PROTEİNÜRİ VE NEFROTİK SENDROM

PROTEİNÜRİ VENEFROTİK SENDROM

Dr.Şule Şengül

Nefroloji Bilim Dalı

NEFRONGLOMERÜL

FİLTRASYON MEMBRANININ PROTEİNLERE FİLTRASYON MEMBRANININ PROTEİNLERE KARŞI BARİYERLERİKARŞI BARİYERLERİ

PROTEİNLERİN VE MEMBRANIN ELEKTRİKSEL PROTEİNLERİN VE MEMBRANIN ELEKTRİKSEL YÜKÜYÜKÜ

PROTEİNLERİN BÜYÜKLÜĞÜ VE ŞEKLİPROTEİNLERİN BÜYÜKLÜĞÜ VE ŞEKLİ

CHARGE-SELECTIVITY(elektriksel yük)

SIZE-SELECTIVITY(büyüklük)

Endotelyal hücrelerde•sialoglikoproteinlerGBM da•heparan sülfat proteoglikanlarnegatif yük

NŞ da negatif yüklü proteinlerin (albümin) filtrasyonunun engellenmesi

Endotelyal hücreler arasındakipencereler (375-400 Å)

GBM’daki porlar (40-45 Å)

Epitelyal hücre ayaksıçıkıntıları arasındakislit diyafram

150.000 daltonun üzerindeki150.000 daltonun üzerindekiproteinlerin geçişini engellerproteinlerin geçişini engeller

60.000-150.000 dalton arasındakiproteinlerin geçişini engeller

ProteinüriProteinüri

SAĞLIKLI BİR ERİŞKİNDESAĞLIKLI BİR ERİŞKİNDE

≤≤150 mg/gün150 mg/gün

NON-NEFROTİK DÜZEYDE NON-NEFROTİK DÜZEYDE PROTEİN ATILIMININ GEÇİCİ PROTEİN ATILIMININ GEÇİCİ OLARAK ARTTIĞI DURUMLAROLARAK ARTTIĞI DURUMLAR(genellikle <1 g/gün)(genellikle <1 g/gün)

ULTRAFİLTRATTAKİ PROTEİNLERİN RESEPTÖR ARACILI ENDOSİTOZU

Protein

Protein

M: MegalinC: CubilinRAP: Receptor-Associated Protein RME: Receptor-Mediated EndocytosisLyH: Lizozomal Hidrolizaa: Aminoasit

Proteinürinin Normalleri

Fizyolojik proteinüri erişkinlerde ≤150 mg/gün 20-30 mg albumin 10-20 mg düşük molekül ağırlıklı proteinler 40-60 mg Tamm-Horsfall proteini ve diğerleri

Yüksek albumin atılımı (Mikroalbuminüri) diyabetik nefropati ve kardiyovasküler risk

değerlendirilmesinde-hipertansiflerde 30-300 mg/gün albumin/kreatinin = 0.03-0.3

Overt proteinüri (aşikar proteinüri, çok yüksek albumin atılımı) (Makroalbuminüri)

Albumin atılımının >300 mg/gün

Proteinüri: Tanımlar ve Türleri (1)(Persistan Proteinüriler)

İzole proteinüri: Hematüri veya GFH’de azalma olmaksızın proteinüri olması

Ortostatik proteinüri: (<1-2 g/gün) (30 yaş üzerinde sık görülmez, adolesanlarda %2-5+)

Glomerüler proteinüri Tübüler (tübulointerstisyel) proteinüri Taşma proteinürisi Post-renal proteinüri

İdrarda hem albumin hem de total proteinin ölçülmesi proteinürinin türünün saptanmasına yardımcı olabilir

İdrarda [albumin] / [protein] > 0.4 ise ağırlıklı olarak glomerüler proteinüri

Proteinüri: Tanımlar ve Türleri (2)

Glomerüler proteinüri: Albumin gibi makromoleküllerin filtrasyon bariyerini geçmesiyle oluşur (Miktar değişken, genellikle nefrotik)

Diyabetik nefropati ve diğer glomerüler hastalıklar Benign nedenleri, ortostatik proteinüri ve egzersizle indüklenen proteinüri

