 18 5.2. PROCESO DE ALEATORIZACIÓN............................................................................................................. 18 5.3. TIPO DE CONTROL Y DISEÑO ................................................................................................................. 18 5.4. TÉCNICAS DE ENMASCARAMIENTO ........................................................................................................ 19 5.5. RUPTURA DEL CÓDIGO......................................................................................................................... 19

6. SELECCIÓN DE LOS SUJETOS.............................................................................................. 19 6.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN..................................................................................................................... 19 6.2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN.................................................................................................................... 19 6.3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ................................................................................................................... 19



6.4. NÚMERO DE SUJETOS PREVISTOS Y TAMAÑO DE LA MUESTRA ................................................................ 19 6.5. CRITERIOS DE RETIRADA Y ANÁLISIS PREVISTOS DE LAS RETIRADAS Y ABANDONOS................................ 20 6.6. TRATAMIENTO DE LAS PÉRDIDAS PREALEATORIZACIÓN .......................................................................... 21 6.7. DURACIÓN DEL PERIODO DE RECLUTAMIENTO ....................................................................................... 21

7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO....................................................................................... 22 7.1. DESCRIPCIÓN DE LAS DOSIS, INTERVALO, VÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN........................................... 22 7.2. CRITERIOS PARA LA MODIFICACIÓN DE PAUTAS ..................................................................................... 22 7.3. TRATAMIENTOS CONCOMITANTES PERMITIDOS Y PROHIBIDOS................................................................ 22 7.4. NORMAS ESPECIALES DE MANEJO DE LOS FÁRMACOS EN ESTUDIO......................................................... 23 7.5. MEDIDAS PARA VALORAR EL CUMPLIMIENTO.......................................................................................... 23

8. DESARROLLO DEL ENSAYO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA................................... 23 8.1. VARIABLES PRINCIPALES Y SECUNDARIAS DE EVALUACIÓN..................................................................... 23 8.2. DESARROLLO DEL ENSAYO ................................................................................................................... 23

8.2.1. Esquema de Acontecimientos del Estudio.................................................................................................... 23 8.2.2. Procedimientos del Estudio y Evaluaciones ................................................................................................. 24

8.3. PRUEBAS DE LABORATORIO ................................................................................................................. 25 8.3.1. Recogida y Transporte de las Muestras ....................................................................................................... 25 8.3.2. Materiales de Estudio.................................................................................................................................... 25

8.4. FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÁMICA ................................................................................................ 25 9. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS........................................................................................... 25

9.1. INFORMACIÓN GENERAL ....................................................................................................................... 25 9.2. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS NO GRAVES (AAS) ............................................................................... 26 9.3. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES (AAGS) .................................................................................. 26 9.4. ANOMALÍAS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO.................................................................................... 27 9.5. OTRAS CONSIDERACIONES DE SEGURIDAD........................................................................................... 27 9.6. CRITERIOS DE IMPUTABILIDAD .............................................................................................................. 27 9.7. MODELO DE HOJA DE NOTIFICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS A LAS AUTORIDADES SANITARIAS. 28

10. ASPECTOS ÉTICOS................................................................................................................. 28 10.1. CONSIDERACIONES GENERALES ........................................................................................................... 28

10.1.1. Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC)............................................................................................... 29 10.2. CONSENTIMIENTO INFORMADO ............................................................................................................. 29 10.3. CONFIDENCIALIDAD.............................................................................................................................. 29 10.4. PRESUPUESTO DEL ENSAYO................................................................................................................. 30 10.5. PÓLIZA DE SEGURO.............................................................................................................................. 30

11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS.......................................................................................... 30 11.1. RESPONSABILIDADES DE TODOS LOS PARTICIPANTES ............................................................................ 30

11.1.1. Cumplimiento con el Protocolo y las Enmiendas del Protocolo.................................................................... 30 11.1.2. Control del Cumplimiento con el Protocolo................................................................................................... 31

11.2. ARCHIVO DE DATOS.............................................................................................................................. 31 11.2.1. Archivos e Informes....................................................................................................................................... 31 11.2.2. Conservación de los Archivos....................................................................................................................... 31

11.3. MUESTRAS PARA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y ETIQUETAS......................................................................... 32 11.3.1. Muestras para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia .................................................................. 32

11.4. POLÍTICA DE PUBLICACIONES ............................................................................................................... 32 12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO......................................................................................................... 32

12.1. GESTIÓN DE DATOS.............................................................................................................................. 33 12.2. ANÁLISIS DE DATOS Y PRUEBAS ESTADÍSTICAS ...................................................................................... 34

12.2.1. Introducción................................................................................................................................................... 34 12.2.2. Muestras para el análisis .............................................................................................................................. 34 12.2.3. Análisis de la variable principal ..................................................................................................................... 34 12.2.4. Análisis de las variables secundarias ........................................................................................................... 34

ANEXO I. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS............................................................................... 36 ANEXO II. MANUAL DEL INVESTIGADOR ............................................................................................. 37



ANEXO III. PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO.......................................................... 38 ANEXO IV. MEMORIA ANALÍTICA DE LAS MUESTRAS A UTILIZAR ................................................... 39 APÉNDICE A. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................................ 40 APÉNDICE C. MODELO DE HOJA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO AL PACIENTE ......................... 46 APÉNDICE D. PRESUPUESTO DEL ENSAYO.............................................................................................. 49 APÉNDICE E. PÓLIZA DE SEGURO.............................................................................................................. 50 APÉNDICE F. MODELO DE HOJA DE NOTIFICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS A LAS

AUTORIDADES SANITARIAS ................................................................................................ 51 APÉNDICE G. DECLARACION DE HELSINKI ............................................................................................... 52



3. INFORMACIÓN GENERAL 3.1. Identificación del ensayo

3.1.1. Código de protocolo

PROST-INTERMIT

3.1.2. Nº EudraCT del protocolo EUDRA 2006-001909-28

3.1.3. Título

Ensayo clínico fase IV-III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo de 36 meses para evaluar la eficacia del bloqueo androgénico intermitente vs indefinido en el tratamiento de la recidiva bioquímica del cáncer de próstata tratado con radioterapia

3.2. Tipo de ensayo clínico Se refiere a una especialidad farmacéutica en las condiciones de uso autorizadas.

3.3. Descripción de los productos en estudio

a) Denominación genérica: Análogos trimestrales (buserelina, goserelina, leuprorelina y tripotorelina). b) Composición cuantitativa y cualitativa: ver ficha técnica. c) Forma farmacéutica: Inyectable IM/SC (ver ficha técnica). d) Entidades elaboradoras de las muestras: Al tratarse de la administración de un fármaco en las

condiciones de uso autorizadas y al ser un ensayo promovido por un grupo cooperativo de investigadores sin ánimo de lucro, el tratamiento será prescrito y dispensado en las condiciones habituales en la práctica clínica habitual.

3.4. Datos relativos al promotor

Grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) Presidente: Prof. Felipe A. Calvo Hospital General Universitario Gregorio Marañón Departamento de Oncología Dr. Esquerdo, 46 28007 Madrid Tel. 91 586 85 99 - Fax 91 586 8018 e-mail: [email protected]



3.5. Director técnico responsable de la elaboración/control de las muestras No procede dado que se trata de un producto autorizado para su comercialización.

3.6. Identificación del monitor

Dr. Antonio José Conde Moreno Hospital Provincial de Castellón Servicio de Oncología Radioterápica Avda. Dr. Clará, nº 19 12002 Castellón Tel. 964 35 97 40

3.7. Datos de los investigadores del ensayo

Dr. Francesc Casas Duran Hospital Clínic i Provincial de Barcelona Servicio de Oncología Radioterápica C/Villarroel, 170 08036 Barcelona Tel. 93 227 55 42 Fax 93 227 55 42 Dr. Carlos Ferrer Albiach Hospital Provincial de Castellón Servicio de Oncología Radioterápica Avda. Dr. Clará, nº 19 12002 Castellón Tel. 964 35 97 00 Dr. Salvador Villà Hospital Duran i Reynals Servicio de Oncología Radioterápica Autovía de Castelldefels, Km 2,7 08907 L'HOSPITALET DE LLOBREGAT Tel: 93.260.77.22 Fax: 93.260.77.25 Dr. Xavier Maldonado Hospital de la Vall d’Hebrón Servicio de Oncología Radioterápica Paseo del Valle Hebrón s/n BARCELONA 08035 Tel. 93 274 61 00 Fax 93 274 60 59 Dra. Almudena Zapatero Laborda Hospital de la Princesa Servicio de Oncología Radioterápica C/ Diego de Leon 62 MADRID 28006 Tel: 91.520.23.15 / 91.520.23.32 Fax: 91.401.35.82



Dra. Maria José Cabeza Hospital 12 de Octubre Servicio de Oncología Radioterápica Ctra. Andalucia, Km. 5,4 28041 Madrid Tel. 91 390 80 00 / 91 390 82 88 Fax 91 390 82 78 Dr. Alfredo Ramos Aguerri Hospital Ramón y Cajal Servicio de Oncología Radioterápica Crtra. De Colmenar Km. 9,100. MADRID 28034 Tel: 91.336.82.22 Fax: 91.336.82.02 Dr. Alejandro de la Torre Tomás Hospital Puerta de Hierro Servicio de Oncologia Radioterápica C/ San Martin de Porres 4. Madrid 28035 Tel: 91.316.40.40 / 91.316.22.40 Fax: 91.373.05.35 Dra. Pilar Samper Ots Hospital Central de la Defensa Glorieta del ejército, s/n 28047 - Madrid Tel: 91 422 80 00

Dra. Amalia Palacios Eito Hospital Reina Sofia de Córdoba Servicio de Oncología Radioterápica Avda. Menéndez Pidal s/n CORDOBA 14004 Tel: 95.701.16.47 Fax: 95.701.14.14 Dr. Ismael Herruzo Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga Avda. Carlos Haya, s/n 29010 - Málaga Tel.95.129.00.00

3.8. Centros en que se realizará el ensayo

Hospital Clínic i Provincial de Barcelona (Barcelona) Hospital Provincial de Castellón (Castellón) Hospital Duran i Reynals (Barcelona) Hospital de la Vall d’Hebrón (Barcelona) Hospital de la Princesa (Madrid) Hospital 12 de Octubre (Madrid) Hospital Ramón y Cajal (Madrid)



Hospital Puerta de Hierro (Madrid) Hospital General de la Defensa (Madrid) Hospital Reina Sofía de Córdoba (Córdoba) Hospital Regional Universitario Carlos Haya (Málaga)

3.9. Duración prevista del ensayo

36 meses



4. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 4.1. Antecedentes y Justificación 4.1.1. Introducción La PSA es una proteína producida por el epitelio normal de la próstata cuyo nivel sanguíneo se muestra aumentado en el cáncer de próstata, constituyendo un potente marcador tanto para el diagnóstico precoz como para el seguimiento. Tras el tratamiento con radioterapia la monitorización de la PSA es el método de elección para el seguimiento y valoración de dicho tratamiento. Ahora bien, a diferencia de tras la prostatectomía radical en que se produce una caída inmediata tras la extirpación de la glándula de los niveles de PSA, tras la radioterapia se produce una reducción mucho más lenta pudiendo no alcanzar nunca niveles indetectables probablemente por la persistencia de pequeñas cantidades de tejido glandular prostático. Es por ello que el grupo de consenso de la ASTRO1 en 1997 estableció los criterios ASTRO estableciendo que se precisan de 3 aumentos consecutivos de la PSA separados por un intervalo de 3 meses para establecer el diagnóstico de recidiva bioquímica. Dado que el criterio ASTRO solo es aplicable a pacientes tratados con radioterapia externa, se ha optado por una definición más amplia y también aceptada de recidiva bioquímica que sería la de PSA nadir + 2ng/ml2 en dos determinaciones consecutivas. Las tasas de supervivencia, tanto específica como total después de la recidiva bioquímica (RB) con radioterapia, son del 65 y 76% a los 5 años3. Por otra parte Pollack4 detectó en alrededor de 40 meses el tiempo requerido para la transformación de RB en recidiva clínica (RC), siendo menor en los pacientes con un tiempo de doblamiento de PSA < 8 meses. El tratamiento de rescate de estos pacientes es complejo, en primer lugar los candidatos a la cirugía requerirán un cirujano experto y un buen estado general con esperanza de vida de más de 10 años y ausencia de cistitis o proctitis por radiación. La cirugía de rescate en estos casos se asocia a una alta tasa de complicaciones (hasta en el 56% de los casos) con disfunción eréctil en el 100%, incontinencia en el 25%, fístulas en el 35%, etc5. En las mejores series entre el 45 y 75% de los pacientes no están libres de enfermedades los 5 años6. Otras alternativas menos contrastadas las constituyen la braquiterapia o la criocirugía. Con respecto a la primera las tasas de control oscilan entre el 79% y el 34% a los 5 años según autores7, lo que evidencia la escasa experiencia existente. En cuanto a la criocirugía los datos disponibles son aún más escasos, no existiendo series consistentes. 4.1.2. Antecedentes Por todo ello el tratamiento más usado en la actualidad para la recidiva tras radioterapia es la deprivación androgénica. No está definido cuál es el mejor momento para iniciar el tratamiento, si cuando existe recidiva bioquímica o cuando existen manifestaciones clínicas, aunque en los últimos años han aparecido trabajos como el del Medical Research Council Prostate Cancer Working party8 que aleatorizó 964 pacientes entre tratamiento inmediato versus diferido existiendo diferencia estadísticamente significativa, con una mayor supervivencia y tasa de metástasis a distancia más reducida, en el grupo que recibió tratamiento inmediato. Esto, unido a la sensación de ansiedad existente en el paciente al conocer el aumento de la PSA por encima de valores considerados normales, hace que hoy en día en la práctica diaria sea excepcional mantener a estos pacientes sin bloqueo androgénico desde el momento de la confirmación de la recidiva bioquímica. La tasa de supervivencia de cáncer específica de estos pacientes con tratamiento endocrino es del 50% a 5 años9.



