proteinosis alveolar

MH Meja A, D Alonso M, TJ Surez L y cols.

S3-15NEUMOLOGA Y CIRUGA DE TRAX, Vol. 65, S3, 2006

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Trabajo de revisin

1 Clnica de Enfermedades Intersticiales del Parnquima Pulmonar, INER.2 Departamento de Morfologa, Unidad de Investigacin, INER.

Correspondencia y solicitud de sobretiros:Dra. Mayra H. Meja A. Instituto Nacional de Enfermedades Respirato-rias. Clnica de Enfermedades Intersticiales del Parnquima Pulmonar.Servicio Clnico nmero 1. Calzada de Tlalpan 4502, colonia SeccinXVI, Tlalpan Mxico DF.E-mail: [email protected]

Proteinosis alveolar pulmonarMayra H Meja A,1 Delfino Alonso M,1 Teresa de J Surez L,1 Andrea Estrada G,1

Miguel O Gaxiola G,2 J Guillermo Carrillo R1

Vol. 65(S3):S15-S23, 2006Neumologa y Ciruga de Trax

RESUMEN. La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es una entidad poco frecuente, donde ms del 90% de los casos en losadultos son primarios, las causas secundarias son hematolgicas o inmunodeficiencias en general. Esta enfermedad muestraalteraciones morfolgicas muy caractersticas, en donde el acmulo anormal de surfactante intra-alveolar se manifiesta contrastornos en el intercambio gaseoso, un proceso restrictivo de gravedad variable y los hallazgos de imagen son muy espec-ficos, sobre todo en tomografa computada de alta resolucin (TCAR), lo que contrasta con la casi ausencia de datos clnicos;la respuesta clnica en general es satisfactoria con remisin del cuadro posterior al lavado pulmonar total y en ocasiones enforma espontnea, con sobrevidas casi del 100% en los ltimos aos, las complicaciones son poco frecuentes y se presentanen el primer ao del diagnstico y stas son principalmente de ndole infeccioso donde los patgenos oportunistas no soninfrecuentes, todo ello al parecer asociadas a la disfuncin macrofgica mediadas por alteraciones en el factor estimulante decolonias granulocito/macrfago (GM-CSF).Palabras clave: Proteinosis alveolar pulmonar (PAP), surfactante, tomografa computada de alta resolucin (TCAR), factorestimulante de colonias granulocito/macrfago (GM-CSF).

ABSTRACT. Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare entity, more than 90% of the adult cases are primary, and thesecondary causes are in general hematological or immune deficiencies. This disease shows very characteristic morphologicalchanges, where the abnormal accumulation of surfactant in the intra alveolar space give us an alterations in the blood gasanalysis, a restrictive process of variable severity and the images features are very specific overall in the high resolutioncomputed tomography (HRCT), all this contrasts with the remarkable absence of clinical data; the clinical response is satisfactoryin general with clinical remissions after total lung lavage or in spontaneous way, survival rates approach 100% in the last years,complications are infrequent and occur during the first year after diagnosis, the infectious process are the primary events and theopportunistic pathogens are not uncommon; all this in association with macrophage dysfunction mediated by the alterations in thegranulocyte macrophage- colony stimulating factor (GM-CSF).Key words: Pulmonary alveolar proteinosis (PAP), surfactant; high resolution computed tomography (HRCT), granulocyte/macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF).

PROTEINOSIS ALVEOLAR PULMONAR

La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) corresponde a unaenfermedad intersticial difusa nica, donde encontramoscomo caracterstica patolgica el acmulo de una canti-dad excesiva y anormal de material proteinaceo rico enlpidos, derivado del surfactante, en los espacios areosalveolares y en ocasiones a nivel de la va area perifri-ca, en donde el intersticio pulmonar permanece relativa-

mente normal,1 probablemente la PAP representa una res-puesta inespecfica de la clula epitelial alveolar (neumo-citos tipo II), el macrfago alveolar, o ambos a una granvariedad de lesiones;2 este desorden se refiere a una en-tidad pulmonar rara y enigmtica, con una historia naturalmuy variable, con casos que van desde una franca pro-gresin hacia la insuficiencia respiratoria hasta una reso-lucin total en forma espontnea.3,4 entidad que tiene unadistribucin mundial, con una incidencia estimada de 0.36casos por milln de habitantes y una prevalencia de 0.37casos por milln de habitantes,5 motivo por el cual esmuy difcil acumular la suficiente experiencia en estedesorden aun en centros de referencia y por lo tanto lo esms para el clnico que trabaja en forma aislada.