(1-2 gr/gün ü geçmez) Tübüler proteinüri: İdrara geçen düşük molekül ağırlıklı proteinlerin (hafif

zincir, RBP, B2-mikroglobulin..) bir tübüler hastalık nedeniyle proksimal tubuler reabsorbsiyonunun bozulduğu ya da glomerüler hastalık nedeniyle idrara geçişlerinin arttığı durumlarda görülür (<3gr/gün)

Taşma proteinürisi: Dolaşımda artmış proteinlerin ultrafiltrata geçişlerinin arttığı durumlarda görülür (Miktar değişken, nefrotik olabilir)

Hafif zincir (MM), lizozim (AML), myoglobin (rabdomiyoliz), hemoglobin (intravasküler hemoliz)

Post-renal proteinüri: İYE’nin seyri sırasında görülebilen genellikle lökositürinin eşlik ettiği non-albumin proteinüridir (<1 gr/gün)

Proteinüri Tayin Yöntemleri (1)

SEMİKANTİTATİF YÖNTEMLER Standart idrar tetkik çubukları:

• Albumini veya proteini saptamaya yönelikler• Non-albumin proteinlere insensitif• Negatif

• Eser- 15-30 mg/dl • 1+ —30 -100 mg/dL • 2+ —100 -300 mg/dL (proteinüri >500 mg/gün)• 3+ —300 -1000 mg/dL • 4+ — >1000 mg/dL

Yalancı pozitiflik: İV iyotlu kontrast madde kullanıldıktan sonra (24 saat beklenmeli), alkali idrar (p>8), ağır hematüri ve lokal antiseptiklerin kullanıldığı durumlarda görülebilir


SEMİKANTİTATİF YÖNTEMLER Sülfosalisilik asit (SSA) testi: İdrardaki tüm proteinleri

saptar ve duyarlılığı 5-10 mg/dl’dir İdrar çubuğu negatif, SSA pozitif ise non-albumin proteinüri

akla gelmeli 1 ölçü idrar supernatantı + 3 ölçü SSA (%3) karıştırılır ve

bulanıklık derecelendirilir• 0-----bulanıklık yok• Eser-hafif bulanıklık (1-10 mg/dl)• 1+--arkasından yazı okunabilen bulanıklık (15-30 mg/dl)• 2+--presipitat oluşmadan beyaz bulutlanma (40-100 mg/dl)• 3+--belirgin presipitatla yoğun beyaz bulutlanma (150-300 mg/dl)• 4+--çökelti oluşması (500 mg/dl)


Kantitatif Yöntemler 24 saatlik idrarda turbidimetrik yöntemle:

• Altın standart yöntemdir• Zahmetlidir• <50 yaş altı kadında 24 sa kreatinin atılımı 15-20 mg/kg,

erkekte 20-25 mg/kg• >50-90 yaş arasında günlük kreatinin atılımı %50 daha az

Protein / Kreatinin Albumin / Kreatinin

Proteinüri: Yaklaşım (1)

Anamnez - Fizik İnceleme DM, malignite, sistemik hastalıklar, otoimmun

hastalıklar, önceki böbrek hastalığı, ilaç kullanımı, infeksiyonlar…..

Laboratuvar İncelemeleri: İdrar sedimenti, dismorfik eritrositler, sellüler

silendirler, lökositüri, lipidüri Serum kreatinin, GFH tahmini

Bu değerlendirme sonucunda aşikar bir etiyoloji saptanmamış izole proteinürili hastalar transient (geçici) proteinüri ve ortostatik proteinüri açısından değerlendirilmelidir

Proteinüri: Yaklaşım (2)Proteinüri: Yaklaşım (2) Persistan proteinüri (>500 mg/gün) ve / veya yüksek Persistan proteinüri (>500 mg/gün) ve / veya yüksek

albuminüri saptanan hastalar ileri değerlendirme, tanı albuminüri saptanan hastalar ileri değerlendirme, tanı yöntemleri (böbrek biyopsisi vs) ve tedavi planı yöntemleri (böbrek biyopsisi vs) ve tedavi planı açısından nefroloğa yönlendirilmelidiraçısından nefroloğa yönlendirilmelidir