Otro aspecto a considerar es el de los efectos secundarios del tratamiento de deprivación androgénica por lo que algunos autores10 han propugnado como alternativa, a medio camino entre el bloqueo en el momento de la sintomatología clínica y el bloqueo mantenido, el bloqueo androgénico intermitente. Esta alternativa es atractiva al plantear la posibilidad de un retraso en la aparición de la hormono-independencia como han sugerido modelos animales11,12,13,14,15. Por otra parte reduce el coste económico de los tratamientos, al permanecer durante largos periodos (Ios existentes entre la disminución de PSA y su nueva remontada (o periodos "OFF"). Y por último, podría reducir los efectos secundarios causados por el bloqueo hormonal tales como atrofia muscular, osteoporosis e incluso anemia. Los efectos secundarios asociados al bloqueo hormonal deben conocerse para prevenirse, en una medida posible, o monitorizarse y tratarse cuando sea posible. Éstos pueden alterar la calidad de vida del paciente y su nivel de salud general. En los últimos años diversos estudios han registrado especialmente uno de estos factores enumerados, el de la osteopenia y osteporosis, destacándose como un factor de gran relevancia en esta población16,17,18,19,20,21. En la actualidad las experiencias clínicas existentes con este tratamiento, además de la citada previamente, en su mayoría son ensayos fase II con escaso número de pacientes (entre 16 y 73 pacientes) existiendo un total de 13 publicaciones. Goldemberg22 en 1995 publicó la primera serie en la que se utilizó bloqueo androgénico actual, es decir, análogos de la LH-RH y antiandrógenos. En su estudio piloto se incluyeron 47 pacientes, 23 pacientes con recidiva local y 24 pacientes con enfermedad diseminada. Tras un periodo ON (o fase de tratamiento) con una media de 6 meses, obtuvo una duración media del periodo OFF (los existentes entre la bajada de PSA y su nueva remontada (o periodos “OFF”) de 10 meses. Higano23 en 1996 presentó un estudio con 22 pacientes, 10 con enfermedad metastásica, 10 con recidiva bioquímica y 2 con recidiva localizada, refiriendo una media del periodo ON de 9 meses y con una duración del OFF de 6 meses. Así Horwich24, en 1998, publicó un estudio piloto con 16 pacientes metastásicos tratados con análogos de la LH-RH con un periodo ON de 6 meses, en que obtuvo respuesta en 11 de ellos con una duración media del periodo OFF (o periodo sin tratamiento hasta la recuperación del PSA por encima de 10 ngr/dl) de 8 meses, respondiendo de nuevo los 10 pacientes que reiniciaron el tratamiento. Crok25 en 1999 publicó una serie de 54 pacientes, de los que 39 presentaban enfermedad diseminada, 11 recidiva localizada y 4 recidiva bioquímica. Todos fueron tratados con bloqueo androgénico máximo. La duración media del ON fue de 8 meses, con una duración media del OFF de 8,8 meses. El tratamiento se reinstauró cuando el PSA aumentó por encima de 10 ngr/dl. en 35 pacientes existiendo respuesta en 20 pacientes. Strum26 en el 2000 publicó una serie de 52 pacientes, 9 con enfermedad diseminada, 24 con recidiva localizada y 19 con recidiva bioquímica, tratados con bloqueo androgénico máximo. La mediana del periodo ON fue de 16 meses y la del periodo OFF de 15,5 meses. El tratamiento se reinstauró en 30 pacientes cuando el PSA ≥5 ngr/dl, con respuesta en 27 casos. Grossfeld27 en 2001 publicó una serie de 61 pacientes no metastáticos, 31 con recidiva localizada y 27 con recidiva bioquímica, tratados todos con análogos de la LH-RH, presentando una media de 8 meses de duración del periodo ON, y una duración de 9 meses del periodo OFF. El 90% de los pacientes respondieron al tratamiento en un nuevo periodo ON. En esta serie, 5 de 61 (8,1%) pacientes presentaron progresión sistémica con una mediana de tiempo a la progresión de 48 meses. Otro de los aspectos importantes a señalar es la selección de pacientes. De la Taille28 presentó en 2003 un estudio con 146 pacientes tratados con bloqueo intermitente, de los cuales 24 presentaron progresión bioquímica. El análisis multivariante demostró que el índice de Gleason ≥8 de enfermedad metastásica o recidiva ganglionar, o edad <70 años, fueron factores predictivos de progresión bioquímica. Sciarra29 encontró este mismo resultado en pacientes con Gleason ≥8.



Por otra parte, la efectividad de la reinstauración del bloqueo hormonal en los pacientes respondedores sí que se reportó en la mayoría de los estudios, respondiendo la mayoría a una segunda fase de deprivación androgénica. La duración del periodo “ON” fue de entre 9-12 meses y la duración del “OFF” de 6-9 meses, con una salvedad, en el artículo de Strum, en el que los pacientes que no habían recibido previamente hormonoterapia presentaron fases de OFF muy prolongadas, así como los pacientes que a los 4 meses de la retirada del antiandrógeno presentaban una testosterona ≥ 150 ngr/dl especialmente entre los pacientes con enfermedad localizada o recidiva bioquímica tras radioterapia. De todas estas series se puede concluir que los pacientes tratados con bloqueo androgénico en la actualidad, son un grupo heterogéneo que incluye pacientes con enfermedad diseminada, recidiva local y recidiva bioquímica, y los estudios retrospectivos de comparación sobre la supervivencia de ambos brazos de tratamiento no han demostrado diferencias entre la supervivencia (Miyamoto)30, como tampoco los refiere Hurtado-Coll31 en la experiencia del grupo canadiense. Tunn32 en pacientes con recidiva local tras prostatectomía, tras un seguimiento de 24 meses no detectó diferencia estadísticamente significativa en el tiempo a la progresión en las 2 ramas, recuperando en el periodo de OFF más del 90% de los pacientes el nivel de testosterona normal. En la actualidad existen dos ensayos internacionales aleatorizados, en los que se compara el bloqueo intermitente frente al bloqueo continuo, el JPR-7 del NCIC, en pacientes con recidiva bioquímica, en reclutamiento en estos momentos, y el ensayo SWOG-9346 que incluye pacientes con enfermedad diseminada, y que en la actualidad lleva reclutados 1000 pacientes sobre un reclutamiento previsto de 1512 pacientes, por lo que con estos dos ensayos cabe esperar exista información definitiva en cuanto a supervivencia a largo plazo. Otro interesante hallazgo que vendría a justificar el papel del bloqueo androgénico intermitente es el conocimiento de que los niveles de testosterona en pacientes que han sido sometidos a bloqueo androgénico con agonistas de la LH-RH permanece en muchos casos por debajo del valor de normalidad durante largos periodos, tras la retirada del mismo como ha demostrado Hall33 en su estudio, lo que sugiere que la administración intermitente del bloqueo androgénico permitiría mantener unos niveles bajos de testosterona con reducción del coste económico. Así Sato34 detectó que la media de la duración de la normalización de la testosterona, fue de 13 semanas tras retirar el bloqueo, recuperando solo el 26% de los pacientes el nivel normal de testosterona previa al tratamiento. Por otra parte, el bloqueo androgénico mantenido no está exento de toxicidad, la cual puede tener repercusión en la calidad de vida e incluso en la supervivencia del paciente, aunque por el momento existe muy poca información acerca de la repercusión del bloqueo en la calidad de vida de los pacientes. En la actualidad son bien conocidos los efectos de la supresión de la testosterona producido por el bloqueo completo continuado, habiendo estado durante mucho tiempo minimizados ya que en un inicio se administraban en pacientes afectos de cáncer de próstata metastásicos con gran presencia de síntomas obstructivos y de dolor causados por las metástasis. En los últimos años un diagnóstico más temprano de este tipo de neoplasia ha comportado que se indique este tipo de tratamiento en pacientes muchas veces asintomáticos y con una larga expectativa de vida. Por lo cual los efectos secundarios asociados al bloqueo hormonal deben conocerse para prevenirse, en la medida de lo posible, o monitorizarse y tratarse. Estos efectos secundarios son de diversos tipos:

1. Pérdida de la líbido, disfunción eréctil y disminución tamaño pene y testículos. 2. Sofocos. 3. Cambios físicos (ginecomastia, aumento de peso, pérdida de masa muscular). 4. Osteopenia/ osteoporosis, anemia , trastornos lipídicos y exacerbación HTA, diabetes, etc.



Todos estos efectos secundarios pueden alterar la calidad de vida del paciente y su nivel de salud general. Zerbib16 en 1998 fue el primero en incluir el término calidad de vida en este ámbito. Aunque de una manera parcial existen estudios previos que han estudiado algunos de los síntomas citados previamente. El primero de estos estudios, de tipo retrospectivo, fue publicado por Townsend et al17, en el que evaluaba 224 pacientes afectos de cáncer de próstata, tratados con bloqueo hormonal entre 1988 y 1995, con una mediana de tratamiento de 22 meses. En este grupo de pacientes se produjeron 20 fracturas, de las cuales un 32% fueron de causa osteoporótica, un 36% fueron tras un fuerte traumatismo, por lo cual no pudo determinarse el impacto de la osteopenia/osteporosis existente, un 23% se pudo atribuir a una osteoporosis de base asociada a otro desencadenante y en un 9% fueron por progresión de la enfermedad. El autor señaló que dado que la neoplasia de próstata tiene su máximo punto de incidencia en el diagnóstico en una mediana de edad de 70 años, este era un efecto secundario a tener muy en cuenta dado que la mortalidad asociada a la fractura de fémur en una población de mayores de 75 años se acerca al 20%. Posteriormente un estudio de Smith18 demostró que las causas genéticas, alimentarias, metabólicas o ambientales que desencadenan la manifestación clínica de un cáncer de próstata, producen en estos pacientes, por mecanismos desconocidos, una mayor incidencia de osteopenia y osteoporosis que la que les correspondería por edad u otros factores de riesgo conocidos. Otro estudio posterior de Berruti19 confirmaría los datos del estudio anterior. Se estudiaron durante un año a 35 pacientes con CP mediante densitometrías para evaluar de forma objetiva la densidad mineral ósea. Además de obtener una disminución cercana al 10% de dicha masa mineral ósea, en el estudio se destacaba que ya en la densitometría basal un 46% presentaban osteopenia y un 14% ya presentaba niveles de osteopenia que ya aconsejaban tratamiento físico y farmacológico antes de la intervención hormonal. Finalmente dos importantes estudios poblaciones con 4.49320 y 50.613 pacientes21 respectivamente, demostraron una mayor incidencia de complicaciones óseas, especialmente fracturas, en pacientes afectos de CP y con bloqueo androgénico completo prolongado. 4.1.3. Justificación del ensayo Ante la presencia de los efectos secundarios señalados y la morbimortalidad que ellos provocan y la ausencia de impacto negativo sobre la supervivencia del bloqueo androgénico intermitente en la bibliografía existente, se plantea este ensayo, considerando, que en una población como la del estudio, que presenta como única manifestación de la enfermedad un fallo bioquímico al tratamiento, deben tenerse en cuenta factores como los efectos secundarios asociados al tratamiento y especialmente su calidad de vida. Por esta razón se propone una intervención con bloqueo androgénico intermitente para disminuir dicha toxicidad y aumentar la calidad de vida del paciente, dado que en el periodo que estén libres de la medicación disminuirán los efectos asociados. Para valorar de manera objetiva la diferencia entre el grupo que recibirá el bloqueo androgénico completo de forma continuada y el que lo recibirá de forma intermitente, se propone para el seguimiento de la masa mineral ósea una densitometría de base previa a dicha manipulación hormonal y posteriormente una densitometría anual. Para el resto de los efectos secundarios se propone un test de calidad de vida validado para la población española, el QLQ-PR25 de la European Organization for Research and treatment Cancer (módulo de próstata), Quality of life Questionary (EORTC QLQ-PR25), que se realizaría al principio del estudio y posteriormente cada 6 meses.