Clasificacin

En forma casi invariable cuando se presenta un caso dePAP en general ste ser de origen idioptico o primario,

Artemisamedigraphic en lnea

Proteinosis alveolar pulmonar

NEUMOLOGA Y CIRUGA DE TRAX, Vol. 65, S3, 2006S3-16

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SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C

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ya que esta forma representa a ms del 90% de los ca-sos de esta entidad, esta forma ocurre en sujetos previa-mente sanos y en forma usual sin antecedentes heredi-tarios ni de exposicin ambiental u ocupacional, pero hayque tener en mente que las formas secundarias ocasio-narn entre el 5 a 10% de los casos de PAP,6 y stasestn asociadas a alguna de las siguientes alteraciones:

1) Exposicin a polvos o qumicos, en especial la in-halacin de slice en forma aguda con cuadro histo-patolgico de silicoproteinosis7

2) Procesos infecciosos, en donde la asociacin conalgn patgeno en general manifiesta una complica-cin durante la evolucin de la PAP ms que la cau-sa; sin embargo algunos procesos infecciosos proba-blemente sean el proceso primario que precipita a laaparicin de la PAP, por ejemplo la neumona por Pneu-mocystis jiroveci relacionada o no a infeccin por vi-rus de la inmunodeficiencia humana (VIH)8

3) Inmunocompromiso, en general ste va asociado aneoplasias hematolgicas (linfoma, leucemia mieloi-de),9 en particular durante la infancia;10 se ha asocia-do a inmunodeficiencia combinada grave, as como ala deficiencia del factor estimulante de colonias granu-locito-macrfago (GM-CSF),11 o disfuncin en losmacrfagos que guan a deficiencias

4) Deficiencia de apoprotena del surfactante, esta raraforma recesiva autosmica de PAP es vista en neo-natos, asociada con deficiencia de una de las cuatroformas de apoprotenas halladas en el surfactante12

Patognesis

Aunque el estmulo para la acumulacin de este materiallipoproteinceo intraalveolar permanece an desconoci-do, probablemente sea el resultado de una combinacinde factores genticos y adquiridos que afectan el meta-bolismo del surfactante; la sntesis del surfactante pul-monar (Cuadro 1)1,3 es funcin de las clulas epitelialestipo II y su remocin depende de factores de fagocitosisy degradacin enzimtica por las clulas del sistema fa-goctico mononuclear, reabsorcin por las clulas epite-liales tipo II para su reprocesamiento y eliminacin a tra-vs de los linfticos pulmonares (Cuadro 2),6 as unaalteracin nica o combinada de estos factores debe par-ticipar en la patognesis de la PAP; la cual parece repre-sentar una respuesta comn a un gran nmero de lesio-nes pulmonares.

El material alveolar en la PAP es en gran parte derivadode los fosfolpidos de las clulas epiteliales tipo II y semejaal surfactante, el resto son detritus celulares y protenas delplasma, incluyendo las cuatro apoprotenas (SP-A a SP-D),las cuales son esenciales para el metabolismo del surfac-

tante, en general la acumulacin de los fosfolpidos es elresultado de una sobreproduccin (proliferacin y descama-cin de las clulas epiteliales tipo II), disminucin en la de-puracin (funcin macrofgica deficiente), o ambos, lo cualan no ha sido elucidado, ya que el mecanismo probable-mente vara de acuerdo a la causa de la PAP.

Son as, al menos tres, los mecanismos fisiopatolgi-cos hasta el momento que conducen a la PAP:

1) La acumulacin excesiva de lipoprotenas del surfac-tente en los alvolos pulmonares

2) Los casos congnitos que se presentan en el periodoneonatal con hipoxemia grave (2% de los casos)

Cuadro 1. Surfactante pulmonar.