Genel Yaklaşım:Genel Yaklaşım: İzole persistan proteinüri 1 gr/gün’ ün altında ise İzole persistan proteinüri 1 gr/gün’ ün altında ise

böbrek biyopsisi önerilmezböbrek biyopsisi önerilmez 1-2 gr/gün persistan proteinürinin değerlendirilmesinde 1-2 gr/gün persistan proteinürinin değerlendirilmesinde

biyopsi kararında sistemik ve laboratuvar biyopsi kararında sistemik ve laboratuvar değerlendirme sonuçları önemlidirdeğerlendirme sonuçları önemlidir

>3gr/gün persistan proteinüri durumlarında >3gr/gün persistan proteinüri durumlarında kontrendikasyon yoksa böbrek biyopsisi genellikle kontrendikasyon yoksa böbrek biyopsisi genellikle önerilirönerilir

Glomerüler Hastalıklar

Asemptomatik İdrar Bulguları

•150 mg-3 gr/gün proteinüri

•Mikroskopik hematüri

Makroskopik Hematüri

Nefritik Sendrom

•Oligüri

•Eritrosit silendirleri, hematüri

•Ödem

•Hipertansiyon

•Ani başlangıç ve kendini sınırlandırma eğilimi

Nefrotik Sendrom

Proteinüri (>3.5 gr/gün) - Hipoalbuminemi(<3.5 g/dl)

Ödem - Hiperkolesterolemi - Lipidüri

Kronik Glomerülonefrit

•Hipertansiyon

•Böbrek yetersizliği

•Proteinüri (sıklıkla>3 gr/gün)

•Küçük böbrek boyutları

Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit

•Günler/haftalar içinde böbrek yetersizliği gelişimi

•Proteinüri (sıklıkla<3gr/gün)

•Eritrosit silendirleri, hematüri

•Diğer sistemik vaskülit bulguları

NEFROTİK SENDROM:TANIM

Karakteristik PentadKarakteristik Pentad Proteinüri (>3.5 gr/gün) Hipoalbuminemi(<3.5 gr/dl) Ödem Hiperkolesterolemi Lipidüri

>3.5 gr/gün proteinürisi olan her hastada sendromun tüm bulguları gözlenmeyebilir

Ağır proteinüriye albumin sentez yanıtındaki bireysel farlılıklar bunda etkili olabilir

NEFROTİK SENDROM:ETİYOLOJİ

PRİMER

SEKONDER

Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri

İNFEKSİYONLAR Bakteriyel

• Streptokok, stafilokok, tbc, sfiliz, lepra

Viral• Hepatit B ve C, CMV,

Epstein-Barr, HIV Helmintik

• Şistosomiazis, filariazis, ekinokok

Protozoal• Malarya,

toksoplazmozis

MALİGNİTELER Soliter

• Akciğer, kolon, mide, meme, böbrek, serviks, over, prostat, pankreas

Lenfoproliferatif • Lösemi, lenfoma,

multipl myelom

SİSTEMİK HASTALIKLAR

Diabetes Mellitus Amiloidozis SLE Vaskülitler Kriyoglobülinemi Dermatomiyozit Sarkoidoz Miksödem

HEREDİTER HASTALIKLAR

Alport sendromu Fabry hastalığı Nail-patella sendromu Orak hücreli anemi Konjenital nefrotik

sendrom 1-antitripsin eksikliği


İLAÇLAR Penisilamin,

probenesid, pamidronat Parametadion,

trimetadion Kaptopril, NSAİ ilaçlar Organik altın, eroin Bizmut, civa

ALLERJENLER Yılan ve böcek sokması Polenler Aşı ve serumlar

DİĞER Gebelik Akselere hipertansiyon Konjestif kalp yetmezliği Konstrüktif perikardit Vezikoüreteral reflü Kr. transplant rejeksiyonu


NEFROTİK SENDROMKLİNİK:

ÖDEMÖDEM

Yaygındır Anazarka tarzında olabilir Kolay godet bırakır

Hipoalbuminemi

Tırnaklarda beyaz bantlar Tırnaklarda beyaz bantlar (Muehrcke bantları) (Muehrcke bantları) hipoalbumineminin hipoalbumineminin karakteristik bulgusudur.karakteristik bulgusudur.