4.2. Objetivos Objetivo principal: Comparar la eficacia del bloqueo androgénico completo intermitente frente al bloqueo androgénico mantenido desde el momento del diagnóstico de recidiva bioquímica según el criterio de recidiva bioquímica de cifra de PSA nadir tras la radioterapia + 2 ng/ml en dos determinaciones consecutivas, en pacientes diagnosticados de adenocarcinoma de próstata no metastásico y tratados con radioterapia externa +/- hormonoterapia con intención curativa. Se entenderá como más eficaz si el porcentaje de pacientes que desarrollen progresión bioquímica (elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos visitas consecutivas) o sistémica (hormono-resistencia) es inferior en el grupo con terapia intermitente en un periodo de observación de 36 meses. Objetivos secundarios: Otros objetivos del estudio serán determinar si existen diferencias entre grupos de tratamiento en: - Tiempo hasta la detección de progresión bioquímica (hormono-resistencia) o sistémica. - La calidad de vida de los pacientes. - La densitometría ósea. - La seguridad y tolerabilidad del tratamiento en sus formas de administración a través del registro de los

acontecimientos adversos durante el estudio. 5. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO DEL MISMO 5.1. Fase de desarrollo Ensayo clínico fase IV-III. 5.2. Proceso de aleatorización Todos los pacientes que cumplan con los criterios de selección y que hayan otorgado su consentimiento por escrito a participar en el estudio, se les asignará un “número de identificación del paciente”. La comprobación de los criterios de selección y la obtención del consentimiento informado debe ser previa a la aleatorización del paciente que se realizará en la visita basal. Mediante un programa informático se elaborará una lista de números aleatorios divididos en dos bloques (cada brazo de estudio) para cada uno de los centros participantes. Los números de aleatorización se asignarán de forma consecutiva a medida que se vayan incluyendo los pacientes en el estudio, y siempre se otorgará empezando por el número más bajo posible. La aleatorización será estratificada según puntuación Gleason de acuerdo a los siguientes tres estratos posibles y se realizará de modo centralizado: 1) <= 7 (3+4) => buen pronóstico; 2) = 7 (4+3) o > 7 (8,9,10) => mal pronóstico; 3) puntuación Gleason desconocida. Se prevé la inclusión de 180 pacientes, 90 para cada brazo de tratamiento, razón de 1:1. 5.3. Tipo de control y diseño Diseño multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo. El estudio se llevará a cabo en el ámbito de los Servicios de oncología radioterápica de los centros participantes. Dada la n prevista incluir se prevé la colaboración de los centros adscritos al grupo de estudio GICOR. El tratamiento en estudio está indicado para el cáncer de próstata, por lo que la aleatorización de los pacientes a una u otra forma de administración asegura una acción terapéutica a la sintomatología que



presenten los pacientes. Además la aleatorización permite minimizar sesgos en la asignación y para aumentar la probabilidad de que tanto las características conocidas como desconocidas de los pacientes estén equilibradas equitativamente entre los grupos de tratamiento. Esquema del Estudio Fig. 1 Esquema del estudio

Fase Aleatorización Tratamiento Periodo

Basal

(Inclusión) Seguimiento

Meses 0 3*, 6, 9*, 12, 15*, 18, 21*, 24, 27*, 30, 33*, 36 Visitas 1 2*,3,4*,5,6*,7,8*,9,10*,11,12*,13

Tratamiento con ANÁLOGOS intermitente Tratamiento

Adjudicación aleatoria de la

administración del tratamiento Tratamiento con ANÁLOGOS continuo

Con asterisco (*) visitas donde se prevé sólo la extracción para la determinación de PSA 5.4. Técnicas de enmascaramiento No procede. 5.5. Ruptura del Código No procede. 6. SELECCIÓN DE LOS SUJETOS 6.1. Criterios de Inclusión

1. Pacientes mayores de 18 años. 2. Pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata comprobado histológicamente. 3. Pacientes sometidos a tratamiento radioterápico con radioterapia externa planificada con 3-D. 4. Pacientes con cáncer de próstata en recidiva bioquímica según el criterio de recidiva bioquímica

de cifra de PSA nadir tras la radioterapia + 2 ng/ml en dos determinaciones consecutivas. 5. Pacientes que una vez informados del estudio otorguen su consentimiento informado por escrito

para participar en el estudio. 6.2. Criterios de Exclusión

1. Pacientes con alguna enfermedad médica concomitante grave o tratamiento que desaconsejen su inclusión en el estudio por interferir en la evaluación de la variable principal

2. Pacientes sometidos a prostatectomía o candidatos. 3. Pacientes sometidos a orquiectomía bilateral o candidatos. 4. Pacientes con enfermedades potencialmente letales y con una expectativa razonable de vida

inferior a 5 años. 5. Pacientes con evidencia previa de presentar un cáncer hormono-resistente.

6.3. Criterios diagnósticos Ver las Secciones 6.1 y 6.2 anteriormente citadas. 6.4. Número de sujetos previstos y tamaño de la muestra El objetivo principal del estudio es determinar si la administración de forma intermitente es más eficaz que la



administración de forma continuada en el tratamiento del cáncer de próstata en términos de recidiva bioquímica (elevación de la PSA) o sistémica tras haber realizado radioterapia. Se entenderá como más eficaz si el porcentaje de pacientes que desarrollen progresión bioquímica (elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos visitas consecutivas) o sistémica (hormono-resistencia) es inferior en el grupo con terapia intermitente. Es por ello que se identifica como variable principal el porcentaje de pacientes que presenten progresión bioquímica o sistémica (hormono-resistencia). En términos estadísticos, la hipótesis en estudio es la siguiente:

⎩⎨⎧

≠=

0

00

::

ppHppH

a

donde p: proporción de pacientes que presentan progresión bioquímica o sistémica (hormono-

resistencia) con administración intermitente del tratamiento p0: proporción de pacientes que presentan progresión bioquímica o sistémica (hormono-

resistencia) con administración de forma continuada del tratamiento El contraste de hipótesis se realizó a partir de un test binomial bilateral, con un nivel de significación del 0,05. Para el cálculo del tamaño muestral fue necesario estimar la proporción de pacientes que presentarán progresión bioquímica o sistémica (hormono-resistencia) con administración intermitente o de forma continuada del tratamiento. Para ello, se emplearon los resultados de dos estudio diferentes, donde se halló que estos porcentajes fueron del 5%2 y del 21%35, en pacientes tratados intermitentemente y de forma continuada, respectivamente. Un tamaño muestral de 162 pacientes (81 por grupo) permite detectar, con una potencia del 80%, una diferencia del 16% en la proporción de pacientes que presentan progresión bioquímica o sistémica (hormono-resistencia) según el tipo de tratamiento. Suponiendo que un 10% de los casos no serán analizados debido a pérdidas, el número de pacientes a reclutar asciende hasta 180 pacientes. Los cálculos han sido efectuados con la ayuda del paquete PASS, versión 2002. 6.5. Criterios de Retirada y análisis previstos de las retiradas y abandonos Una vez aleatorizados, los pacientes iniciarán tratamiento con antiandrógeno (flutamida, 250 mg tres veces al día PO), durante una semana y a continuación con análogos durante un mínimo de 6 meses. Los pacientes cuyos niveles de PSA evidencien que no hay respuesta suficiente al tratamiento serán retirados del estudio (véase 6.6). El resto de pacientes serán seguidos durante seis meses salvo que se produzca una interrupción anticipada. Además de las interrupciones por causas de intolerancia, enfermedades concomitantes, etc, los pacientes abandonarán el estudio antes de finalizar el período de seguimiento previsto cuando, transcurridos los 6 primeros meses de tratamiento, se presente progresión bioquímica (elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos visitas consecutivas) o sistémica (hormono-resistencia). En este caso, se considerará que los pacientes han alcanzado el end-point del estudio y pasarán a recibir un tratamiento alternativo a criterio del investigador. Todos los pacientes con respuesta inicial de la PSA serán considerados valorables a efectos de la variable principal. Se emplearán técnicas actuariales para determinar el tiempo libre de progresión (o de hormonorresistencia). Los pacientes que interrumpan anticipadamente el seguimiento antes de alcanzar el end-point se valorarán mediante técnicas de imputación de valores en blanco. Los missings en el cuestionario de calidad de vida también serán tratados de acuerdo a métodos estándar.



Deberá documentarse si el paciente finaliza o no el ensayo. Si por algún motivo abandona el tratamiento deberá registrarse el motivo en el formulario de finalización prematura del CRD. En caso de que un paciente abandone o sea retirado del estudio se deberá documentar en el CRD los datos y motivos por los cuales cualquier paciente interrumpa prematuramente el estudio, cumplimentando la visita de final de estudio y de tratamiento. El incumplimiento de alguno de los criterios de selección (criterios de inclusión-exclusión) será motivo de la retirada del paciente. El análisis previsto es el que se contempla en el apartado 10 sobre las poblaciones para análisis. De acuerdo con la Declaración de Helsinki y sus posteriores enmiendas, todo paciente tiene derecho a abandonar un estudio cuando quiera, por cualquier razón, sin tener que dar explicaciones y sin que ello repercuta en sus cuidados posteriores. Asimismo, el médico investigador tiene el derecho de retirar del estu-dio a un paciente cuando lo crea oportuno por el mejor interés del mismo. La retirada o abandono de la medicación en estudio supone la retirada del paciente del estudio. Los motivos por los que un paciente puede abandonar o ser retirado del ensayo son los siguientes:

1. Acontecimiento(s) adverso(s)1. 2. Valor(es) anormal(es) de laboratorio1. 3. Resultado(s) anormal(es) de los procedimientos de las pruebas1. 4. Criterio del facultativo encargado del tratamiento. 5. Violación de protocolo. 6. Por decisión de los progenitores o representantes legales. 7. Aparición de patología concomitante que limite continuar en el ensayo1. 8. Pérdida de seguimiento. 9. Problemas administrativos. 10. Muerte1. 11. Otros, debiéndose especificar el motivo.

1 En caso de que el investigador obtenga información (de la anamnesis, exploración clínica y/o pruebas complementarias) sugestiva de acontecimiento adverso deberá cumplimentar la hoja del CRD específica para ello. 6.6. Tratamiento de las pérdidas prealeatorización Los pacientes cuyos niveles de PSA alcancen y no disminuyan por debajo de 4 ng/ml durante los primeros 6 meses de tratamiento con análogos se considerarán resistentes a la primera manipulación hormonal y serán retirados del estudio. Estos pacientes no serán analizados para la variable principal de eficacia, pero sus porcentajes respectivos se describirán y compararán entre ambos grupos. Además estos pacientes serán descritos y evaluados a efectos de seguridad. Los pacientes que no respondan inicialmente al tratamiento y no disminuyan por debajo de 4 ng/ml durante los primeros 6 meses de tratamiento, serán retirados del estudio. 6.7. Duración del periodo de reclutamiento 12 meses aproximadamente. El reclutamiento será competitivo. Es decir, cada centro podrá aportar tantos pacientes como le sea posible. El periodo de reclutamiento podrá modificarse con el fin de alcanzar el número previsto de pacientes.



7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO 7.1. Descripción de las dosis, intervalo, vía y forma de administración Tratamiento con análogos trimestrales. Se administrarán los análogos LH-RH trimestrales siguiendo la pauta de la práctica clínica habitual. Las dosis, intervalos, vías y formas de administración están descritas con detalle en la ficha técnica de cada uno de los fármacos (adjuntas al protocolo). Se utilizará buserelina (9,45 mg; implante mediante una inyección SC en la pared abdominal cada tres meses), goserelina (10,8 mg implante mediante una inyección SC en la pared anterior del abdomen cada tres meses), leuprorelina (22,5 mg; una inyección IM cada tres meses tras reconstitución del polvo) y tripotorelina (11,25 mg; un inyección por vía IM cada tres meses). El médico prescribirá el agonista dependiendo de cada caso. Al inicio del estudio los pacientes recibirán tratamiento con análogos trimestralmente durante 6 meses y se realizará un seguimiento trimestral de los valores de PSA y de testosterona. Los pacientes que alcancen valores de respuesta (por debajo de los niveles de recidiva bioquímica de PSA nadir tras la radioterapia + 2 ng/ml) se considerarán responders. En cuanto a los pacientes “responders” que hubieran sido aleatorizados al brazo de tratamiento continuado seguirán el tratamiento con análogos trimestralmente hasta el final del estudio o hasta que se produzca progresión bioquímica (elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos visitas consecutivas) o sistémica (hormono-resistencia). Los pacientes “responders” aleatorizados al brazo de tratamiento intermitente seguirán tratamiento con análogos trimestralmente un mínimo de 6 meses (al inicio del estudio) tras los cuales se interrumpirá el tratamiento y se monitorizarán trimestralmente los niveles de PSA. A partir de aquí, se podrán dar tres escenarios diferentes. En un primer caso, cuando se detecte un incremento de la cifra de PSA nadir tras la radioterapia + 2 ng/ml, ésta se confirmará y, caso de confirmarse la recidiva, se reiniciará tratamiento con análogos trimestralmente. Aquellos pacientes cuya PSA disminuya de nuevo por debajo de PSA nadir tras la radioterapia + 2 ng/ml, mantendrán tratamiento durante 6 meses más e interrumpirán el mismo, repitiéndose el mismo ciclo (monitorización de niveles hasta que aumenten…). El segundo escenario se daría cuando al reiniciar tratamiento con análogos trimestralmente, los niveles de PSA se mantengan en niveles de inicio de progresión (según incremento de la cifra de PSA nadir tras la radioterapia + 2 ng/ml pero sin alcanzar elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos visitas consecutivas); los pacientes seguirán entonces en tratamiento con análogos trimestralmente y se monitorizarán trimestralmente los niveles de PSA. Finalmente, al tercer escenario se llegará cuando al reiniciar tratamiento con análogos trimestralmente, los niveles de PSA se mantengan en niveles de progresión (elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos visitas consecutivas). En este punto se considerará que han alcanzado el “end-point” del estudio y serán retirados del mismo por progresión y aparición de resistencia a la primera línea hormonal. 7.2. Criterios para la modificación de pautas No procede (véase 7.1) 7.3. Tratamientos concomitantes permitidos y prohibidos Según la ficha técnica de los cuatro análogos LH-RH implicados, no se han descrito interacciones o incompatibilidades con otros medicamentos. Específicamente, estará prohibido el tratamiento con otros preparados hormonales, especialmente, estrógenos y antiandrógenos (excepto en la semana previa al inicio del análogo que se utilizará flutamida). cuando a criterio del investigador deba iniciarse tratamiento con alguno de estos preparados el paciente se considerará interrupción anticipada. Si esta interrupción se produce por la elevación persistente de los niveles de PSA se considerará que el paciente ha alcanzado el “end-point” del estudio.



7.4. Normas especiales de manejo de los fármacos en estudio Al tratarse de un ensayo clínico pragmático con un tratamiento en las condiciones autorizadas de uso, no se usarán muestras para ensayo clínico sino que la medicación será prescrita y dispensada en las condiciones habituales en la práctica médica. 7.5. Medidas para valorar el cumplimiento No procede ya que la administración de la medicación se realizará por parte del personal facultativo del propio equipo del investigador. 8. DESARROLLO DEL ENSAYO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA 8.1. Variables principales y secundarias de evaluación Principal: - Porcentaje de pacientes con progresión bioquímica (elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos

visitas consecutivas) o sistémica (hormono-resistencia), a pesar de estar en tratamiento hormonal, o sistémica, que se define por la aparición de enfermedad local, metastásica ganglionar u ósea, a pesar de estar en tratamiento hormonal

Secundarias: - Tiempo hasta la detección de progresión bioquímica o sistémica del cáncer de próstata - Puntuación en el cuestionario de calidad de vida QLQ-PR25 - Densitometría ósea - Número de acontecimientos adversos 8.2. Desarrollo del ensayo 8.2.1. Esquema de Acontecimientos del Estudio El estudio prevé un total de 13 controles de seguimiento por paciente: una visita basal o de inclusión y 12 controles de seguimiento trimestrales. La PSA se determinará trimestralmente y el seguimiento clínico del paciente se realizará con una periodicidad semestral.

