PROSTATAKARZINOM –M„NNLICHE HORMONE, ENTZœNDUNG

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  • PROSTATAKARZINOM MNNLICHE HORMONE,

    ENTZNDUNG,

    NEUE THERAPIEN

    Zoran Culig

    Medizinische Universitt Innsbruck

  • Hormonelle Regulation der

    Prostata

    Hypothalamus stimuliert

    Hypophyse via GnRH

    Hypophyse schttet FSH und LH

    aus

    Diese stimulieren

    Testosteronproduktion der

    Hoden, Testosteron stimuliert die

    Prostatazellen

    Negatives Feedback auf

    Hypothalamus

  • Hypophysre Regulation der

    Testosteronbildung

    Testosteron

  • ENDOKRINE THERAPIE BEIM

    PROSTATAKARZINOM

    Ziele:

    - die Senkung der Konzentration von Androgenen zu erreichen

    - die Funktion des Androgenrezeptors zu inhibieren

    Medikamente:

    - LHRH Agonisten und Antagonisten

    - Antiandrogene (Flutamid, Bikalutamid)

  • Geschichte der Hormontherapie-

    Behandlung des Prostatakarzinoms

    1941

    1970

    Chirurgische Kastration eingefhrt von

    Huggins zur Behandlung von Patienten

    mit Prostatakarzinom (PCa)

    Nachweis der Androgen-Suppression

    durch strogen (DES; Diethylstilbestrol )

    strogentherapie mit DES zeigte

    eine vergleichbare Wirksamkeit

    wie die Kastration, hatte jedoch

    kardiovaskulre Nebenwirkungen

    GnRH-Agonisten - Schally zeigte die

    Hemmung des Tumorwachstums bei

    Patienten, die GnRH-Agonisten

    erhielten

    19771982

    Andrew Schally

    Nobelpreis 1977

    Charles Huggins

    Nobelpreis 1966

    1985

    Im Jahr 2009 sind die GnRH-Agonisten noch immer die

    vorherrschende Form der Androgendeprivations-Therapie (ADT)

    Leuprolid und Goserelin, GnRH-

    Agonist-Analoga eingefhrt zur

    Behandlung von PCa

    Untersuchung der med. Kastration

  • Prostate

    TestosteroneAdrenal

    Androgens

    Testis

    LH

    Pituitary

    Gland

    ACTH

    Adrenal

    Gland

    Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms

    GnRH-Analoga (Suprefact BuserelinZoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard Leuprorelin)

    GnRH-Antagonist (Degarelix )

    AR-Blocker(CyproteronacetatOH- FlutamidBicalutamid)

  • Wirkmechanismus der

    GnRH-Agonisten

    Dauerstimulierung

    fhrt nach

    anfnglichem Flare-

    up zu Down-

    Regulation durch Desensibilisierung

    GnRH-Agonisten

    sind heute die

    Standard-

    behandlung bei ADT

  • WARUM VERLIEREN DIE MEDIKAMENTE

    IHRE WIRKSAMKEIT?

    Androgenrezeptornderungen (Expression,

    Struktur, Funktion)

    Erhhte Expression von ONKOGENEN

    Reduzierte Expression von

    TUMORSUPPRESSOREN

  • ANDROGENREZEPTOR UND

    HYPERSENSITIVITT

    - genetische nderungen (Amplifikation)

    - erhhte Expression: mRNA und Protein

    - Androgenrezeptorprotein wird nicht

    abgebaut

    - Assozierte Proteine (Koaktivatoren)

    werden hochreguliert

  • Androgenablatierte Zellen: AR Expression

    [nM] 3H-R1881

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    LNCaP-abl, Kd = 1 nM, Bmax = 4.7 fmol g-1protein

    LNCaP, Kd = 1.1 nM, Bmax = 1.2 fmol g-1protein

    2 4 6 8 10 120

    0

    Sp

    ec

    ific

    Bin

    din

    g (

    D.P

    .M.

    x1

    00

    0)

  • Direct sequencing of reverse transcriptase polymerase chain reaction products from a patient

  • ANDROGENREZEPTOR UND

    SPEZIFITTSVERLUST

    - Mutationen (Punktmutationen) zustzliche

    Aktivierung, stille Mutationen, Verlust der Funktion

    (selten)

    - Zustzliche Aktivierung = Wachstumsvorteil,

    schnelle Progression, unwirksame Therapie

    - Aktivierung durch: andere Steroide und

    Antiandrogene

  • ANDROGENREZEPTOR UND

    INADEQUATE AKTIVIERUNG

    - Androgenrezeptor wird durch

    nichtsteroidale Substanzen aktiviert

    - Beispiele: Wachstumsfaktoren und

    Wachstumsfaktorrezeptoren

    - diese Proteine werden beim

    Prostatakarzinom erhht exprimiert

  • 5 pM R1881

    10 pM R1881

    100 pM R1881

    1nM R1881

    25ng/ml IL-6

    50ng/ml IL-6

    5 pM R1881+25ng/ml IL-6

    5 pM R1881

    +10ng/ml IL-6

    10 pM R1881

    +25ng/ml IL-6

    10 pM R1881

    +10ng/ml IL-6

    1.25

    1.00

    0.75

    0.50

    0.25

    0

    CAT Activity

    0

    ANDROGEN REZEPTOR AKTIVITT: IL-6

  • Kreisberg, J. I. et al. Cancer Res 2004;64:5232-5236

  • Copyright 2007 American Association for Cancer Research

    Heemers, H. V. et al. Cancer Res 2007;67:3422-3430

    Effect of androgen-deprivation on p300 expression

  • ANDROGENREZEPTORUNABHNIGE

    REGULATIONEN

    - WACHSTUMSFAKTOREN fr

    TUMORBLUTGEFSSE

    - ZYTOKINE (INTERLEUKINE)