El surfactante pulmonar es producido por las clulas epitelia-les tipo II, funciona reduciendo la tensin superficial de lainterfase lquido-aire en la pared de los alvolos, de tal modoque facilita la distensibilidad pulmonar y previene de atelec-tasias.El 90 a 95% del surfactante se compone por lpidos, del 5 a10% son protenas y menos del 1% son carbohidratos; losfosfolpidos, en particular fosfatidilcolinas saturadas constitu-yen el 80% de la fraccin del lpido, mientras que la porcinde la protena se compone en gran parte por las protenas delsurfactante A, B, C, y D (SP-A, SP-B, SP-C, SP-D), que contri-buyen a las propiedades activas y estructurales del surfac-tante, participan en su metabolismo, opsonizacin de pat-genos y estimulan la funcin de defensa macrofgica.

Cuadro 2. La produccin del surfactante y su catabolismo.

Los lpidos del surfactante se sintetizan dentro del retculoendoplsmico y se transportan a travs del aparato de Golgien cuerpos laminares, lo mismo sucede con las protenas delsurfactante que tambin son transportadas a travs del apa-rato de Golgi; estas vesculas se fusionan con los cuerposmultivesiculares dentro del citoplasma celular, donde el pro-ceso final de las protenas ocurre en esta etapa; al fusionarselos cuerpos multivesiculares para la formacin de cuerposlaminares, que representa la forma final del surfactante se-cretado, este ltimo paso es dependiente de un procesoapropiado de la SP-B La deficiencia de SP-B en ratones se presenta con acumu-lacin de cuerpos multivesiculares y no pueden hacer cuer-pos laminares La remocin del surfactante en el 80% se debe a las clulasepiteliales tipo II, mientras que el resto es procesado por losmacrfagos alveolares, aunque parece ser que su contribu-cin es mayor, ya que el catabolismo del surfactante a travsdel GM-CSF est mediado por el macrfago alveolar. La deficiencia del GM-CSF o su receptor beta en ratonesdesarrolla PAP



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3) Como resultado de uno de los diversos defectos ge-nticos en la protena del surfactante (SP-B) o en lamolcula del receptor

c del GM-CSF.

Cuadro clnico

La PAP es una entidad que se presenta en forma mscomn en el adulto, particularmente entre los 30 y 50aos, aunque los casos reportados abarcan desde la in-fancia hasta la edad senil, en donde cerca del 60 a 80%de los pacientes son hombres, por lo que encontramosuna relacin hombre:mujer entre 2:1 a 4:1; adems deser una entidad que se presenta principalmente en fuma-dores,3,4 lo que puede estar asociado en forma histrica aun uso ms comn de tabaco en el gnero masculino.

La PAP se presenta con un comienzo insidioso y cr-nico, donde el promedio de evolucin de los sntomasprevio al diagnstico es de 7 meses, la disnea es el sn-toma que se presenta ms comn, sta tiende a ser deesfuerzo que progresa en forma lenta, gradualmente, seacompaar frecuentemente de tos, la cual es seca y enraras ocasiones hemoptoica; pero es importante consi-derar el hecho de que se puede presentar en forma asin-tomtica y ser diagnosticada por un examen radiogrficode trax de rutina; en forma menos frecuente encontra-mos dolor pleurtico, febrcula intermitente y prdida depeso, as vemos que el cuadro clnico es muy variabledurante el curso de la enfermedad. El examen fsico secaracteriza por la ausencia de signos anormales en laexploracin de trax en reposo, en ocasiones se auscul-tan estertores crepitantes que pueden ser audibles en el50% de los pacientes aproximadamente, se ha descritola presencia de hipocratismo digital y cianosis en alrede-dor del 25% de los casos de PAP.13 (Cuadro 3).

La acumulacin de este material lipoproteinceo en elespacio areo alveolar ocasiona que al momento del diag-nstico de PAP los pacientes se presenten con anorma-lidades en la radiografa de trax y la tomografa compu-tada de alta resolucin del trax (TCAR), as comoalteraciones funcionales tanto en el intercambio gaseosocon datos de hipoxemia y en la mecnica pulmonar conun proceso pulmonar restrictivo.