La información será recogida en el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) (Anexo I) diseñado a tal efecto. Toda la información será cumplimentada por el médico investigador a partir de los datos obtenidos en las visitas del estudio o consulta con la historia clínica cuando sea necesario.

Visita Basal: Los pacientes que cumplan los criterios de selección y de los que se haya obtenido el consentimiento por escrito se les asignarán de forma aleatoria uno de los brazos de estudio (tratamiento con ANÁLOGO INTERMITENTE o ANÁLOGO CONTINUO). Tras la verificación del cumplimiento de los criterios de selección se enviará un fax de inclusión a Biométrica al nº 93 448 94 95 indicando el investigador, el código del paciente, las iniciales del mismo, la fecha en que se firma el consentimiento informado, la fecha de inclusión y el brazo de tratamiento asignado, que se asignará estratificado según puntuación Gleason de acuerdo a los siguientes tres estratos posibles y de modo centralizado: 1) <= 7 (3+4) => buen pronóstico; 2) = 7 (4+3) o > 7 (8,9,10) => mal pronóstico; 3) puntuación Gleason desconocida. Esta información será necesaria para mantener un control centralizado de las inclusiones y poder tomar medidas en caso de que el ritmo de inclusión de pacientes no sea el esperado.

Seguimiento: Las visitas de seguimiento clínico serán las siguientes: visita nº 1 (0 meses), 3 (6 meses), 5 (12 meses), 7 (18



meses), 9 (24 meses), 11 (30 meses) y 13 (36 meses). Se permitirá una desviación de ± 15 días entre las fechas de las visitas. En el resto de las visitas se determinará sólo la PSA: visita nº: 2 (3 meses), 4 (9 meses), 6 (15 meses), 8 (21 meses), 10 (27 meses) y la 12 (33 meses). Se permitirá una desviación de ± 15 días entre las fechas de las visitas para la determinación de la PSA. Siempre que un paciente cumpla algún criterio de exclusión durante el estudio deberá retirarse del mismo. 8.2.2. Procedimientos del Estudio y Evaluaciones Fig. 2 Procedimientos y evaluaciones del estudio

Fase Aleato-rización

Seguimiento

Periodo Inclusión TRATAMIENTO: 0 a 36 MESES

Nº de visita 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

* 11*

12*

13*

Meses 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Criterios inclusión-exclusión X

Datos demográficos X

Consentimiento informado X

Historial médico y estado clínico actual

X

Aleatorización X

Peso X sp X sp X sp X

Constantes vitales (FC y

PA) X X X X

Medicación de base X X X X X X X X X X X X X

Medicación concomitante X X X X X X X X X X X X X

Determinación PSA X X X X X X X X X X X X X

Analítica sanguínea X sp X sp X sp X

Densitometría ósea X X X X

QLQ-PR25 X X X X X X X

AA / AAG X X X X X X X X X X X X

Hoja de finalización de estudio sp sp sp sp sp sp sp sp sp sp sp X

* Seg.: seguimiento trimestral hasta progresión. sp: si procede.



8.3. Pruebas de Laboratorio 8.3.1. Recogida y Transporte de las Muestras En principio, no se prevé la existencia de laboratorio centralizado y las muestras para analítica se procesarán en cada uno de los centros participantes. 8.3.2. Materiales de Estudio Se facilitarán a los investigadores las copias que sean necesarias del protocolo y cuaderno de recogida de datos. 8.4. Farmacocinética/Farmacodinámica No procede 9. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS Dada la indicación del estudio la aparición de hormonorresistencia o la progresión de la enfermedad de base no se considerarán ni se notificarán como acontecimientos adversos graves, salvo que el investigador considere lo contrario. 9.1. Información general Un Acontecimiento Adverso (AA) es cualquier evento médico adverso que se produce en un paciente o sujeto de la investigación clínica tratado con un producto medicinal, que no necesariamente tiene una relación causal con el uso del tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo (incluyendo por ejemplo una anomalía de laboratorio), síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionada, temporalmente asociado con el uso de un producto medicinal (de investigación o comercializado), tanto si se considera relacionado con dicho producto o como si no. Un Acontecimiento Adverso (AA) es cualquier enfermedad, signo, síntoma o anomalía de laboratorio clínicamente significativa que haya aparecido o empeorado durante el curso de un ensayo clínico, independientemente de su relación causal con el fármaco de estudio. La recogida de la información sobre AAs no graves deberá comenzar tras la primera administración de un producto en investigación. Los AAs graves deben empezar a recogerse tras obtener el consentimiento informado del sujeto para participar en el estudio. La notificación puntual y completa de todos los AAs ayuda al grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor) a identificar cualquier acontecimiento médico inesperado, permitiendo así: (1) la protección de la seguridad de los sujetos del estudio; (2) una mayor comprensión del perfil de seguridad global del producto en investigación; (3) el reconocimiento de la toxicidad del producto en investigación relacionada con la dosis; (4) la modificación apropiada de los protocolos de estudio; (5) mejoras en el diseño o los procedimientos del estudio; y (6) adhesión a los requisitos reguladores mundiales. El producto en investigación se define como una forma farmacéutica de un ingrediente activo o placebo en estudio o utilizado como referencia en un estudio, sea ciego o abierto. Los AAs podrán comunicarse de forma espontánea o durante la entrevista y exploración física de un sujeto. Todos los AAs identificados deberán anotarse y describirse en la página apropiada de AA Grave o No Grave en el CRD. Si se conoce, en lugar de los síntomas individuales, se recogerá el diagnóstico de la enfermedad o trastorno subyacente. Los sujetos que experimenten AAs que tengan como consecuencia la interrupción o suspensión del tratamiento con el producto en investigación, o aquellos que experimenten AAs que se mantengan al final de su participación en el estudio deberán recibir un seguimiento, como proceda. Si es posible, se comunicará el resultado de cualquier AA que conduzca a la suspensión permanente o que esté presente al final del estudio,



particularmente si el AA fue considerado por el investigador como definitivamente, probablemente o posiblemente relacionado con el producto en investigación.] 9.2. Acontecimientos Adversos No Graves (AAs) Cualquier AA no clasificado como grave, tal y como se define a continuación, deberá anotarse en la página de AAs NO GRAVES del CRD. Dichos AAs se seguirán hasta su resolución o estabilización, y se comunicarán como AAGs, si se convierten en graves. 9.3. Acontecimientos Adversos Graves (AAGs) Un acontecimiento grave deberá registrarse en la página de AA Grave (AAG) del CRD y requiere una comunicación expeditiva para cumplir con los requisitos de las autoridades reguladoras. Un Acontecimiento Adverso Grave o Reacción Adversa Grave es cualquier evento médico no deseado que a cualquier dosis: - Cause la muerte - Amenace la vida (Definido como un acontecimiento en el cual el paciente o sujeto estuviera en riesgo de muerte en el momento del suceso, no refiriéndose a un acontecimiento que hipotéticamente podría haber causado la muerte de haber sido más grave.), - Requiera o prolongue la hospitalización, - Suponga incapacidad/discapacidad persistente o significativa - Sea cáncer - Sea una anomalía congénita/defecto de nacimiento, - Sea sobredosis (Definida como la ingestión accidental o intencionada de cualquier dosis de un producto que sea considerada excesiva y medicamente importante), - Tenga como consecuencia el desarrollo de una dependencia o abuso farmacológico, - Constituya un acontecimiento médico importante [definido como un acontecimiento (s) médico(s) que aunque de forma inmediata no pudiera resultar amenazante para la vida o tener como consecuencia la muerte del paciente o su hospitalización; pero que basado en un juicio médico o científico apropiado, si pudiera comprometer al paciente o sujeto o pudiera requerir intervención (por ej. médica, quirúrgica) para prevenir una consecuencia grave, tal y como ha sido definida anteriormente. Ejemplos de acontecimientos médicos importantes incluirían, sin limitarse a, tratamiento intensivo de broncoespasmo alérgico tanto en urgencias como en casa, así como discrasias sanguíneas o convulsiones que no requieran hospitalización]. Para cumplir con los requisitos de las autoridades reguladoras, los acontecimientos adversos clasificados como "graves" requieren un rápido manejo así como una inmediata comunicación al grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor). Cualquier AA grave que, a juicio del investigador, sea definitiva, probable, posible, probablemente no relacionado o no relacionado con el producto en investigación deberá comunicarse por teléfono, siempre que sea posible. No obstante, todos los AA graves, tanto si están relacionados con el producto en investigación como si no, deberán ser comunicados inmediatamente mediante fax y envío posterior por correo de la hoja de notificación de AAG completada. La transmisión por fax no excluye el envío por correo de la hoja de notificación de AAG. En lugar del fax podrá utilizarse un mensajero exprés. Si, al principio, sólo se dispone de información limitada, se requerirán informes de seguimiento. En caso de que un investigador tenga conocimiento de un AAG (independientemente de su relación con el producto en investigación) producido dentro de los 30 días posteriores a la suspensión del producto en investigación, el AAG deberá comunicarse de acuerdo con los procedimientos especificados en este protocolo. En caso de muerte, si se realiza una autopsia, se entregará una copia del informe de la misma al grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor).



CONTACTOS PARA LA NOTIFICACIÓN DE AAG EN ESPAÑA Responsable de la notificación de AAG:

Monitor Dr. Antonio José Conde Moreno Tel. 964 35 97 40

Servicio de Farmacovigilancia No procede dado que el promotor no es el Titular de Autorización de Comercialización (TAC). El grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) como promotor del ensayo notificará a la Agencia Española del Medicamento y a los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) involucrados en el ensayo los AAG e inesperados que puedan estar relacionados con los tratamientos en investigación (incluyendo los que presenten relación definitiva, probable, posible o de relación indeterminada con el producto en investigación) que hayan ocurrido tanto en España como en otros países. Los AAG esperados, los no graves y aquellos que se consideren no relacionados con los tratamientos en estudio serán incluidos de forma tabulada en el informe anual o final del ensayo clínico. La notificación se realizará en forma de un Informe de Seguridad (Update) del Manual del Investigador (es decir, una notificación expeditiva en 15 días). Un AA, grave o no grave, será designado como inesperado si no consta en la sección de seguridad clínica del Manual del Investigador, o si el acontecimiento se produce con mayor frecuencia, especifidad o gravedad de las allí descritas. En el momento de recibir tales notificaciones, el Investigador deberá revisar y guardar dicha notificación junto con el Manual del Investigador. El grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) como promotor comunicará a los investigadores, a la Agencia Española del Medicamento y a los CEIC involucrados en el ensayo cualquier otra información de seguridad disponible. El promotor y el investigador tomarán las medidas necesarias para la protección de los sujetos del ensayo y determinarán si es necesario revisar la Hoja de Información al Paciente del Consentimiento Informado. 9.4. Anomalías de las Pruebas de Laboratorio Además de recogerse en las páginas apropiadas de resultados de las pruebas de laboratorio del CRD, o de enviarse electrónicamente a un laboratorio central, cualquier resultado de una prueba de laboratorio que cumpla con los criterios de un Acontecimiento Adverso Grave (ver la Sección 9.3) también deberá registrarse en la página de AAG del CRD para que el grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor) recoja información adicional sobre dicha anomalía, incluyendo información sobre su relación con el producto en investigación u otras causas, acción tomada y resolución. 9.5. Otras Consideraciones de Seguridad Cualquier cambio clínicamente significativo anotado durante las exploraciones físicas intermedias o finales, electrocardiogramas, radiografías, u otras evaluaciones potenciales de seguridad, tanto si dichos procedimientos son requeridos por el protocolo como si no, deberá anotarse en la página apropiada de AA del CRD (es decir, NO GRAVE o GRAVE) para que el grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor) recoja información adicional sobre dicha anomalía, incluyendo información sobre su relación con el producto en investigación u otras causas, acción tomada y resolución. 9.6. Criterios de imputabilidad Los criterios de imputabilidad que se utilizarán en este estudio son: • Cierto cuando existe una relación causal razonable entre el fármaco en estudio y el SAE. El episodio

mejora con la retirada del fármaco en estudio y reaparece cuando se reinicia dicho fármaco siempre que



clínicamente factible. • Probable cuando exista una relación causal razonable entre el fármaco en estudio y el SAE. El

acontecimiento mejora con la retirada del fármaco en estudio. No se requiere reiniciar el tratamiento. • Posible cuando exista una relación causal razonable entre el fármaco en estudio y el SAE. Se carece de

información sobre el abandono del fármaco de estudio o es poco clara. • Improbable cuando exista una relación temporal con la administración del fármaco en estudio pero no

existe una relación causal razonable entre el fármaco de estudio y el SAE. • No relacionado cuando no existe una relación temporal con la administración del fármaco en estudio(

demasiado pronto, tarde o no tomado), o existe una relación causal razonable entre el SAE y otro fármaco, enfermedad intercurrente o circunstancia.