Hipoalbuminemi, nefrotik Hipoalbuminemi, nefrotik sendromun önemli 2 sendromun önemli 2 metabolik sonucuyla da - metabolik sonucuyla da - hiperkoagülabilite ve hiperkoagülabilite ve hiperlipidemi- ilişkilidir.hiperlipidemi- ilişkilidir.

Nefrotik Sendrom: Laboratuvar Serum kreatinin ve GFH T. Protein Albümin T. Kolesterol Trigliserid VLDL-kolesterol LDL-kolestrol HDL-kolesterol N, , sT3, sT4 N TSH N

Protein Elektroforezi Albümin Alfa1 globülin , N Alfa2 globülin Beta globülin , N Gamma globülin İmmun belirteçler:• ANA, ANCA, Ig’ler,

komplemenlar….İdrar incelemesi:

Nefrotik Sendromlu Hasta: Yaklaşım

Etiyolojinin saptanmasıEtiyolojinin saptanması

Histopatolojik lezyonun belirlenmesiHistopatolojik lezyonun belirlenmesi

Komplikasyonların araştırılması Komplikasyonların araştırılması

Prognozun değerlendirilmesiPrognozun değerlendirilmesi

TedaviTedavi Konservatif tedaviKonservatif tedavi

Hastalığa spesifik tedaviHastalığa spesifik tedavi

Primer Nefrotik Sendromlar: Histopatolojik Sınıflama

Minimal değişiklik hastalığıMinimal değişiklik hastalığı

Fokal segmental glomerülosklerozFokal segmental glomerüloskleroz

Membranöz nefropatiMembranöz nefropati

Membranoproliferatif glomerülonefritMembranoproliferatif glomerülonefrit

Mezangial proliferatif glomerülonefritMezangial proliferatif glomerülonefrit

IgA nefropatisiIgA nefropatisi

Minimal Değişiklik Hastalığı: MDH(Nil Hastalığı-Lipoid Nefroz)

Çocuklarda sık 10 yaş % 90 10 yaş % 50 Erişkin % 15-20

Erkeklerde sık Ani başlangıçlı NS Öncesinde ÜSYE sık Atopiklerde sık ABY eşlik edebilir

Hematüri % 10-30 Hipertansiyon nadir

Selektif proteinüri Tromboz riski yüksek IgA ve IgE düzeyleri

yüksek olabilir Komplemanlar normal

SEKONDER NEDENLERSEKONDER NEDENLER Hodgkin hastalığı Lösemi NSAI ilaçlar, altın Lityum, interferon Viral ve parazitik inf. Allerjik olaylar Maligniteler

HİSTOPATOLOJİHİSTOPATOLOJİ

Nil hastalığı ya da minimal değişiklik hastalığı olarak adlandırılmasının nedeni:

IM: Normal veya minimal değişiklikler

IF: İmmün depolanma yok veya minimal

EM: Epitelyal hücrelerin ayaksı çıkıntılarında füzyon

MDH

Primer (İdiyopatik)

T hücre disfonksiyonuT hücre disfonksiyonuB hücre disfonksiyonu B hücre disfonksiyonu

PATOGENEZPATOGENEZ PROGNOZPROGNOZ

İYİİYİ

MDH

Glomerüler permeabiliteGlomerüler permeabiliteFaktörü??? IL-13?Faktörü??? IL-13?

