PROTOCOLLO STUDIO CERP 2 - crc.marionegri.itcrc.marionegri.it/cancerpain/docs/slides_im/corli.pdf · PROTOCOLLO STUDIO CERP 2 ... l’utilizzo di una terapia di salvataggio (rescue

ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -

CERP1

TITOLO DELLO STUDIO

PROTOCOLLO

STUDIO CERP 2

Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per

comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici

effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso

morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di

intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui

iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica

del WHO.


CERP2

oppioidi: uguali o diversi?oppioidi: uguali o diversi?

3ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -

CERP

Morfina 35 - 75%

Ossicodone 60 - 87%

Fentanyl 15 - 20%

Idromorfone 24 - 62% *

Buprenorfina 15 - 20%

Metadone 90%

4

passaggio

passivo


CERP

endotelio pericita

neurone

astrocita

sangue

Fattori condizionanti:

• il grado di legame con le PR

plasmatiche

• il grado di lipofilia/idrofilia

passivo


CERP

Affinità relativa Affinità (del legame)

morfina 100 media

buprenorfina > 1000 molto elevata

fentanyl 500-1000 elevata

metadone 200-500 medio-elevata

idromorfone 50-200 media

ossicodone 10-50 medio-bassa


CERP

0.1 1 10 100 1000

100

80

60

40

concentrazione cerebrale di cinque diversi oppioidi

POTENZA CRESCENTE

%

antinocicezione

7

OPPIOIDE SEDE DEL

METABOLISMO

VIE

METABOLICHE

METABOLITI

ATTIVITIPO DI ATTIVITA’ ELIMINAZIONE

morfina fegato glicuronazioneM-3-G

M-6-G

non oppioide:

neuroeccitazione

oppioide (alta)

renale

codeina fegato glicuronazione

+ CYP-2D6

C-6-G

morfina (10%)

oppioide (bassa)

oppioide (alta)renale

metabolismo ed eliminazione


CERP

+ CYP-2D6

tramadolofegato CYP-2D6

O-demetil-

tramadolooppioide (media) renale

fentanylfegato CYP-3A4 no - bilio-fecale

buprenorfin

a

fegatoglicuronazione

CYP-3A4

B-3-G

norbuprenorfina

inattiva

oppioide (bassa)

bilio-fecale

+ renale

(70-30%)

ossicodonefegato

CYP-3A4

+ CYP-2D6

norossicodone

ossimorfone (1%)

oppioide (bassa)

oppioide (alta)

prevalente:

renale

metadonefegato CYP-450 no -

prevalente:

bilio-fecale

idromorfonefegato glicuronazione I-3-G

non oppioide:

neuroeccitazionerenale

8

viene ora da chiedersi se,

viste le caratteristiche farmacologiche,


CERP

i farmaci oppioidi possano essere considerati

più simili o più diversi tra di loro

9

1. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z, Babul N, Ford I. Randomized, double-

blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with

controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16:3222-3229.

2. Mucci LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al.Controlled-release oxycodone compared with

controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: A randomized, double-blind, parallel-

groupstudy. European Journal of Pain 1998;2:239–249.

3. Heiskanen TE, Ruismäki PM, Seppälä TA, Kalso EA. Morphine or oxycodone in cancer pain? Acta Oncol

2000;39:941-7D.

4. Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained-

release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer 2003;89:2027–2030.

Letteratura (studi clinici)


CERP

release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer 2003;89:2027–2030.

5. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain:

preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom

Manage 1997;13:254-261.

6. Payne R, Mathias SD, Pasta DJ, Wanke LA, Williams R, Mahmoud R. Quality of life and cancer pain:

satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral morphine. J Clin Oncol

1998;16:1588-1593.

7. van Seventer R, Smit JM, Schipper RM, Wicks MA, Zuurmond WW. Comparison of TTS-fentanyl with

sustained-release oral morphine in the treatment of patients not using opioids for mild-to-moderate

pain. Current Medical Research and Opinion 2003;19:457–469.

8. Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, Camacho F, Horbay GL, Richarz U, Simpson K. Efficacy and safety of

transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-

cancer pain. Curr Med Res Opin 2004;20:1419-1428.

9. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, Fulfaro F, Aielli F, Verna L, Villari P, Ficorella C, Gebbia V, Riina S,

Casuccio A, Mangione S.Sustained-release oral morphine versus transdermal fentanyl and oral

methadone in cancer pain management. Eur J Pain 2008;12:1040-1046.

10

Efficacia analgesica simile ma l’aumento di dose in 4 settimane era:


CERP

Efficacia analgesica simile ma l’aumento di dose in 4 settimane era:

• + 18% per il metadone

• + 38% per la morfina

• + 96% per il fentanyl

11

Follow-up withchange to WHO

III(N=367)

At baseline withWHO 0-I-II(N=709)

Patients starting with ATC


CERP

Morphine(N=41, 15.9%)

Buprenorphine(N=116, 45.0%)

Fentanyl(N=45, 17.4%)

Oxicodone(N=56, 21.7%)

(N=366)

Patients starting with ATC therapy:

Morphine, Buprenorphine, Fentanyl or Oxicodone

(N=366)

Patients starting during the 1st week

(N=258)

12

P.I.D. , ottenuta da 4 oppioidi tra baseline e giorno 21


CERP

13

può allora diventare interessante valutare non tanto il valore medio

quanto le due fasce estreme della curva di distribuzione


CERP

FULL NON-Responders FULL- Responders

Partial-Responders

14

morfina buprenorfina fentanyl ossicodone tutti

PID

=/<0

(0-21)

35.1 % 33.0% 15.4% 25.0 % 28.7%

i Full-NRs


CERP


PID

>/=30

%

(0-21)

37.8 % 44.3 % 43.6 % 39.6 % 42.2%

i Full-Rs

15

+ 30,2% + 38,3% + 52,6% +53,4%

aumenti % di dose tra 0 e 21

morfina buprenorfina fentanyl ossicodone


CERP


% switch

(during 0

– 21)

24,3% 9,4% 20,5% 8,3% 13,5%

Gli switch per inadeguatezza analgesica

16

TITOLO DELLO STUDIO

Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per

comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici

effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso

morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di

intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui



CERP


del WHO.

SOTTOPROGETTO:

Valutazione, in parallelo, di possibili correlazioni

tra gli effetti clinici osservati

e l’assetto genetico dei pazienti

17

ulteriori

perdita di

efficaciaswitch

aggiustamenti

nuovo oppioide

perdita di

efficacianuovo switch

o abbandono

Percorsi terapeutici(ottenimento/mantenimento analgesia)


CERP

tempo (28 gg)

farmaco e dose

di partenza

aumento di

dose

aggiunta

rescue/adiuvanti

ulteriori

aggiustamenti

18

OBIETTIVI ED ENDPOINTS

3.1.1 Obiettivo primario

L’Obiettivo primario dello studio è quello di comparare la efficacia analgesica di 4 diverse strategie

analgesiche basate su 4 diversi farmaci oppioidi del 3° scalino della scala WHO (la morfina, utilizzata

come comparatore, sarà confrontata con buprenorfina, fentanyl e ossicodone) in pazienti con dolore


CERP

correlato a tumore, di intensità moderata-severa [intensità del dolore medio, riferita alle precedenti 24

ore, uguale o superiore a 4, utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS). La

valutazione verrà condotta utilizzando una serie di endpoint primari e secondari di efficacia analgesica e di

sicurezza.