Las categorías cierta, probable y posible se consideran relacionadas con el fármaco en estudio. Las categorías improbable y no relacionado se consideran como no relacionados con el fármaco en estudio. La expresión “relación causal razonable” quiere expresar que existen hechos (evidencias) o argumentos que sugieren una relación causal. Si la información sobre el SAE es insuficiente o contradictoria, el acontecimiento debería ser considerado posiblemente relacionado hasta que exista información suplementaria. Dado que estos acontecimientos pueden ser objeto de comunicaciones expeditivas, cada investigador debe hacer el mayor esfuerzo posible para recoger convenientemente toda la información suplementaria necesaria. 9.7. Modelo de hoja de notificación de acontecimientos adversos a las autoridades sanitarias Ver apéndice F. 10. ASPECTOS ÉTICOS 10.1. Consideraciones generales El estudio se llevará a cabo siguiendo las normas dictadas por la Declaración de Helsinki, las Normas de Buena Práctica Clínica y cumpliendo la legislación vigente. El estudio se llevará a cabo cumpliendo los requisitos del protocolo. Antes del inicio del estudio, el protocolo y cualquier enmienda relevante, así como la hoja de información al paciente sujeto y el consentimiento informado recibirán la aprobación/opinión favorable del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) y de la Agencia Española del Medicamento. Las enmiendas no relevante únicamente se notificarán a los CEIC y a la Agencia Española del Medicamento. El consentimiento informado de cada sujeto deberá obtenerse por escrito y será otorgado libremente antes de su participación en el ensayo clínico. Los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo son las consideraciones más importantes y deberán prevalecer sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. El personal del estudio involucrado en la realización de este ensayo estará suficientemente cualificado por su educación, formación y experiencia para llevar a cabo las tareas asignadas. Este ensayo no utilizará los servicios de personal que haya sido sancionado / suspendido por fraude científico o mala práctica clínica. Se implantarán procedimientos para asegurar la calidad en cada uno de los aspectos del estudio.



10.1.1. Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) Antes del inicio del estudio, el grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor) y el investigador deberán obtener por escrito la aprobación u opinión favorable del CEIC de este protocolo, del formulario del consentimiento informado, del material empleado para el reclutamiento de pacientes (por ej. anuncios) así como de cualquier información escrita proporcionada a los pacientes. Además, deberán proporcionar al CEIC el manual del investigador o ficha técnica, la hoja de información al sujeto y cualquier actualización. 10.2. Consentimiento informado La preparación del formulario de consentimiento informado es responsabilidad del Investigador. Éste deberá incluir todos los elementos requeridos por el ICH, los GCPs, y las directivas reguladoras vigentes, y deberá cumplir las Normas de Buena Práctica Clínica y los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki. El formulario de consentimiento también deberá incluir una declaración de que el grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor) y las autoridades sanitarias podrán tener acceso directo a los registros de los sujetos. Antes del inicio del estudio, se deberá obtener la aprobación/opinión favorable del CEIC por escrito respecto al formulario de consentimiento informado y cualquier otra información que se proporcionará a los sujetos. El Investigador deberá suministrar al sujeto o a su representante legalmente autorizado una copia del formulario de consentimiento y de la hoja de información al paciente, en un lenguaje no técnico y fácilmente comprensible. El Investigador deberá conceder al sujeto o a su representante legalmente autorizado el tiempo para preguntar sobre los detalles del estudio. A continuación tanto el sujeto o su representante legalmente autorizado como la persona que ha llevado cabo la discusión del consentimiento informado firmarán y fecharán el consentimiento informado personalmente. El sujeto o su representante legalmente autorizado deberá recibir una copia del formulario de consentimiento informado y cualquier otra información escrita proporcionada a los sujetos del estudio antes de su participación en el estudio. El consentimiento informado y cualquier otra información proporcionada a los sujetos o a sus representantes legalmente autorizados deberán ser revisados siempre que se disponga de nueva información relevante respecto a la participación voluntaria del sujeto, y deberán recibir la aprobación/opinión favorable del CEIC antes de su implantación. El Investigador, o la persona designada por él, deberá informar completamente al sujeto o a su representante legalmente autorizado de todos los aspectos relevantes del estudio, y de cualquier nueva información respecto a la voluntad del sujeto de continuar su participación en el estudio. Esta comunicación deberá documentarse. Durante la participación de un sujeto en el ensayo, cualquier actualización del formulario de consentimiento o de la hoja de información al paciente deberá proporcionarse al sujeto. 10.3. Confidencialidad RD 223/2004: El investigador garantizará que todas las personas implicadas respetarán la confidencialidad de cualquier información acerca de los sujetos del ensayo (Artículo 37.6.f, R.D. 223/2004). El tratamiento,comunicación y cesión de los datos de carácter personal de los sujetos participantes en el ensayo, se ajustará a lo establecido en la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de Diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal y constará expresamente en el consentimiento informado (Artículo 3.6, R.D. 223/2004). Los datos obtenidos en este estudio serán revisados por un monitor designado por el grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor) y serán utilizados exclusivamente para obtener conclusiones científicas. La identidad de los pacientes es confidencial y sólo será reconocida por el investigador y sus colaboradores, los auditores y monitores designados por el promotor e inspectores de las



autoridades competentes. 10.4. Presupuesto del ensayo Ver el Apéndice D. 10.5. Póliza de seguro Según el RD 223/2004 (artículo 8, punto 7), “Cuando el promotor e investigador principal sean la misma persona y el ensayo clínico se realice en un centro sanitario dependiente de una Administración pública, ésta podrá adoptar las medidas que considere oportunas para facilitar la garantía de los riesgos específicos derivados del ensayo en los términos señalados en los apartados anteriores, con el objeto de fomentar la investigación”. 11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS 11.1. Responsabilidades de todos los participantes 11.1.1. Cumplimiento con el Protocolo y las Enmiendas del Protocolo El estudio se llevará a cabo tal y como consta descrito en este protocolo aprobado. Todas las revisiones deberán ser discutidas, y preparadas por el grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor). R.D. 223/2004: Cualquier modificación en las condiciones autorizadas para un ensayo clínico que se considere relevante no podrá llevarse a efecto sin el previo dictamen favorable del Comité Eticos de Investigación Clínica (CEIC) correspondiente y la autorización de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. Si la modificación se refiere exclusivamente a documentos específicos que deben ser evaluados por el CEIC, únicamewnte se detallen en las instrucciones para la realización de Ensayos Clínicos en Espeña (Artículo 25.1 y 25.2, R.D. 223/2004). El investigador no deberá implantar ninguna desviación o cambio del protocolo sin la revisión previa y aprobación/opinión favorable documentada del CEIC de una enmienda, a excepción de los cambios cuya finalidad sea eliminar un riesgo inmediato para los sujetos del estudio. Cualquier desviación significativa del protocolo deberá estar documentada en el cuaderno de recogida de datos. En caso de que una desviación o cambio del protocolo se implante antes de obtenerse la aprobación/opinión favorable del CEIC, con el fin de eliminar un riesgo inmediato, dicha desviación/cambio se presentará cuanto antes a: - CEIC para su revisión y/o opinión favorable; - Grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor); - Agencia Española del Medicamento. La documentación relativa a la aprobación firmada por el presidente o la persona por él designada en el CEIC deberá ser enviada al promotor. R.D. 223/2004: La solicitud deberé presentarse por escrito, firmada y fechada, por el promotor e investigador, ante la Agencia Española del Medicamento y el CEIC correspondiente. La solicitud se adecuará a lo establecido en las instrucciones para la realización de ensayos clínicos en España (Artículo 25.3, R.D. 223/2004) Si una enmienda altera sustancialmente el diseño del estudio o incrementa el riesgo potencial para el sujeto: 1) Deberá revisarse la hoja de consentimiento y volver a presentarla al CEIC para su revisión y aprobación/ opinión favorable; 2) El formulario revisado deberá utilizarse para obtener el consentimiento de los sujetos que



ya están incluidos en el estudio si resultasen afectados por la enmienda; 3) el nuevo formulario deberá utilizarse para obtener el consentimiento de los nuevos sujetos antes de su reclutamiento. 11.1.2. Control del Cumplimiento con el Protocolo Deberá permitirse a los representantes del grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor) visitar todos los centros del estudio periódicamente para verificar la integridad de los datos, validar la calidad y la veracidad del estudio. En el centro se revisarán los documentos del estudio comparándolos con los documentos originales, se comentará con el investigador la marcha del estudio y se evaluará de forma contínua la idoneidad de las instalaciones. Además, el estudio podrá ser evaluado por los auditores internos del promotor y los inspectores designados por las autoridades sanitarias a quienes se les permitirá el acceso a los CRD, documentos originales y a otros archivos del estudio. Los informes de la auditoría realizada por el promotor se mantendrán de forma confidencial. EL INVESTIGADOR DEBERÁ NOTIFICAR RAPIDAMENTE AL GRUPO GICOR (GRUPO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA) (COMO PROMOTOR) CUALQUIER AUDITORÍA PROGRAMADA POR CUALQUIER AUTORIDAD SANITARIA, Y ENVIAR CON PRONTITUD COPIAS DE LOS INFORMES DE LA AUDITORÍA AL PROMOTOR. 11.2. Archivo de datos 11.2.1. Archivos e Informes El Investigador deberá preparar y mantener los historiales adecuados y exactos, diseñados para registrar todas las observaciones y otros datos relevantes a la investigación en cada sujeto tratado con el producto en investigación o incluido como control en el ensayo. Los datos registrados en el CRD, derivados de los documentos originales, deberán ser consecuentes con dichos documentos originales, o en caso de discrepancias, éstas se deberán explicar. El cuaderno de recogida de datos (CRD) deberá cumplimentarse de forma legible con bolígrafo de tinta de color negro. Se acepta la transferencia electrónica de datos. Los sujetos deberán ser identificados por sus iniciales, fecha de nacimiento y por el número del paciente en los casos que proceda. Toda la información requerida deberá ser incluida en el CRD en los espacios que se proporcionan al efecto. Si un dato no está disponible o no es aplicable, deberá documentarse como tal; no deben dejarse espacios en blanco. Se deberá proteger la confidencialidad de aquellos documentos que pudieran identificar a los sujetos, respetando su intimidad y las reglas de confidencialidad de acuerdo con los requisitos reguladores aplicables. El investigador mantendrá una Hoja de Firmas para documentar las firmas e iniciales de todas las personas autorizadas para realizar entradas y/o correcciones en los CRDs. Una corrección deberá realizarse trazando una línea sobre la entrada incorrecta e indicando la información correcta en un espacio adyacente a la incorrecta. La corrección deberá acompañarse de las iniciales de la persona que la realiza, y de la fecha de la corrección, así como de su explicación (si es necesario), y no debe ocultarse la entrada original. Los CRD cumplimentados deberán ser revisados, firmados y fechados inmediatamente por un médico cualificado, que será un Investigador o Subinvestigador. El Investigador deberá conservar una copia de los CRDs incluyendo los detalles de los cambios y correcciones.] 11.2.2. Conservación de los Archivos R.D. 223/2004: El grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor) es



responsable del archivo de la documentación del ensayo. Los documentos que constituyen el archivo de un ensayo clínico deberán conservarse durante tiempo y conforme a las especificaciones establecidas en las instrucciones para la realización de ensayos clínicos en España (Artículo 39, R.D. 223/2004). El investigador deberá ponerse en contacto con el promotor antes de destruir cualquier registro asociado al estudio. El promotor notificará al Investigador en el momento en el que la conservación de los archivos del ensayo ya no es necesaria. Si el investigador se retirase del estudio (por ejemplo, traslado, jubilación), los registros deberán ser transferidos a otra persona cuya designación haya sido mutuamente acordada (por ejemplo, otro investigador, CEIC). La notificación de dicha transferencia deberá enviarse por escrito al promotor. 11.3. Muestras para investigación clínica y etiquetas Dado que el promotor del ensayo es un grupo de investigadores y se realiza con la colaboración de investigadores del grupo GICOR, todos ellos sin ánimo de lucro y sin recursos propios para costear tales muestras, la medicación en estudio se suministrará de la forma habitual en la práctica clínica habitual de los participantes. Además se trata de un ensayo clínico pragmático y la medicación se empleará en las condiciones de uso autorizadas y no diferirá de la que recibiría el paciente si no participara en este ensayo clínico. 11.3.1. Muestras para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia No procede. 11.4. Política de Publicaciones Para proteger los derechos de publicación de los investigadores en los estudios multicéntricos, el grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) (como promotor) solicita revisar las presentaciones escritas y orales antes de su presentación inicial para su publicación en reuniones, revistas, periódicos médicos, o pósters de sesiones. El grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica) como promotor y coordinador del Ensayo constará como autor en las publicaciones, apareciendo el resto de investigadores por orden según número de pacientes reclutados. Difusión de los resultados: Los datos parciales o globales del estudio podrán ser utilizados en publicaciones generales o en congresos nacionales o internacionales en los que se hará referencia al estudio. La autoría recaerá en los responsables de la preparación del informe y/o que hayan intervenido de forma relevante en el diseño del estudio, agrupándose el resto de investigadores participantes como grupo de investigadores del estudio. Siempre que las normas de publicación lo permitan se listarán de forma individual todos los investigadores participantes. Los investigadores participantes podrán publicar sus datos individuales. En este caso el/los investigador/es lo comunicarán al promotor del estudio, incluyendo la comunicación/manuscrito que se pretende publicar al menos 30 días antes de la presentación al congreso/reunión o revista. 12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO El estudio se realizará con la colaboración logística de una CRO, BIOMETRICA, que se encargará de todos los aspectos logísticos de la realización e instalación del programa informático, para que el investigador disponga de los Cuadernos de Recogida de Datos (CRD) en formato electrónico en CD (con la opción de su



impresión), así como de la gestión y análisis estadístico de los datos, elaboración de un informe final y preparación del Plan de Gestión de Datos y del Plan de Análisis Estadístico. 12.1. Gestión de datos Los investigadores participantes en el estudio, deberán registrar la información requerida según protocolo para cada paciente, en un CRD electrónico, el cual se instalará y se accederá desde el propio Centro de Trabajo. La Base de Datos será diseñada con normas de seguridad y coherencia interna que proporcionan una garantía de calidad de la información obtenida. Durante el transcurso del estudio, el Investigador enviará vía correo electrónico los datos clínicos a BIOMETRICA, según calendario establecido para el estudio. Tras la recepción de los CRDs en formato electrónico, los datos clínicos serán exportados a una Base de Datos Clínica centralizada, diseñada en Microsoft Access 97 y Visual Basic Enterprise Edition Versión 6.0.