Fokal Segmental Glomerüloskleroz: FSGS

Genç erişkinlerde sık% 15-25

% 60-75 nefrotik sendrom % 30 non-nefrotik proteinüri Hipertansiyon % 45-65 GFH azalması % 25-50 Hematüri % 30-50 Ailesel formlarının tedaviye

yanıtı kötüdür

Nonselektif proteinüri Komplemanlar normal CIC (% 10-30) Tübüler bozukluklar

PiyüriLenfositüriGlikozüriAminoasidüriFosfatüri

Sekonder FSGS:Sıklıkla non-nefrotik proteinüri+

AIDS (HIVAN) Eroin alışkanlığı NSAI ilaçlar, IFN, siklosporin, pamidronat Morbid obezite Orak hücreli anemi Veziko-üreteral reflü Renal hipoplazi


IM: Glomerüllerin %50’sinden azında segmental skleroz

IF: Yok ya da az miktarda düzensiz IgM ve C3

EM: Ayaksı çıkıntılarda düzleşme

Histolojik varyantlar:• Klasik FSGS• Kollapsla seyreden

varyant• Tip varyantı• Perihiler varyant• Sellüler varyant

FSGS

Primer (idiyopatik) FSGS:

Sıklıkla nefrotik sendrom+

PATOGENEZPATOGENEZ

Sitokinler (TGF-β)Sitokinler (TGF-β)

Hemodinamik faktörlerHemodinamik faktörler

Ailesel eğilim (HLA)Ailesel eğilim (HLA)Genetik faktörlerGenetik faktörler

PROGNOZPROGNOZ

10 yıllık renal sağkalım10 yıllık renal sağkalım% 25-50% 25-50

Spontan remisyon seyrek

Tedaviye yanıt kötü

Progressif seyir

FSGS

Transplantasyondan sonra nüks sık (%20-30)

Dolaşan faktör:Dolaşan faktör:Soluble urokinaz plasminogenSoluble urokinaz plasminogenactivator protein (suPAR): activator protein (suPAR): Erişkin hastaların 2/3’ünde+Erişkin hastaların 2/3’ünde+

Membranöz Nefropati: MN

Erişkinlerde sık %75 primer (idiopatik) Pik insidans 40-50 yaş% 25

% 80-90 nefrotik sendromla seyreder

% 10-20 non-nefrotik proteinüri +

Hipertansiyon %30 GFH normal veya hafif

azalmış (%30) Trombotik olaylar sık

Şiddetli proteinüri

% 10-20 selektifMikroskobik

hematüri % 50Makroskopik

hematüri nadirKompleman düzeyi

normal

Primer (İdiyopatik) MN:• Hastaların çoğunda

podositlerde bulunan fosfolipaz A2 reseptörüne karşı antikor (PLA2R) saptanır

Sekonder MN: Maligniteler Otoimmun hastalılklar (SLE..) Hepatit B ve C Altın, D-penisilamin,

kaptopril, NSAİ ilaçlar Tiroidit


IM: GBM’ da diffüz kalınlaşma

IF: GBM boyunca granüler tarzda Ig G ve C3 birikimi

EM:• GBM’ nin dış tarafında

subepitelial elektron dense depozit birikimi

• Ayaksı çıkıntılarda düzleşme• Depozitler arasından GBM’ nin

ekspansiyonu (spike)• GBM ile çevrelenmiş immun

depozitler

MN

PROGNOZ

10 yıllık renal sağkalım% 65-75

PATOGENEZ

İmmün kompleks hastalığı

HLA-DR3, DR2

MN

PLA2R Ab pozitifliği

Membranoproliferatif GN: MPGN Çocuk ve genç

erişkinde sık % 10-15

% 50 nefrotik sendrom % 25 asemptomatik

idrar anormalliği % 25 akut GN

Proteinüri non-selektif Hipertansiyon+ Hematüri tipik GFH azalması % 50

HipokomplemantemiC3 ve /veya C4 (%75-80)

Persistan düşüklükC4 nefritik faktörC3 nefritik faktör

Tip I: C3 ve C4 düşük, C4 nefritik faktör+

Tip II (Dense deposit hst.): C3 düşük ve C4 normal, C3 nefritik faktör+

Tip III

ETİYOLOJİK SINIFLAMA:İmmunkompleks mediated

MPGN: Hepatit C ve B, endokardit,

fungal infeksiyonlar, şistozoma, ekinokok..