Radiografa de trax

La radiografa de trax muestra comnmente consoli-dacin del parnquima pulmonar, lo cual obedece al lle-nado de los espacios alveolares por el material lipopro-teinceo (Figura 1), en donde la presencia debroncograma areo se observar en raras ocasiones(Figura 2). Sin embargo, en algunos casos la imagenque se encuentra est dada por opacidades nodularesmal definidas que tienden a confluir (Figura 2), o bien

slo observaremos una opacidad difusa en vidrio des-pulido (Figura 3); todas estas imgenes parenquimato-sas tendrn una distribucin en parches o difusa, pre-dominando la distribucin perihiliar bilateral que semejaa la imagen del edema pulmonar agudo en alas demariposa pero sin la presencia de cardiomegalia ni de-rrame pleural, en donde los ngulos costofrnicos seencuentran respetados (Figura 2). Dado que el princi-pal hallazgo radiolgico son las marcas del espacioareo donde los cambios patolgicos son casi entera-

Cuadro 3. Signos y sntomas en proteinosis alveolar pulmonar.

Rosen Asamoto Rubinstein INER(n = 27) (n = 68) (n = 14) (n = 10)

Signo/sntoma % % % %

Disnea 63 52 64 100Tos 33 24 36 100Dolor torcico 22 3 14Hemoptisis 14Crepitantes 15 31 60Hipocratismo 11 6 50Cianosis 19 4 100Fiebre 22 2 20Prdida de peso 19 66

Se muestra la frecuencia de sntomas en la PAP en las diferentesseries publicadas (modificado de Mazzone et al.,13) aqu mostramostodos los casos vistos en los ltimos 10 aos en el INER con diag-nstico histolgico de PAP y cul fue su comportamiento sintomticoen comparacin a las otras series clnicas.

Figura 1. En donde observamos consolidacin del parnquimapulmonar por llenado del espacio alveolar, siendo ms apa-rente hacia ambas bases pulmonares.



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mente el resultado del llenado alveolar,14 en algunoscasos la fibrosis intersticial discreta, la infiltracin ce-lular y el edema septal estn presentes, los cualessern responsables de las imgenes reticulares en laradiografa de trax (Figura 4).

Tomografa de trax

La apariencia en la TCAR muestra mltiples anormalida-des15 que van desde opacidades nodulares mal definidas(ndulos del espacio areo) (Figura 5) a grandes reas deopacidades en vidrio despulido o de consolidacin delparnquima pulmonar (Cuadro 4);15 la presencia de unaimagen de consolidacin tiende a ser simtrica y bilate-ral, particularmente con una distribucin hiliar y perihiliar;de las imgenes ms tpicas en la TCAR de PAP es lapresencia de una opacidad en vidrio despulido difuso endonde se aprecia la sobreposicin del engrosamientoseptal intra e interlobulillar, con frecuencia son sombraspoligonales, y a esta imagen se le conoce como patrnen pavimentacin (crazy paving)16,17 (Figura 6), debido aque algunos lobulillos pulmonares se encuentran respe-tados, donde los mrgenes de las reas afectadas conlas reas respetadas nos muestran una distribucin de-nominada geomtrica, debido a que esto semeja conti-nentes que estn rodeados por ocanos en unmapa(Figura 7).15

Pruebas de funcin pulmonar

Como en otras enfermedades intersticiales difusas, enesta entidad encontramos alteraciones de tipo restricti-vo de gravedad variable de acuerdo con la extensin dela afeccin parenquimatosa, en donde la mecnica pul-monar mostrar una cada en la capacidad vital forzada

Figura 2. En donde observamos mltiples opacidadesnodulares que tienden a ser confluentes principalmente condistribucin perihiliar bilateral semejando alas de maripo-sa, obsrvese la presencia de broncograma areo, y cmoestn respetados los ngulos costofrnicos.

Figura 3. Obsrvese una tenue opacidad difusa conocidacomo vidrio despulido.

Figura 4. Aunque la opacidad del llenado alveolar es el ras-go predominante, la fibrosis intersticial discreta e infiltracincelular septal y edema estn presentes, siendo los respon-sables de las imgenes reticulares en la radiografa de trax.