    - INHIBITOREN DES

    PROGRAMMIERTEN ZELLTODES

  • KLINISCHE BEDEUTUNG

    Androgenablationstherapie fhrt zur Aktivierung von unterschiedlichen Mechanismen die die Effizienz der Therapie reduzieren

    die Entwicklung von neuen Medikamenten wichtig

    mehrere Substanzen die den Androgenrezeptor abbauen (Frchte, Gemse) Dit wichtig!

  • Steroid Biosynthese Wege

    CYP17:17-hydroxylase

    CYP17:

    C17, 20 lyase

  • Prostate

    TestosteroneAdrenal

    Androgens

    Testis

    LH

    Pituitary

    Gland

    ACTH

    Adrenal

    Gland

    Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms

    GnRH-Analoga (Suprefact BuserelinZoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard Leuprorelin)

    GnRH-Antagonist (Degarelix )

    AR-Blocker(CyproteronacetatOH- FlutamidBicalutamid)

    MDV3100

    Abiraterone

    Acetat

  • Abiraterone Acetat

  • WIE UNTERSUCHEN WIR DAS

    PROSTATAKARZINOM IM LABOR?

    - Zellen (in vitro)

    - Tierversuche (in vivo)

    - Mausmodelle

    - Patientenproben (Immunohistochemie)

  • ENTSTEHUNG DES

    PROSTATAKARZINOMS

    - mehrere Vorluferlesionen

    - Kanzerogene Fleisch

    Entzndung

    - DNA Schaden

    - Endogene Faktoren (Mutationen)

  • Entwicklung des Prostatakarzinoms

  • WARUM IST DIE ENTZNDUNG

    WICHTIG?

    - chronische Entzndung Atrophie -

    Intraepitheliale Neoplasie Tumor

    - 25-30% der Tumoren Entzndung

    wichtig fr die Entstehung

    - reduzierte Expression von

    Tumorsuppressoren (Nkx 3.1, p27)

    - proinflammatorische Zytokine

  • Chronische Entzndung und Karzinom

  • Proliferation of LNCaP-IL-6+ and LNCaP-IL-6 () cells in response to IL-6

    Hobisch A et al. Clin Cancer Res 2001;7:2941-29482001 by American Association for Cancer Research

  • Copyright 2008 American Association for Cancer Research

    Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377

    CXCR6 expression is correlated with human PCa development

  • Copyright 2008 American Association for Cancer Research

    Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377

    CXCR6 mediates CXCL16-induced activation of the AKT/mTOR signaling pathway

  • SOCS PROTEINE

    - verhindern dauerhafte Stimulation von

    Signalen die die Zytokine auslsen

    - haben unterschiedliche Funktionen in

    unterschiedlichen Tumoren

    - SOCS-3 und -1 wichtig bei Krebs

  • SOCS PROTEINE UND

    PROSTATAKARZINOM

    - SOCS-3: inhibiert den programmierten Zelltod

    - kann die Progression des Prostatakarzinoms stimulieren

    - SOCS-1: inhibiert die Proliferation von Tumorzellen

    - kann die Progression des Prostatakarzinoms inhibieren

    - beide SOCS Proteine sind im Prostatakarzinomgewebe exprimiert

  • Copyright 2009 American Association for Cancer Research

    Puhr, M. et al. Cancer Res 2009;69:7375-7384

    SOCS-3 protein down-regulation causes a decrease in cell viability and increase in the apoptotic rate after treatment with specific siRNA in all SOCS-3-positive cell lines but not

    LNCaP ATCC cells

  • EXPERIMENTELLE THERAPIE

    - anti-IL-6

    - welche Zellen (Patienten) reagieren auf diese Therapie?

    - Antikrper CNTO 328

    - Kann die Progression des Tumors in vivo verlangsamen

    - Unterschiedliche Effizienz in einzelnen Zelllinien

  • Copyright 2006 American Association for Cancer Research

    Wallner, L. et al. Cancer Res 2006;66:3087-3095

    CNTO328 decreased progression of LuCaP 35 tumors in orchiectomized mice

  • ZUSAMMENFASSUNG

    bessere Mglichkeiten den Androgenrezeptor zu inhibieren

    Chemoprevention wichtig, auch Androgenrezeptor

    Langzeiteffekte sind von der entscheidenden Bedeutung

    Antizytokintherapie kann zur Inhibition von bestimmten Tumoren fhren

    PROSTATAKARZINOM: HETEROGEN, UNTERSCHIEDLICHE THERAPIEN MSSEN ENTWICKELT WERDEN