19

3.1.2 Obiettivi secondari

a) Valutare la performance dei 4 farmaci analgesici utilizzando indicatori che descrivono alcune azioni

messe in atto dal medico dopo la randomizzazione, durante il follow-up. Tali azioni saranno descritte

attraverso una serie di outcome intermedi, quali le variazioni del dosaggio del farmaco oppioide, il


CERP

attraverso una serie di outcome intermedi, quali le variazioni del dosaggio del farmaco oppioide, il

ricorso a cambiamenti del farmaco analgesico (switch), l’utilizzo di una terapia di salvataggio (rescue

therapy), la prescrizione di farmaci adiuvanti analgesici, l’interruzione della terapia

(inefficacia/tossicità assoluta) e/o l’uscita dallo studio.

20

3.2.1 Endpoint primario di efficacia

L’endpoint primario di efficacia è rappresentato dalla proporzione di soggetti che saranno classificati come

non rispondenti alla terapia analgesica (non-responders) alla fine del periodo di 28 giorni di valutazione.

Non-Responders (NR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID (pain


CERP

Non-Responders (NR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID (pain

intensity difference), relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 (giorno 28) e visita

1 (basale), ≤ 0, a indicare una situazione invariata o peggiorata dell’intensità del dolore medio.

Il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11 punti, da 0 (=

nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).

21

Endpoint secondari di efficacia

1. Proporzione dei soggetti che ottengono una risposta analgesica completa (full-responders) alla fine

del periodo di 28 giorni di valutazione.

• Full-Responders (FR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID


CERP

• Full-Responders (FR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID

relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 (giorno 28) e visita 1 (basale), ≥

30% del valore basale, ad indicare una risposta ottimale al trattamento analgesico [36]. Anche in

questo caso il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11

punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).

22

analgesia nel tempo: average pain, NRS, 28 gg

0

10

P.I.

GIORNI

misurazioni ripetute della P.I.

0

10

P.I.

GIORNI

misurazione della P.I.D.

P.I.D.

=

∆∆∆∆


CERP

01 7 14 21 283

GIORNI 01 7 14 21 283

GIORNI

1 28

P.I.D.

FR: =/> 30%

R: 5-25%

stabili

peggioramento

NR

23

Endpoint secondari di sicurezza e tollerabilità.

Si valuteranno la sicurezza e la tollerabilità inerenti sia le reazioni avverse (AR) ai farmaci in studio sia gli

eventi avversi (AE) e gli Eventi Avversi Seri (SAE) che si verificano durante lo studio anche per cause

indipendenti dai trattamenti.

A tal fine è prevista una valutazione parallela da parte del paziente e da parte del medico mediante

l’utilizzo di metodi e di scale standardizzate. In particolare si valuterà:


CERP

l’utilizzo di metodi e di scale standardizzate. In particolare si valuterà:

da parte dei pazienti: la frequenza (si/no) e la severità (mediante scala verbale a 4 punti) delle AR

generalmente riferibili all’uso degli oppioidi, quali stipsi, nausea, vomito, prurito, sonnolenza, confusione,

xerostomia, allucinazioni, spasmi/cloni muscolari, gastralgia, disuria, dispnea, prurito.

da parte del medico: la frequenza (sì/no), la severità (lieve, moderata, grave), la correlazione con i

trattamenti, e le iniziative intraprese, relative agli eventi avversi (AE e SAE).

24

Lo studio sarà un clinical trial randomizzato (RCT), di superiorità, a 4 bracci di trattamento, in aperto, di fase

IV, prospettico, multicentrico, con follow-up di 28 giorni.

DISEGNO DELLO STUDIO


CERP

La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti con cancro in fase avanzata per presenza accertata

di metastasi o per importante progressione locale, che presentano, alla 1° visita, valori di dolore medio

provato nelle ultime 24 ore ≥ 4, misurato utilizzando una NRS, Numerical Rating Scale, a 11 punti (0-10).