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(CVF), volumen espirado forzado en el primer segundo(VEF1), capacidad pulmonar total (CPT), y volumen re-sidual (VR); el intercambio gaseoso se encuentra muyafectado, la hipoxemia presente estar causada por elincremento en el gradiente alveoloarterial de oxgeno,hallazgo casi universal en el paciente sintomtico, asel anlisis en los gases arteriales junto con la medicinen la difusin de monxido de carbono (DLCO) son lasherramientas con ms informacin en las pruebas defuncin pulmonar; todas estas anormalidades funciona-les son al menos en forma parcial reversibles posteriora un tratamiento efectivo,4 como el lavado pulmonar to-tal, o bien durante las remisiones naturales de la enfer-medad (Cuadro 5).Diagnstico

Frecuentemente se requiere examinacin del tejido pul-monar afectado, por lo que la biopsia pulmonar es casisiempre necesaria para el diagnstico de esta entidad;en general se obtiene a travs de biopsia pulmonar a cie-lo abierto por una mini toracotoma o toracoscopia. Sinembargo, desde la introduccin de la TCAR, donde elpatrn tomogrfico es muy orientador en esta patologa;16,17se puede realizar biopsia transbronquial guiada por ima-gen con una alta efectividad, por lo que la broncoscopiatoma an mayor relevancia como procedimiento diagns-tico,18 es bien conocido que al momento de realizar ellavado broncoalveolar (LBA) en muchos casos se obtie-ne un lquido donde el aspecto macroscpico es muyorientador por sus caractersticas opacas de aspecto le-choso, que al momento del examen microscpico pre-

Figura 5. Opacidades nodulares mal definidas (ndulos delespacio areo) con una distribucin broncocntrica y difusa.

Figura 6. Opacidad en vidrio despulido difuso en donde ha-llamos la sobreposicin del engrosamiento septal intra einterlobulillar, a esta imagen se le conoce como patrn enpavimentacin.

Figura 7. Los mrgenes de reas afectadas con reas respe-tadas nos dan una distribucin denominada geomtrica, yaque semeja continentes que estn rodeados por ocanos.

Cuadro 4. Hallazgos tomogrficos en la proteinosis alveolarpulmonar (PAP).

Opacidad en vidrio despulido bilateralEngrosamiento de los septos en reas anormalesSobreposicin de los dos primeros (pavimentacin)Consolidacin del espacio areoDistribucin geogrfica o en parches

La combinacin de imgenes nos da el patrn caractersticode esta entidad conocido como pavimentacin con una dis-tribucin en parches o geomtrica, lo cual nos orienta al diag-nstico de la PAP. (Tomado de Webb et al.15)



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senta una tincin granular eosinoflica difusa con muypocos macrfagos y que tie positivamente con el cidoperidico de Schiff (PAS) (Figura 8).Morfologa

La PAP es una rara enfermedad pulmonar difusa quemuestra un patrn de llenado del espacio areo, que secaracteriza por la acumulacin intraalveolar de materialeosinoflico rico en lpidos, el examen morfolgico a mi-croscopia de luz del parnquima pulmonar, muestra quelos espacios alveolares estn llenos con un material eosi-noflico granular que tie PAS positivo, con frecuencia

con un alo de retraccin que separa la pared alveolar lige-ramente del exudado, en donde adems podemos obser-var embebido en este denso material granular cristalesde colesterol19 (Figura 9), donde los macrfagos alveola-res son de aspecto espumoso por contener en su cito-plasma mltiples vacuolas de lpidos (Figura 10). En ladescripcin clsica de la PAP no hay evidencia de afec-cin intersticial con cambios a este nivel ni fibrosis; sinembargo, de acuerdo a la cronicidad de la enfermedad,estas alteraciones pueden desarrollarse durante el cursode la enfermedad.19