Con el objetivo de garantizar la calidad del proyecto, se llevará a cabo un proceso de validación de los datos clínicos, ejecutando filtros informáticos basados en reglas de validación, que identifican valores missings o incongruencias de datos clínicos según diseño del CRD y del Protocolo. Tras el proceso de validación de Datos se emitirá “Formulario de Clarificación de Datos” al investigador para su clarificación, con base a las reglas de validación establecidas para el estudio. Una vez recibido el “Formulario de Clarificación de Datos” y debidamente cumplimentado por parte del investigador, siempre que proceda, se modificará la Base de Datos Clínica, así como la Base de Datos de Gestión de Queries especificando: clarificación, fecha de recepción, persona responsable y fecha de la modificación en Base de Datos Previamente al Cierre de Base de Datos, el Coordinador de Datos Clínicos realizará codificación de los datos especificados en formato texto del estudio, electrónicamente. Todos los tratamientos entrados en Base de Datos serán codificados utilizando el diccionario de Clasificación ATC. Las enfermedades coexistentes y Acontecimientos Adversos serán codificadas utilizando el diccionario MedDRA.

La Base de Datos se considerará cerrada, tras completar todos los procesos de Gestión de Datos. Una vez depurada la matriz de datos se procederá a declarar el estado de "fichero depurado" ("clean file") y se convertirá la matriz de datos en fichero de "sólo lectura". Cualquier cambio en la base de datos posterior a su cierre, sólo podrá ser realizado tras acuerdo por escrito, entre los coordinadores técnicos del proyecto.



12.2. Análisis de datos y pruebas estadísticas

12.2.1. Introducción Previo a la realización del análisis se elaborará un plan de análisis estadístico, en el que se describirán los métodos estadísticos a utilizar y el estudio concreto de cada una de las variables incluidas, que será enviado al promotor para su revisión y aprobación.

El informe estadístico contendrá la descripción de las características basales de los pacientes, y el análisis de efectividad y seguridad del fármaco en estudio.

Todos los análisis estadísticos se realizarán con el paquete estadístico SPSS versión 13.0.1 o posterior y el nivel de significación para todos los tests estadísticos será del 0,05.

12.2.2. Muestras para el análisis • Por intención de tratar (ITT) Esta población incluirá todos los pacientes que hayan recibido como mínimo una dosis del fármaco en estudio y que dispongan de la evaluación de la variable principal de eficacia.

• Por protocolo (PP) Esta población incluirá todos los pacientes que hayan recibido como mínimo una dosis del fármaco en estudio, que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión, que dispongan de la variable principal de eficacia.

• Por seguridad Esta población incluirá todos los pacientes que hayan recibido como mínimo una dosis del fármaco en estudio. 12.2.3. Análisis de la variable principal La variable de interés es el porcentaje de pacientes con progresión bioquímica (hormono-resistencia) o sistémica del cáncer de próstata en un periodo de observación de 36 meses. Por la naturaleza de la variable, se empleará el cálculo de frecuencias y se especificarán porcentajes para los dos grupos de tratamiento. Los contrastes entre grupos se realizarán con la prueba estadística Chi-cuadrado (en el caso de que más del 20% de las celdas tengan una frecuencia esperada menor a 5 se utilizará el test exacto de Fisher).

12.2.4. Análisis de las variables secundarias • Análisis del tiempo hasta la detección de progresión bioquímica (hormono-resistencia) o sistémica El análisis del tiempo hasta la detección de progresión bioquímica (hormono-resistencia) o sistémica del cáncer de próstata, definiendo progresión bioquímica como elevación de la PSA hasta 4 o > 4 ng/ml en dos visitas consecutivas. En términos estadísticos, la hipótesis en estudio es la siguiente:

⎩⎨⎧

≠=

)()(:)()(:0

ttHttH

IndefinidoteIntermitena

IndefinidoteIntermiten

λλλλ

donde λIntermitente: riesgo de que a un paciente con tratamiento intermitente se le detecte progresión bioquímica (hormono-resistencia) o sistémica de cáncer de próstata

λIndefinido: riesgo de que a un paciente con tratamiento indefinido se le detecte progresión bioquímica (hormono-resistencia) o sistémica de cáncer de próstata

t: tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento H0: hipótesis nula Ha: hipótesis alternativa



El contraste de hipótesis se realizará a partir de un modelo de Cox de riesgos proporcionales, que podrá incluir las variables independientes que se crean convenientes además del grupo de tratamiento. Las variables que no muestren un efecto significativo serán excluidas del modelo, a excepción del grupo de tratamiento. El tiempo hasta la progresión también se describirá a través de la mediana y su intervalo de confianza del 95%, y del gráfico Kaplan-Meier, comparando los resultados obtenidos para ambos grupos en estudio (test de Log Rank).

• Análisis de la densitometría ósea En los análisis descriptivos se estimarán medidas de tendencia central (media, mediana) y de dispersión (desviación estándar, mínimo y máximo) para las variables tomadas de forma cuantitativa, y la frecuencia y el porcentaje de pacientes en cada categoría de las variables categóricas. Las posibles diferencias entre ambos grupos de tratamiento se analizarán mediante modelos MLG de medidas repetidas (para variables medidas en el tiempo), ajustando por las covariables que se estimen necesarias, previa comprobación de las condiciones de aplicación de la prueba. En el caso de no ser aplicable, se utilizarán tests no paramétricos: pruebas de Friedman y Wilcoxon para comparaciones respecto a la visita basal y tests de Mann-Whitney o χ2 para comparaciones entre los dos grupos de estudio. • Análisis de calidad de vida En los análisis descriptivos se estimarán medidas de tendencia central (media, mediana) y de dispersión (desviación estándar, mínimo y máximo) para la puntuación total del cuestionario de calidad de vida, y la frecuencia y el porcentaje de pacientes en cada categoría de dicho cuestionario. Las posibles diferencias entre ambos grupos de tratamiento se analizarán mediante modelos MLG de medidas repetidas (para variables medidas en el tiempo), ajustando por las covariables que se estimen necesarias, previa comprobación de las condiciones de aplicación de la prueba. En el caso de no ser aplicable, se utilizarán tests no paramétricos: pruebas de Friedman y Wilcoxon para comparaciones respecto a la visita basal y tests de Mann-Whitney o χ2 para comparaciones entre los dos grupos de estudio. • Análisis de seguridad La evaluación de la seguridad estará basada principalmente en la frecuencia de acontecimientos adversos. Cuando proceda, se considerarán otros datos de seguridad (por ejemplo, constantes vitales y pruebas especiales). Los acontecimientos adversos se resumirán presentando, para cada grupo de tratamiento, el número y porcentaje de pacientes que presenten algún AA, que presenten un AA por cada sistema orgánico y que presenten cada AA individual. Se presentarán listados con cualquier otra información (por ejemplo, gravedad o relación con el tratamiento del estudio). • Análisis intermedios No está previsto realizar ningún análisis intermedio.



ANEXO I. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS Ver impresión en papel en documento anexo.



ANEXO II. MANUAL DEL INVESTIGADOR Ver Fichas Técnicas en documento anexo.



ANEXO III. PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO Se emplearán los procedimientos normalizados de trabajo de la CRO BIOMETRICA.

PROCEDIMIENTO

Nº.

TITULO

FECHA DE

EFECTIVIDAD

PG 7-03 DISEÑO DEL PROYECTO 29/11/2004 7-03-1 REQUISITOS LEGALES ESTUDIO 29/11/2004

PNT 7-03-2 CALCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA 29/11/2004 PNT 7-03-3 PROPUESTAS Y ELABORACION DE PROTOCOLO Y CRD 29/11/2004

PNT 7-03-05 TRAMITACION REGULADORA EC 12/02/2005 PG 7-52 DESARROLLO DEL PROYECTO 29/11/2004

PNT 7-52-01 DOCUMENTOS ESENCIALES CENTRO 17/12/2004 PNT 7-52-02 PLAN DE MONITORIZACION 29/11/2004 PNT 7-52-03 GESTION MUESTRAS ESTUDIO 29/11/2004 PNT 7-52-04 VISITA INICIO 29/11/2004 PNT 7-52-05 MONITORIZACION EC 29/11/2004 PNT 7-52-07 CORRECIONES MANUALES PREVIAS CRD 29/11/2004 PNT 7-52-08 VISITA CIERRE 29/11/2004 PNT 7-52-09 PLAN GESTION DATOS 29/11/2004 PNT 7-52-10 ELABORACION CRD ANOTADO 29/11/2004 PNT 7-52-11 FILTROS BdC 29/11/2004 PNT 7-52-12 ELABORACION BdC 29/11/2004 PNT 7-52-13 RECEPCION Y ARCHIVO CRD 29/11/2004 PNT 7-52-14 REVISION PRE ENTRADA DATOS 29/11/2004 PNT 7-52-15 CODIFICACION 29/11/2004 PNT 7-52-16 ENTRADA DATOS 29/11/2004 PNT 7-52-18 VALIDACION POST ENTRADA DATOS 29/11/2004 PNT 7-52-19 GESTION QUERIES 29/11/2004 PNT 7-52-20 RECONCILIACION DE ARAGs 29/11/2004 PNT 7-52-21 AUDIT TRAIL 29/11/2004 PNT 7-52-23 CIERRE -REAPERTURA BdC 29/11/2004 PNT 7-52-24 INFORME GESTION DATOS 29/11/2004 PNT 7-52-25 DEVOLUCION CRDs 29/11/2004 PNT 7-52-27 PLAN ANALISIS ESTADISTICO 29/11/2004 PNT 7-52-28 PREPARACION Bd ESTADISTICA 29/11/2004 PNT 7-52-31 GESTIÓN FV EC 29/11/2004 PNT 7-52-33 FINALIZACION ESTUDIO E INFORME RESULTADOS 29/11/2004 PNT 7-52-34 MODIFICACION CONDICIONES DE AUTORIZACION EC 29/11/2004 PNT 7-52-35 ARCHIVO DEL ESTUDIO 28/04/2005



ANEXO IV. MEMORIA ANALÍTICA DE LAS MUESTRAS A UTILIZAR No procede, ya que al tratarse de un ensayo clínico pragmático con un tratamiento en las condiciones autorizadas de uso, no se usarán muestras para ensayo clínico, sino que la medicación será prescrita y dispensada en las condiciones habituales en la práctica médica.



APÉNDICE A. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1 American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37 (5): 1035-41. 2 Buyyounouski MK, Hanlon AL, Eisenberg DF, et al. Defining biochemical failure after radiotherapy with and without androgen deprivation for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63 (5):1455-62. 3 Sandler HM, Dunn RL, McLaughlin PW, et al. Overall survival after prostate-specific-antigen-detected recurrence following conformal radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48 (3): 629-33. 4 Pollack A, Zagars GK, Kavadi VS. Prostate specific antigen doubling time and disease relapse after radiotherapy for prostate cancer. Cancer 1994; 74 (2): 670-8. 5 Schellhammner PF, Kuban DA, el-Mahdi AM. Treatment of clinical local failure after radiation therapy for prostate carcinoma. J Urol 1993; 150 (6): 1851-5. 6 Gheiler EL, Tefilli MV, Tiguert R, et al. Predictors for maximal outcome in patients undergoing salvage surgery for radio-recurrent prostate cancer. Urology 1998; 51 (5): 789-95. 7 Grado GL, Collins JM, Kriegshauser JS, et al. Salvage brachytherapy for localized prostate cancer after radiotherapy failure. Urology 1999; 53 (1): 2-10. 8 The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997; 79 (2): 235-46. 9 Furuya Y, Akakura K, Tanaka M, et al. Endocrine therapy for recurrence after definitive radiotherapy in patients with prostate cancer. lnt J Urol 2001; 8 (5): 222-6. 10 Klotz LH, Herr HW, Morse MJ, et al. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1986; 58 (11): 2546-50. 11 Noble RL. Hormonal control of growth and progression in tumors of NB rats and theory of action. Cancer Res 1997; 37 (1): 82-94. 12 Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, et al. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990; 50 (8): 2275-82. 13 Sandford NL, Searle JW, Kerr JF. Successive waves of apoptosis in the rat prostate after repeated withdrawal of testosterone stimulation. Pathology 1984; 16 (4): 406-10. 14 Sato N, Gleave ME, Bruchovsky N, et al. Intermittent androgen suppression delays progression to androgen-independent regulation of prostate-specific antigen gene in the LNCaP prostate tumour model. J Steroid Biochem Mol Biol 1996; 58 (2): 139-46. 15 Gleave M, Santo N, Rennie PS, et al. Hormone release and intermittent hormonal therapy in the LN CaP model of human prostate cancer. Prog Urol 1996; 6 (3): 375-85. 16 Zerbib M, Conquy S, Gerbaud PF, et al. Efficacy and effect on quality of life (QOL) of intermittent androgen deprivation for prostate cancer treatment. Eur Urol 1998; 33 (suppl 1): 89 (ABSTR 354). 17 Townsend MF, Sanders WH, Northway RO, et al. Bone fractures associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists used in the treatment of prostate carcinoma. Cancer 1997; 79 (3): 545-50. 18 Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA, et al. Low bone mineral density in hormone-naive men with prostate

carcinoma. Cancer 2001; 91 (12): 2238-45.