25

Saranno reclutati 1008 pazienti (252 per braccio) a cui verrà assegnato per randomizzazione

uno dei seguenti trattamenti:

Morfina orale (comparatore attivo)

Fentanyl TDtrattamento ATC

SCHEMA DELLO STUDIO


CERP

Fentanyl TD

Buprenorfina TD

Ossicodone orale

trattamento ATC

28 giorni

(follow-up)

1 3 7 14 21 28

Centri: 80-100

Casi: almeno 12 casi/centro

26

Il gruppo di pazienti randomizzati a ricevere morfina (trattamento attivo di riferimento) saranno confrontati

con quelli randomizzati a ricevere ognuno degli altri 3 farmaci, considerati sperimentali: saranno quindi

realizzati tre confronti (morfina vs fentanyl, morfina vs buprenorfina e morfina vs ossicodone), da cui

TRE CONFRONTI


CERP

realizzati tre confronti (morfina vs fentanyl, morfina vs buprenorfina e morfina vs ossicodone), da cui

deriverà la possibile evidenziazione della superiorità di uno o più oppioidi nel confronto con la morfina.

27

4.1 Criteri di inclusione

Lo studio coinvolgerà pazienti:

1. con diagnosi (istologica o citologica) di tumore solido in fase avanzata locale e/o metastatica;

2. con presenza di dolore medio giornaliero ≥4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore,

attribuibile al tumore, necessitante per la prima volta di un trattamento con oppioidi del


CERP

attribuibile al tumore, necessitante per la prima volta di un trattamento con oppioidi del

3°scalino/WHO;

3. con aspettativa stimata di vita superiore a un mese;

4. che non hanno precedentemente eseguito, anche saltuariamente, trattamenti con oppioidi del 3°

scalino sia ATC sia rescue;

5. in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale sia transdermica;

6. di età pari o superiore a 18 anni.

28

Criteri di esclusione

Per essere eleggibile, il paziente non deve possedere alcuno dei seguenti criteri di esclusione:

1. partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o potrebbero confondere i risultati dello

studio;

2. assenza del consenso informato, o ritiro del consenso, per la partecipazione allo studio;

3. presenza di alcune condizioni patologiche mentali o psichiatriche, dovute al tumore o a patologie

concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza o con la capacità di giudizio al punto di

compromettere il rispetto del protocollo di studio;

4. necessità di trattamenti per comorbidità presenti all’inizio dello studio che potrebbero creare

interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose con gli oppioidi (ad esempio, uso di antifungini


CERP

interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose con gli oppioidi (ad esempio, uso di antifungini

conazolici o antibiotici macrolidi);

5. controindicazioni di qualsiasi natura all’uso dei farmaci oppioidi;

6. positività di una storia, pregressa o in atto, di abuso di sostanze stupefacenti;

7. impossibilità di garantire la regolarità del follow up;

8. diagnosi di neoplasia primitiva cerebrale o di tumori ematologici;

9. esecuzione di un ciclo di radioterapia o di terapia radiometabolica a scopo antalgico, in corso al

momento d’inizio o conclusa da meno di 14 giorni o già programmata entro le 4 settimane dello

studio;

10. esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante

neurostimolazione midollare, o con tecniche anestesiologiche loco-regionali (inclusa la analgesia

peridurale o spinale), o mediante ricorso a vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con rilevanza

sul dolore.

29

3.1.3 Obiettivo complementare (sottoprogetto)

Analizzare l’assetto genico dei pazienti attraverso un’ indagine “genome-wide” al fine di valutare eventuali

correlazioni con i risultati di tipo clinico ottenuti. Valutare l’esistenza di situazioni geniche che abbiano

caratteristiche di tipo prognostico-predittivo sugli esiti clinici.

risultati clinici assetto genico


CERP

risultati clinici assetto genico

30

Analisi per Sottogruppi:

verranno anche condotte analisi in sottogruppi di pazienti che possono presentare aspetti specifici relativi

al dolore e ai trattamenti, come ad esempio:

1. Analisi dei soggetti con presenza di BTP, in cui saranno valutate modalità ed esiti e della terapia

“rescue” applicata al controllo degli episodi dolorosi.


CERP

2. Analisi dei soggetti su cui verrà eseguito uno switch, in cui si valuteranno le modalità di

realizzazione e gli esiti derivanti.