Tratamiento

La remocin del material en exceso del surfactante al-veolar con repetidos lavados con solucin salina en lossegmentos pulmonares fue inicialmente descrita en los60; en la actualidad los lavados pulmonares utilizan anes-tesia general y ventilacin nica con tubo endotraquealde doble lumen como la terapia estndar en las ltimasdcadas para los pacientes sintomticos, este procedi-miento es bien tolerado en forma usual, mostrando unamejora clnica, fisiolgica y radiolgica en ms del 84%de los casos despus de la primera intervencin terapu-tica, con un periodo libre de sntomas variable, pero queen promedio es de unos 15 meses antes de la recurren-cia sintomtica de la PAP, por lo que es necesario volvera repetir los lavados pulmonares teraputicos con ciertaregularidad en estos periodos de recada. La tcnica ylos aspectos de seguridad del lavado pulmonar total estbien descrito,20 utilizndose varios litros de solucin sa-lina que en ocasiones son requeridos hasta un total de20 a 40 litros. Debido a que el ndice de depuracin dellquido residual del lavado en el espacio alveolar es rpi-do,21 en algunos pacientes es conveniente el lavado pul-monar bilateral secuencial durante la misma sesin anes-tsica; en forma ms reciente las tcnicas alternativasdel lavado pulmonar dirigido por broncoscopia han repor-tado variaciones en la cantidad del volumen de lquido autilizar.21,22

Pronstico

En cualquier caso de PAP el curso clnico puede ser detres formas:

1) Estabilidad pero con sntomas persistentes2) Mejora espontnea o despus de la terapia3) Deterioro progresivo

En donde las muertes relacionadas directamente a laPAP son debidas a la presencia de insuficiencia respirato-ria (72%) o un proceso infeccioso relacionado no controla-

Cuadro 5. Comportamiento al seguimiento en siete casoscon PAP, en CVF y saturacin de oxgeno inicial y postlavadopulmonar.

No. CVF CVF Sat. R Sat. Rpaciente Seguimiento inicial final inicial final

1 RJL 10 aos 70% 103% 77% 92%2 VGF 3 aos 52% 91% 71% 85%3 CGA 3 aos 41% 72% 66% 91%4 NRG 3 aos 62% 84% 69% 88%5 VGM 5 aos 59% 73% 72% 90%6 FPR 4 aos 55% 80% 71% 82%7 MCR 1 ao 60% 82% 75% 94%

Se muestran los datos iniciales y a la ltima visita de seguimiento ensiete pacientes con PAP, que son controlados regularmente en el INERen los ltimos 10 aos (1996-2006), aqu vemos cmo la CVF y lasaturacin inicial tiende a mejorar o normalizar posterior al manejo

Figura 8. Aspecto microscpico del lquido de lavadobroncoalveolar, con material granular eosinoflico con la pre-sencia de muy pocos macrfagos.



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do (18%), donde la mayora de estos eventos ocurren enel primer ao del diagnstico, siendo de suma importanciael hacer notar que el promedio de sobrevida de los pacien-tes adultos es alrededor del 80% a 5 aos;6 sin embargoen la ltima dcada sta ha sido de cerca del 100%.4,6

Infecciones y PAP

Un rasgo importante de la enfermedad es la susceptibili-dad que presenta para infecciones pulmonares, incluyen-do a grmenes oportunistas,3 siendo as los procesosinfecciosos las principales complicaciones que se pre-sentan, pero que en general son poco comunes; por otrolado hay que recordar que la PAP puede ser secundaria,

se presenta posterior a un proceso infeccioso y no ser lainfeccin una consecuencia de la misma PAP, como seha reportado en casos de neumona por P. jiroveci en lospacientes con VIH,8 incluso hay reportes aislados dondeotros grmenes son causa y no efecto de la PAP comoMycobacterium tuberculosis. Sin embargo, ante la eviden-cia de infeccin en un paciente con PAP patgenos comoNocardia asteroides, y algunos hongos como aspergillus ycriptococo, siguen siendo los agentes infecciosos que seaslan con ms frecuencia en estos pacientes, as mismo,cada vez se observan ms infecciones por micobaterias,sobre todo complejo avium intracellulare (MAC).