19 Berruti A, Dogliotti L, Terrone C, et al. Changes in bone mineral density, lead body mass and fat content as measured by dual energy X-Ray absorptiometry in patients with prostate cancer without apparent bone metastases given androgen deprivation therapy. J Urol 2002; 167 (6): 2361-7. 20 Krupski TL, Smith MR, Lee WC, et al. Natural history of bone complications in men with prostate carcinoma initiating androgen deprivation therapy. Cancer 2004; 101 (3): 541-9. 21 Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, et al. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352 (2): 154-64. 22 Goldenberg SL, Bruchovsky N, Gleave ME, et al. Intermittent androgen suppression in the treatment of prostate cancer: a preliminary report. Urology 1995; 45 (5): 839-44. 23 Higano CS, Ellis W, Russell K, et al. Intermittent androgen suppression with leuprolide and flutamide for prostate cancer: a pilot study. Urology 1996; 48 (5): 800-4. 24 Horwich A, Huddart RA, Gadd J, et al. A pilot study of intermittent androgen deprivation in advanced prostate cancer. Br J Urol 1998; 81 (1): 96-9. 25 Crook JM, Szumacher E, Malone S, et al. Intermittent androgen suppression in the management of prostate cancer. Urology 1999; 53 (3): 530-34. 26 Strum SB, Scholz MC, McDermed JE. Intermittent androgen deprivation in prostate cancer patients: factors predictive of prolonged time off therapy. Oncologist 2000; 5 (1): 45-52. 27 Grossfeld GD, Chaudhary UB, Reese M, et al. Intermittent androgen deprivation: update of cycling characteristics in patients without clinically apparent metastatic prostate cancer. Urology 2001; 58 (2): 240-5. 28 De La Taille A, Zerbib M, Conquy S, et al. Intermittent androgen suppression in patients with prostate cancer. BJU Int 2003; 91 (1): 18-22. 29 Sciarra A, Di Chiro C, Di Silverio F. Intermittent androgen deprivation (IAD) in patients with biochemical failure after radical retropubic prostatectomy (RRP) for clinically localized prostate cancer. World J Urol 2000; 18 (6): 392-400. 30 Miyamoto H, Messing E, Chang C. Androgen deprovation therapy for prostate cancer: current status and future prospects. Prostate 2004; 61 (4): 332-53. 31 Hurtado-Coll A, Goldenberg SL, Gleave ME, et al. Intermittent androgen suppression in prostate cancer: the Canadian experience. Urology 2002; 60 (3 Suppl 1): 52-6. 32 Tunn U, Eckart O, Kienle E, et al. Can intermittent androgen deprivation be an alternative to continuous androgen withdrawal in patients with PSA relapse? First results of the randomized prospective phase III clinical trial EC 507. J Urol 2003; 169 (suppl 4): ABSTR 1481. 33 Hall MC, Fritzsch RJ, Sagalowsky Al, et al. Prospective determination of the hormonal response after cessation of luteinizing, hormone-releasing hormone agonist treatment in patients with prostate cancer. Urology 1999; 53 (5): 898-903. 34 Sato N, Akakura K, Isaka S, et al. Intermittent androgen suppression for locally advanced and metastatic prostate cancer: preliminary report of a prospective multicenter study. Urology 2004; 64 (2): 341-5. 35 Janoff DM, Peterson C, Mongoue-Tchokote S, et al. Clinical outcomes of androgen deprivation as the sole therapy for localized and locally advanced prostate cancer. BJU Int 2005; 96 (4): 503-7.



APÉNDICE B. MODELO DE HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Título del estudio: Ensayo clínico fase IV-III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo de 36 meses para evaluar la eficacia del bloqueo androgénico intermitente versus continuo en el tratamiento de la recidiva bioquímica del cáncer de próstata tratado con radioterapia. Código del protocolo: PROST-INTERMIT Nº EudraCT del protocolo: 2006-001909-28 Se le invita a participar en un estudio de investigación cuyo promotor es el Grupo GICOR (Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica), en el que colaboran 11 investigadores de España. Antes de que usted decida si va o no a participar, es importante que lea detenidamente la siguiente información y que realice todas las preguntas y aclare todas las cuestiones que crea conveniente con su médico. ¿Cuál es el objetivo del estudio? Este ensayo clínico tiene como principal objetivo evaluar si el uso de los fármacos conocidos como “análogos”, administrados trimestralmente de forma continuada o intermitente, puede reducir o estabilizar las lesiones del tumor que usted padece, y con ello mejorar su estado de salud, de modo distinto. ¿Cual es el medicamento que se está probando? Éste es un estudio con fármacos en condiciones ya autorizadas de uso y, por tanto, no se va a estudiar ningún medicamento nuevo. Al inicio del estudio usted empezará tratamiento con un medicamento antiandrógeno (flutamida) durante una semana. Los antiandrógenos son fármacos que inhiben el efecto biológico de los andrógenos u hormonas sexuales masculinas, que están implicadas en el desarrollo del cáncer de próstata. Tras esta semana, a usted se le administrará uno de los medicamentos en estudio conocidos como “análogos” durante un mínimo de 6 meses, que seguirá tomando de forma continuada hasta el final del estudio o progresión de la enfermedad, o bien de forma intermitente, con interrupciones del tratamiento y reiniciándolo de nuevo según la valoración de su médico acerca de los valores de analítica que usted vaya presentando. La adscripción al grupo de tratamiento continuado o alternativo se hará de forma aleatoria. Los análogos de la LH-RH son fármacos que reducen los niveles de testosterona, principal hormona sexual masculina, implicada en el desarrollo del cáncer de próstata. Se le prescribirá uno de los análogo LH-RH disponibles en el mercado: buserelina, goserelina, leuprorelina o tripotorelina. El tratamiento en estudio de bloqueo hormonal es el más usado en la actualidad para la recaída tras radioterapia, ya que ha demostrado ser eficaz para ello. Sin embargo, no está definido cuál es el mejor momento para iniciar el tratamiento y si es mejor mantenerlo de forma continuada o intermitente. Es importante, pues, que usted sepa que el tratamiento que recibirá si no participa en este estudio será muy similar (o incluso el mismo) que el que se le administraría si participa en el mismo. Lo que cambia es la forma de administrarlo: continuada o intermitente. ¿Qué ocurrirá si decide participar? En este estudio está prevista la participación de 180 pacientes. Todos ellos van a recibir tratamiento con algún medicamento “análogo” y, al tratarse de un estudio abierto, tanto usted como su médico sabrán cual es el tratamiento que usted está recibiendo. La mitad de los pacientes del estudio recibirá la medicación de forma continuada, y la otra mitad de forma intermitente, interrumpiendo el tratamiento durante algunos meses. La duración global del estudio es de un máximo de 36 meses de seguimiento, o hasta progresión de la



enfermedad y/o toxicidad inaceptable. Antes de iniciar el ensayo, usted deberá acudir al Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital donde es atendido, donde los médicos responsables del estudio le informarán al respecto y evaluarán la idoneidad de su participación en el mismo. Después, y tras haber otorgado su consentimiento voluntario por escrito a participar, se le efectuarán una serie de pruebas de rutina que se le realizan habitualmente en la consulta (exploración física, análisis de sangre, etc.) y se evaluará la determinación del nivel sanguíneo de una proteína conocida como PSA. Desde el día 1 hasta un máximo de 36 meses (es decir, 3 años), o hasta progresión de la enfermedad, usted deberá recibir inyecciones del medicamento “análogo” en estudio, que se le administrarán el primer día de cada ciclo de 12 semanas (es decir, cada 3 meses) desde el día 1 en que inicie este tratamiento y de forma continuada o intermitente, según cual sea el grupo de pacientes al cual sea asignado. Estas inyecciones podrán ser por vía subcutánea o bien por vía intramuscular. Cada 3 meses y durante todo el período de tratamiento , un médico colaborador del equipo investigador evaluará y seguirá la determinación del nivel sanguíneo del PSA, que permite realizar el seguimiento y valoración del tratamiento en estudio. Además le administrará un cuestionario de calidad de vida que usted deberá rellenar , y le preguntará acerca de los posibles efectos secundarios a la medicación en estudio que haya usted podido presentar. Al cabo de 30 días tras finalizar el tratamiento, se le preguntará acerca de los posibles efectos secundarios a la medicación en estudio que haya usted podido presentar. Deberá acudir a todas las visitas programadas por el personal del centro. Si necesita cambiar la fecha de la visita, deberá ponerse en contacto con el personal del centro. ¿Qué riesgos o molestias podrá sufrir si participa? Entre los efectos de los medicamentos en estudio más comúnmente observados hasta la fecha se ha registrado la reducción o ausencia del deseo sexual, así como impotencia y sofocos repentinos de calor. Algunos hombres también tienen dolor en los senos y crecimiento del tejido de los senos (ginecomastia). También se ha observado que la utilización de estos medicamentos, “análogos”, durante un tiempo prolongado, puede causar osteoporosis (fragilidad de los huesos), cansancio, desgaste muscular y cambios en la distribución de la grasa corporal. En algunos de estos casos fue necesario interrumpir la administración de la medicación. Si experimenta cualquiera de estos efectos secundarios, pida consejo a su médico. Muchos de ellos tienen tratamiento. Si persisten o se hacen muy intensos, quizá sea necesario cambiar su tratamiento con el medicamento en estudio que esté tomando. Como los medicamentos del estudio continúan en proceso de investigación, usted puede presentar otros efectos adversos o molestias que todavía no se conocen y, por eso, es importante que, a partir de la Visita 1 (cuando empiece a tomar dicho medicamento) y durante todo el estudio también informe de ello a su médico. ¿Qué posibles beneficios obtendrá si decide participar? Los posibles beneficios de su participación en el estudio podrían ser el retraso de la progresión de la enfermedad , la consiguiente prolongación de la vida y un aumento de la calidad de esta. Sin embargo, no hay garantías de que se vayan a producir tales beneficios. Conviene destacar, sin embargo, que aunque usted no se beneficie directamente, otros podrán beneficiarse de su participación en el estudio. Si su enfermedad se agravara, si aparecieran efectos secundarios graves o si su médico considerase que el medicamento ya no le resulta útil, se le informará de ello y se interrumpirá su tratamiento. En ese momento se



le expondrán otras opciones terapéuticas. Otros aspectos generales relacionados con el estudio que es importante que usted conozca: - Su participación en el estudio es voluntaria y usted tiene el derecho de retirarse del mismo en cualquier

momento, sin dar ninguna explicación y sin que ello afecte a su asistencia médica actual o futura. - El Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital ha evaluado la documentación de este ensayo.

Cualquier información nueva sobre el estudio que pueda influir en su decisión de participar le será debidamente facilitada.

- El promotor del estudio, de acuerdo con la legislación actual sobre ensayos clínicos en España (Real Decreto 223/2004), ha contratado una póliza de seguro de responsabilidad civil para cubrir la compensación e indemnización en caso de menoscabo de su salud o de lesiones que pudieran producirse (HDI Hannover Internacional (España) Seguros y Reaseguros, S.A., nº póliza:130/002/000603).

- Los investigadores se asegurarán que la información obtenida a través de este estudio sea confidencial. En todos los informes escritos y publicaciones, sólo aparecerá su número de referencia. Es posible que el promotor del estudio, las autoridades sanitarias competentes y el Comité Ético de Investigación Clínica quieran examinar sus datos, y al firmar el consentimiento usted da permiso para ello.

- El tratamiento de los datos que contengan caracteres personales se realizará según lo especificado en la Ley Orgánica 15/1999* de Protección de Datos de Carácter Personal y, por lo tanto, ni su nombre ni su identidad serán revelados a ninguna persona y no se reflejará en ninguna publicación en congresos o revistas científicas.

- El paciente tendrá derecho de acceso, rectificación y cancelación de sus datos en cualquier momento. - Si decide participar en este estudio, esto no supondrá para usted ningún gasto adicional ya que la

medicación corresponde a la proporcionada en condiciones autorizadas de uso y las pruebas del estudio corresponden a las que se le deberían realizar para el debido seguimiento de su enfermedad. Su participación en el estudio no debe suponer costes adicionales para usted. Por otra parte, Ud. no recibirá ninguna compensación económica por participar en este estudio.

- Le informamos que, de acuerdo con la legislación actualmente vigente en nuestro país, tras la realización del Ensayo Clínico se le podrá seguir administrando la medicación a estudio dado que se trata de medicación autorizada por la Administración Sanitaria como especialidad farmacéutica en dicha indicación o condiciones de uso. Por lo tanto, el Investigador podrá mantener dicho tratamiento fuera del Ensayo Clínico en el que solicita su participación, de acuerdo a su criterio clínico. Le recordamos asimismo que, de acuerdo a dicha legislación, aunque esta medicación sea autorizada por la Administración Sanitaria, el Sistema Nacional de Salud decidirá financiar o no financiar su uso.

- Copia de este documento le será entregada por el investigador. - Si usted decide participar su firma indica que ha leído y comprendido la información anterior. Recuerde

que puede abandonar el estudio en cualquier momento sin dar explicaciones y sin que esta decisión afecte a sus futuros cuidados médicos.

- Puede informar libremente a su médico de cabecera de su participación. - Es importante que siga exactamente todas las instrucciones que le dará su médico sobre el estudio y en

especial las relacionadas con los tratamientos que no podrá tomar durante su participación en el mismo. Es por ello que antes de iniciar cualquier tratamiento durante el transcurso del estudio (incluso con productos que se puedan comprar sin receta en farmacias y herboristerías) debe consultar con su médico.