3. Analisi dei soggetti che nella fase di titolazione dei 4 oppioidi (prime 72 ore) richiederanno

variazioni di dose rispetto alla dose basale. Si considererà anche la relazione tra risposta

analgesica/dose necessaria (a 72 ore) e risposta analgesica finale (a 28 giorni), in termini di

coerenza tra i due risultati e di predittività della risposta iniziale vs quella finale.

31

5. TRATTAMENTI

Insieme all’assegnazione, per randomizzazione, dell’oppioide viene contemporaneamente fornita l’entità

della dose giornaliera di partenza.


CERP

Pazienti completamente

opioid – naive

(scalino 0 o I del WHO )

Pazienti che hanno già

eseguito trattamento di

scalino II del WHO

TITOLAZIONE

32

TABELLA RIASSUNTIVA DELLE DOSI MEDIE GIORNALIERE DI PARTENZA

Pazienti mai trattati con oppioidi Pazienti già trattati con 2° scalino

MORFINA ORALE a lento rilascio 30 mg /24 ore 60 mg /24 ore


CERP

FENTANYL TRANSDERMICO 12,5 µg/h 25 µg/h

BUPRENORFINA TRANSDERMICA 17,5 µg/h 35 µg/h

OSSICODONE ORALE a lento rilascio 20 mg / 24 ore 40 g /24 ore

33

PUNTI CHIAVE:

• si inizia con un oppioide assegnato per randomizzazione

• a dosi predefinite

• utilizzando formulazioni SR

• aggiustando, se necessario, la dose di partenza nei giorni successivi fino ad

arrivare all’equilibrio migliore analgesia/effetti tossici (nuovo metodo di titolazione)


CERP

Come si accennava precedentemente, tali dosi possono rivelarsi immediatamente adeguate oppure

necessitare di aggiustamenti nei giorni successivi. In tal caso si può aggiungere un dosaggio supplementare

giornaliero pari a 1/6 della dose giornaliera già in corso. Trattandosi di 4 oppioidi diversi, tra cui 2

transdermici, l’unica possibilità per avere a disposizione una dose extra pari a 1/6 è quella di usare per tali

aggiustamenti la morfina orale a immediato rilascio (morfina IR), da utilizzare in tutti i casi (ovvero con

qualsiasi farmaco sia stato assegnato per randomizzazione).

Bristol opioid conference, 2010

NUOVO METODO DI TITOLAZIONE

34

Le tabelle sottostanti indicano la dose extra di morfina IR da aggiungere al trattamento ATC in corso in

base al farmaco e alla dose già assegnati.

Pazienti mai trattati con oppioidi dose extra di morfina IR (1/6)

(dose ATC)

MORFINA ORALE a lento rilascio 30 mg /24 ore 5 mg

FENTANYL TRANSDERMICO 12,5 µg/h 5 mg

BUPRENORFINA TRANSDERMICA 17,5 µg/h 5 mg


CERP

17,5 µg/h

OSSICODONE ORALE a lento rilascio 20 mg / 24 ore 5 mg

Pazienti già trattati con 2° scalino dose extra di morfina IR (1/6)

(dose ATC)

MORFINA ORALE a lento rilascio 60 mg /24 ore 10 mg

FENTANYL TRANSDERMICO 25 µg/h 10 mg

BUPRENORFINA TRANSDERMICA 35 µg/h 10 mg

OSSICODONE ORALE a lento rilascio 40 g /24 ore 10 mg

35

5.2 trattamenti successivi (durante il follow-up)

Durante il periodo di follow-up, relativamente alla terapia antalgica, è sempre possibile :

• variare il dosaggio giornaliero del farmaco oppioide ATC assegnato

• aggiungere un trattamento rescue


CERP

• aggiungere un trattamento rescue

• aggiungere un trattamento a base di adiuvanti analgesici

• cambiare (switch) l’oppioide

• abbandonare del tutto il trattamento con oppioidi, a favore di altre tecniche analgesiche

percorsi

36

5.2.2 Trattamento rescue

E’ stato valutato che il trattamento rescue (di “emergenza”) del dolore, consistente in una dose

supplementare di oppioide somministrata “al bisogno” insieme al farmaco utilizzato per il dolore di base,

viene mediamente attuato nel 50-70% dei pazienti tumorali avanzati, a causa o di presenza di episodi di

BTP (breakthrough pain) o per potenziare la copertura analgesica del trattamento ATC.