Factor estimulante de las colonias granulocito-macrfago

El factor estimulante de colonias granulocito-macrfago (GM-CSF) purificado a finales de los 7023 tiene una potente capa-cidad para estimular la proliferacin y diferenciacin de neu-trfilos y monocitos/macrfagos de las clulashematopoyticas; para su accin requiere tener una granafinidad y especificidad por su receptor;24 para los 90 el an-lisis de animales con deficiencia de este factor (GM-CSF)desarrollaban a las pocas semanas de su nacimiento pato-loga pulmonar semejante a la PAP por acumulacin delsurfactante y estaba asociada a un incremento en la fre-cuencia de infecciones pulmonares,6,25 con un tamao anor-mal en los macrfagos alveolares, los cuales muestran unacmulo de protenas del surfactante y lpidos; lo que sugie-re que el GM-CSF en el pulmn probablemente sea crticopara la homeostasis normal del surfactante en los sereshumanos de acuerdo a las observaciones en donde:

1) Los ratones con ausencia del GM-CSF muestran a nivelpulmonar una patologa semejante a la PAP humana

Figura 10. En este material proteinceo encontramos la pre-sencia de mltiples macrfagos espumosos cuyo citoplasmase ve de aspecto granular.

Figura 9. a) Imagen panormica en donde se muestra el material proteinceo de aspecto eosinoflico granular que ocupa losespacios alveolares en forma difusa que representa el dato histolgico caracterstico de esta entidad; en algunas zonas aprecia-mos un alo de retraccin que separa a este material de las paredes alveolares, b) podemos observar que el intersticio se encuentraindemne sin distorsin de la arquitectura pulmonar, c) obsrvese cmo este material incluso llega a llenar las vas areas perifricas.Es importante hacer notar cmo embebido en este material de aspecto eosinoflico apreciamos mltiples imgenes redondas o enaguja, las cuales estn vacas y muestran mrgenes bien definidos que representan cristales de colesterol.

a b c



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2) Los macrfagos alveolares en murinos y la PAP hu-mana comparten diversas anormalidades morfolgi-cas y funcionales

3) El lquido del LBA y suero de los pacientes con PAPidioptica contienen una alta concentracin de auto-anticuerpos neutralizantes contra el GM-CSF

4) La presencia de auto-anticuerpos para el GM-CSF sonaltamente especficos para la PAP idioptica, la pre-sencia de auto-anticuerpos neutralizantes podra te-ner un efecto importante sobre los niveles de la bio-actividad de GM-CSF en el pulmn.

El factor estimulante de las colonias granulocito-macrfago como terapia para la proteinosis alveolarpulmonar

De acuerdo al probable papel patognico entre los anti-cuerpos neutralizantes del GM-CSF y la presencia de PAP,se ha sugerido como posible terapia su uso; en un estu-dio inicial se utilizaron 5 g/kg/da de GM-CSF subcut-nea con una dosis escalonada durante 39 semanas, siendola respuesta lenta y mostrando una mejora en el gradien-te (A-a) O2 evidente entre la cuarta y sexta semana demanejo, con una mejora mxima entre la sexta y dcimasemana; la presencia de GM-CSF probablemente neutra-liza a los anticuerpos, resultando en una dosis baja biol-gica efectiva, dado que todos los pacientes en tratamien-to tenan deteccin de anticuerpos contra el GM-CSF noes evidente porqu las respuestas teraputicas fueronvariables. Aunque los datos disponibles son limitados,los ttulos de anticuerpo que reflejan la capacidad neutra-lizante del GM-CSF puede ser ms bajo en los sujetosrespondedores; sin embargo, la mejora en oxigenacinse logra en forma ms rpida despus del lavado pulmo-nar total que con GM-CSF; pero la disponibilidad del re-curso, las condiciones de co-morbilidad, y la severidadde los sntomas tambin influyen en las consideracionesdel tratamiento.26

CONCLUSIONES

La PAP es una entidad pulmonar crnica con una histo-ria natural variable, donde las anormalidades histopato-lgicas a nivel pulmonar son el resultado final de dife-rentes etiologas, en los casos de PAP primaria se sugiereque las alteraciones en el GM-CSF tiene una fuerte re-lacin con la enfermedad, por el papel que ste juega enla homeostasis y depuracin del surfactante de los es-pacios areos, la presencia de autoanticuerpos sricoscontra el GM-CSF podran servir como una herramientadiagnstica no invasiva en esta entidad, y la manipula-cin teraputica con este factor ser una alternativa en elmanejo.13

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