¿A quién puede llamar si quiere hacer alguna pregunta? Si en algún momento tiene alguna pregunta acerca de este estudio, incluidas las compensaciones por cualquier daño o enfermedad con él relacionados, sobre el medicamento del estudio que usted reciba o sobre el propio estudio, o si fuera necesario saber la medicación que recibe en caso de urgencia, podrá acudir a:



Nombre del investigador: <> Número telefónico de contacto: <> * Según la Ley 15/1999 de 13 de Diciembre, de protección de Datos de Carácter Personal, el consentimiento para el tratamiento de sus datos personales y para su cesión es revocable. Vd. Puede ejercer el derecho de acceso, rectificación y cancelación dirigiéndose al investigador, el cual lo pondrá en conocimiento del promotor



APÉNDICE C. MODELO DE HOJA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO AL PACIENTE

1. Formulario de consentimiento informado para el paciente Título del estudio: Ensayo clínico fase IV-III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo de 36 meses para evaluar la eficacia del bloqueo androgénico intermitente versus continuo en el tratamiento de la recidiva bioquímica del cáncer de próstata tratado con radioterapia. Código del protocolo: PROST-INTERMIT Nº EudraCT del protocolo: 2006-001909-28

CONSENTIMIENTO INFORMADO POR ESCRITO

Yo, ……………………………………………………………………………. (nombre y apellidos)

He leído la hoja de información que se me ha entregado.

He podido hacer preguntas sobre el estudio.

He recibido información suficiente sobre el estudio.

He hablado con: …………………………………………………… (nombre del investigador).

Entiendo que mi participación es voluntaria.

Entiendo que puedo retirarme del estudio:

1. Cuando quiera.

2. Sin tener que dar explicaciones.

3. Sin que la decisión afecte a mi asistencia médica.

Doy libremente mi consentimiento para participar en el estudio.

__________________ _______________________________

Fecha Firma del paciente

___________________ ________________________________

Fecha Firma del investigador

1 original para el paciente; 1 original para archivo del investigador



2. Formulario de consentimiento informado para el representante Título del estudio: Ensayo clínico fase IV-III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo de 36 meses para evaluar la eficacia del bloqueo androgénico intermitente versus continuo en el tratamiento de la recidiva bioquímica del cáncer de próstata tratado con radioterapia. Código del protocolo: PROST-INTERMIT Nº EudraCT del protocolo: 2006-001909-28

CONSENTIMIENTO DEL REPRESENTANTE Yo, ……………………………………………………………………………. (nombre y apellidos),

como………………………………………………………………… (relación con el participante)

de …………………………………………………………………(nombre del participante)

He leído la hoja de información que se me ha entregado.

He podido hacer preguntas sobre el estudio.

He recibido respuestas satisfactorias a mis preguntas.

He recibido información suficiente sobre el estudio.

He hablado con: …………………………………………………… (nombre del investigador).

Entiendo que la participación es voluntaria.

Entiendo que el paciente puede retirarse del estudio:

1. Cuando quiera.


3. Sin que la decisión afecte a su asistencia médica.

Recibiré una copia firmada y fechada de este impreso de consentimiento.

En mi presencia, ………………………………………………………………… (nombre del participante) ha recibido toda la información pertinente, adaptada a su nivel de entendimiento, y acepta participar.

Doy mi conformidad para que ……………………………………………………………….. (nombre del participante) participe en este estudio.

________________ _________________________________

Fecha Firma del representante

_________________ _________________________________


1 original para el representante; 1original para archivo del investigador



3. Formulario de consentimiento informado verbal ante testigo Título del estudio: Ensayo clínico fase IV-III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo de 36 meses para evaluar la eficacia del bloqueo androgénico intermitente versus continuo en el tratamiento de la recidiva bioquímica del cáncer de próstata tratado con radioterapia. Código del protocolo: PROST-INTERMIT Nº EudraCT del protocolo: 2006-001909-28

CONSENTIMIENTO VERBAL ANTE TESTIGO Yo, ……………………………………………………………………………. (nombre y apellidos del testigo) declaro

bajo mi responsabilidad que ……………………………… (nombre del participante en el ensayo)

Ha recibido la hoja de información del estudio.

Ha podido hacer preguntas sobre el estudio.

Ha recibido información suficiente sobre el estudio.

Ha sido informado por: …………………………………………………… (nombre del investigador).

Entiende que la participación es voluntaria.

Entiende que puede retirarse del estudio:

1. Cuando quiera.


3. Sin que la decisión afecte a su asistencia médica.

Y ha dado libremente su consentimiento para participar en el estudio.

__________________ _______________________________

Fecha Firma del testigo

___________________ ________________________________


1 original para el testigo; 1 original para archivo del investigador



APÉNDICE D. PRESUPUESTO DEL ENSAYO Ver memoria económica de cada centro.



APÉNDICE E. PÓLIZA DE SEGURO Se proporcionará un certificado de la póliza del seguro a cada centro de forma individualizada.



APÉNDICE F. MODELO DE HOJA DE NOTIFICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS A LAS AUTORIDADES SANITARIAS Ver en CRD en documento anexo.



APÉNDICE G. DECLARACION DE HELSINKI

DECLARACION DE HELSINKI DE LA ASOCIACION MEDICA MUNDIAL Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos

Adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial Helsinki, Finlandia, Junio 1964 y enmendada por la 29ª Asamblea Médica Mundial Tokio, Japón, Octubre 1975 35ª Asamblea Médica Mundial Venecia, Italia, Octubre 1983 41ª Asamblea Médica Mundial Hong Kong, Septiembre 1989 48ª Asamblea General Somerset West, Sudáfrica, Octubre 1996 y la 52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, Octubre 2000

A.

INTRODUCCION

1. La Asociación Médica Mundial ha promulgado la Declaración de Helsinki como una propuesta de principios éticos que sirvan para orientar a los médicos y a otras personas que realizan investigación médica en seres humanos. La investigación médica en seres humanos incluye la investigación del material humano o de información identificables.

2. El deber del médico es promover y velar por la salud de las personas. Los conocimientos y la conciencia del médico han de subordinarse al cumplimiento de ese deber.

3. La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al médico con la fórmula "velar solícitamente y ante todo por la salud de mi paciente", y el Código Internacional de Ética Médica afirma que: "El médico debe actuar solamente en el interés del paciente al proporcionar atención médica que pueda tener el efecto de debilitar la condición mental y física del paciente".

4. El progreso de la medicina se basa en la investigación, la cual, en último término, tiene que recurrir muchas veces a la experimentación en seres humanos.

5. En investigación médica en seres humanos, la preocupación por el bienestar de los seres humanos debe tener siempre primacía sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad.

6. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es mejorar los procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos, y también comprender la etiología y patogenia de las enfermedades. Incluso, los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos disponibles deben ponerse a prueba continuamente a través de la investigación para que sean eficaces, efectivos, accesibles y de calidad.

7. En la práctica de la medicina y de la investigación médica del presente, la mayoría de los procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos implican algunos riesgos y costos.

8. La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para promover el respeto a todos los seres humanos y para proteger su salud y sus derechos individuales. Algunas poblaciones sometidas a la investigación son vulnerables y necesitan protección especial. Se deben reconocer las necesidades particulares de los que tienen desventajas económicas y médicas. También se debe prestar atención especial a los que no pueden otorgar o rechazar el consentimiento por sí mismos, a los que pueden otorgar el consentimiento bajo presión, a los que no se beneficiarán personalmente con la investigación y a los que tienen la investigación combinada con la atención médica.

9. Los investigadores deben conocer los requisitos éticos, legales y jurídicos para la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que los requisitos internacionales vigentes. No se debe permitir que un requisito ético, legal o jurídico disminuya o elimine cualquiera medida de protección para los seres humanos establecida en esta Declaración.

B.

PRINCIPIOS BASICOS PARA TODA INVESTIGACION MEDICA

10. En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud, la intimidad y la dignidad del ser humano.

11. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios científicos generalmente aceptados, y debe apoyarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno.

12. Al investigar, hay que prestar atención adecuada a los factores que puedan perjudicar el medio ambiente. Se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en los experimentos.



13. El proyecto y el método de todo procedimiento experimental en seres humanos debe formularse claramente en un protocolo experimental. Este debe enviarse, para consideración, comentario, consejo, y cuando sea oportuno, aprobación, a un comité de evaluación ética especialmente designado, que debe ser independiente del investigador, del patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida. Se sobreentiende que ese comité independiente debe actuar en conformidad con las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la investigación experimental. El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar información del control al comité, en especial sobre todo incidente adverso grave. El investigador también debe presentar al comité, para que la revise, la información sobre financiamiento, patrocinadores, afiliaciones institucionales, otros posibles conflictos de interés e incentivos para las personas del estudio.

14. El protocolo de la investigación debe hacer referencia siempre a las consideraciones éticas que fueran del caso, y debe indicar que se han observado los principios enunciados en esta Declaración.

15. La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo sólo por personas científicamente calificadas y bajo la supervisión de un médico clínicamente competente. La responsabilidad de los seres humanos debe recaer siempre en una persona con capacitación médica, y nunca en los participantes en la investigación, aunque hayan otorgado su consentimiento.

16. Todo proyecto de investigación médica en seres humanos debe ser precedido de una cuidadosa comparación de los riesgos calculados con los beneficios previsibles para el individuo o para otros. Esto no impide la participación de voluntarios sanos en la investigación médica. El diseño de todos los estudios debe estar disponible para el público.

17. Los médicos deben abstenerse de participar en proyectos de investigación en seres humanos a menos de que estén seguros de que los riesgos inherentes han sido adecuadamente evaluados y de que es posible hacerles frente de manera satisfactoria. Deben suspender el experimento en marcha si observan que los riesgos que implican son más importantes que los beneficios esperados o si existen pruebas concluyentes de resultados positivos o beneficiosos.

18. La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la importancia de su objetivo es mayor que el riesgo inherente y los costos para el individuo. Esto es especialmente importante cuando los seres humanos son voluntarios sanos.

19. La investigación médica sólo se justifica si existen posibilidades razonables de que la población, sobre la que la investigación se realiza, podrá beneficiarse de sus resultados.

20. Para tomar parte en un proyecto de investigación, los individuos deben ser participantes voluntarios e informados.

21. Siempre debe respetarse el derecho de los participantes en la investigación a proteger su integridad. Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de los individuos, la confidencialidad de la información del paciente y para reducir al mínimo las consecuencias de la investigación sobre su integridad física y mental y su personalidad.

22. En toda investigación en seres humanos, cada individuo potencial debe recibir información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales del investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades derivadas del experimento. La persona debe ser informada del derecho de participar o no en la investigación y de retirar su consentimiento en cualquier momento, sin exponerse a represalias. Después de asegurarse de que el individuo ha comprendido la información, el médico debe obtener entonces, preferiblemente por escrito, el consentimiento informado y voluntario de la persona. Si el consentimiento no se puede obtener por escrito, el proceso para obtenerlo debe ser documentado formalmente ante testigos.

23. Al obtener el consentimiento informado para el proyecto de investigación, el médico debe poner especial cuidado cuando el individuo está vinculado con él por una relación de dependencia o si consiente bajo presión. En un caso así, el consentimiento informado debe ser obtenido por un médico bien informado que no participe en la investigación y que nada tenga que ver con aquella relación.



24. Cuando la persona sea legalmente incapaz, o inhábil física o mentalmente de otorgar consentimiento, o menor de edad, el investigador debe obtener el consentimiento informado del representante legal y de acuerdo con la ley vigente. Estos grupos no deben ser incluidos en la investigación a menos que ésta sea necesaria para promover la salud de la población representada y esta investigación no pueda realizarse en personas legalmente capaces.

25. Si una persona considerada incompetente por la ley, como es el caso de un menor de edad, es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la investigación, el investigador debe obtenerlo, además del consentimiento del representante legal.

26. La investigación en individuos de los que no se puede obtener consentimiento, incluso por representante o con anterioridad, se debe realizar sólo si la condición física/mental que impide obtener el consentimiento informado es una característica necesaria de la población investigada. Las razones específicas por las que se utilizan participantes en la investigación que no pueden otorgar su consentimiento informado deben ser estipuladas en el protocolo experimental que se presenta para consideración y aprobación del comité de evaluación. El protocolo debe establecer que el consentimiento para mantenerse en la investigación debe obtenerse a la brevedad posible del individuo o de un representante legal.

27. Tanto los autores como los editores tienen obligaciones éticas. Al publicar los resultados de su investigación, el médico está obligado a mantener la exactitud de los datos y resultados. Se deben publicar tanto los resultados negativos como los positivos o de lo contrario deben estar a la disposición del público. En la publicación se debe citar la fuente de financiamiento, afiliaciones institucionales y cualquier posible conflicto de intereses. Los informes sobre investigaciones que no se ciñan a los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su publicación.

C.

PRINCIPIOS APLICABLES CUANDO LA INVESTIGACION MEDICA SE COMBINA CON LA ATENCION MEDICA

28. El médico puede combinar la investigación médica con la atención médica, sólo en la medida en que tal investigación acredite un justificado valor potencial preventivo, diagnóstico o terapéutico. Cuando la investigación médica se combina con la atención médica, las normas adicionales se aplican para proteger a los pacientes que participan en la investigación.

29. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de todo procedimiento nuevo deben ser evaluados mediante su comparación con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos existentes. Ello no excluye que pueda usarse un placebo, o ningún tratamiento, en estudios para los que no hay procedimientos preventivos, diagnósticos o terapéuticos probados.

30. Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio deben tener la certeza de que contarán con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos probados y existentes, identificados por el estudio.

31. El médico debe informar cabalmente al paciente los aspectos de la atención que tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a participar en una investigación nunca debe perturbar la relación médico-paciente.

32. Cuando los métodos preventivos, diagnósticos o terapéuticos disponibles han resultado ineficaces en la atención de un enfermo, el médico, con el consentimiento informado del paciente, puede permitirse usar procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos nuevos o no probados, si, a su juicio, ello da alguna esperanza de salvar la vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Siempre que sea posible, tales medidas deben ser investigadas a fin de evaluar su seguridad y eficacia. En todos los casos, esa información nueva debe ser registrada y, cuando sea oportuno, publicada. Se deben seguir todas las otras normas pertinentes de esta Declaración.

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PROST-INTERMIT-EC-Protocolo-v8.1 20-02-06 -subv5 2-10-06 · Ensayo clínico fase IV-III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y paralelo de 36 meses para evaluar la eficacia