Otoimmun hastalıklar (SLE, Sjögren ve RA) Monoklonal gammopatiler MalignitelerKompleman mediated MPGN:1. Dense depozit hast. (DDD)2. C3 GN

HİSTOPATOLOJİ:

IM: • Mezangial hipersellülarite• Endokapiller proliferasyon • Glomerüler kapiller duvarlarda

çift kontur görünümü• GBM da kalınlaşma

(immunkompleksler ya da kompleman faktörlerinin birikimi)

IF/EM: • Dense depozitler ve/veya

C3 birikimi

MPGN

PROGNOZPROGNOZPATOGENEZPATOGENEZ

KompleksKompleks

Tip ITip I

10 yıllık renal sürvi % 60-7010 yıllık renal sürvi % 60-70 Nefrotik % 40Nefrotik % 40 Non-nefrotik % 80-90Non-nefrotik % 80-90

Tip IITip II

DAHA KÖTÜDAHA KÖTÜ

MPGN

Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları

Negatif nitrojen dengesi: Ağır proteinüri, diyette aşırı protein kısıtlaması ve defektif albumin sentezi vücutta negatif nitrojen dengesine yol açar, kas kitlesinde önemli derecede kayıplar olur, ödem bu kaybı gizleyebilir.

Hiperkoagülabilite, arteriyel ve venöz tromboz, venöz tromboembolizm

Hiperlipidemi ve lipidüri Diğer metabolik etkiler İnfeksiyonlar Böbrek fonksiyonlarında akut veya kronik

değişiklikler

Nefrotik Sendromda Koagülasyon Anormallikleri-Hiperkoagülabilite

Hiperlipidemi ve lipidüriHiperlipidemi ve lipidüri Ani gelişen ksantelesma gözlenebilir.Ani gelişen ksantelesma gözlenebilir. Gelişen lipid bozuklukları aterojenik türdendir.Gelişen lipid bozuklukları aterojenik türdendir. Primer hastalığın tedaviye iyi yanıt vermediği Primer hastalığın tedaviye iyi yanıt vermediği

durumlarda, uzayan nefrotik döneme 5-10 yıl durumlarda, uzayan nefrotik döneme 5-10 yıl içinde ek kardiyovasküler risk faktörleri (HT ve içinde ek kardiyovasküler risk faktörleri (HT ve üremi gibi) eklenebilir.üremi gibi) eklenebilir.

Genel kabul gören görüş nefrotik hastalarda 5 Genel kabul gören görüş nefrotik hastalarda 5 kat artmış kardiyak ölüm riski söz konusudur.kat artmış kardiyak ölüm riski söz konusudur.


Nefrotik Sendromun Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları:

Hiperlipidemi

KSANTELESMA

Nefrotik Sendromda Lipid Anormallikleri-Hiperlipidemi

Böbrek fonksiyonlarında akut ya da kronik değişiklikler

ABY nedenleri• Volum kaybına bağlı prerenal ABY, ATN• Sepsise bağlı ATN• İntrarenal ödem• Akut bilateral renal ven trombozu• İlaç toksisitesi• Primer hastalığın kresentik glomerülonefrit gibi bir hastalığa

transforme olması• NSAİ ilaçlar veya ACEinhibitörleri / AII antagonistlernin

hemodinamik etkileri


Böbrek fonksiyonlarında akut ya da kronik değişiklikler KBY gelişimi

• Primer hastalığa bağlı glomerüler hasarın şiddeti• Proteinürini etkisi


NEFROTİK SENDROM: TEDAVİNEFROTİK SENDROM: TEDAVİ

SEKONDER NEFROTİK SENDROM: SEKONDER NEFROTİK SENDROM: Altta yatan nedenin (infeksiyon, malignite, ilaç Altta yatan nedenin (infeksiyon, malignite, ilaç

vb.) tedavisi hedeflenmelidirvb.) tedavisi hedeflenmelidir PRİMER NEFROTİK SENDROM:PRİMER NEFROTİK SENDROM:

Konservatif tedavi ve genel önlemlerKonservatif tedavi ve genel önlemler Hastalığa spesifik tedaviHastalığa spesifik tedavi

Documents

PROTEİNÜRİ VE NEFROTİK SENDROM