Si dovrà, quindi, valutare e indicare nella CRF, se il ricorso a dosi rescue di oppioidi è dovuto a:

•


CERP

• trattamento di episodi di BTP (incluso il dolore incidente)

• copertura supplementare al trattamento ATC che, occasionalmente, può presentare momenti di

scarsa analgesia o di insufficiente durata, in assenza, comunque, di BTP.

Trattamento BTP:

- Fentanyl transmucosale

- morfina endovena (1/20)

Appoggio trattamento ATC:

- Morfina orale IR (1/6)

37

In analogia a quanto richiesto per i trattamenti rescue, anche nel caso di impiego di adiuvanti dovrà essere

specificato se il loro impiego è dovuto a:

• trattamento di particolari tipologie di dolore (neuropatico, osseo, cefalea da metastasi cerebrali,..)

• rinforzo del trattamento ATC

farmaci adiuvanti analgesici


CERP

I farmaci adiuvanti-analgesici considerati ai fini di questo studio sono:

• farmaci antineuropatici (anticonvulsivanti, antidepressivi tricicli e non, o altre sostanze di

riconosciuta utilità per il trattamento delle componenti neuropatiche dolorose);

• corticosteroidi;

• bifosfonati (in caso di localizzazioni ossee);

A questa lista, universalmente riconosciuta, ai fini del presente studio possono essere aggiunti i

Farmaci Anti-infiammatori Non-steroidei (FANS)

38

5.2.4 Cambiamento del farmaco oppioide ATC (switch)

A volte, nella clinica, si constata il non-ottenimento o la perdita dell’effetto analgesico con l’oppioide in uso,

nonostante un certo aumento della dose nel tempo.

La scelta del nuovo farmaco è affidata all’esperienza personale del medico, e può includere sia un altro dei

4 oppioidi analizzati in questo studio sia una molecola diversa (metadone, idromorfone). Si ricorda, però,

che le modalità di esecuzione dello switch e, in particolare, il rapporto di conversione tra il farmaco in uscita

e quello in entrata, ha un suo razionale che può trovare il punto di partenza nei “Rapporti di potenza


CERP

e quello in entrata, ha un suo razionale che può trovare il punto di partenza nei “Rapporti di potenza

farmacologica tra farmaci oppioidi”

Ossicodone orale 1,5 : 1 Morfina orale

Fentanyl transdermico 100 : 1 Morfina orale

Buprenorfina transdermica 70 : 1 Morfina orale

Morfina parenterale 3 : 1 Morfina orale

Rapporti di potenza farmacologica tra farmaci oppioidi

39

• verificare che la mancata analgesia non sia dovuta a un fattore-dose nel senso che le dosi del

farmaco sono di per sé troppo basse e insufficienti a controllare il dolore. Per tale ragione va

provato un aumento della dose giornaliera, una o più volte, nei termini espressi nel § 5.2.1, prima

di considerare inadeguata la risposta dovuta al farmaco oppioide. Si consiglia anche di attenersi a

recenti indicazioni [40] in cui la dose pre-switch raggiunta, prima di dichiarare insoddisfacente

l’analgesia, dovrebbe essere almeno pari a 120 mg/24 di morfina orale o dosi equivalenti degli

altri oppioidi (fentanyl TTS: 50 mg/h; buprenorfina TTS: 70 mg/h; ossicodone orale: 80 mg/24 ore).

Questi valori vanno considerati come indicativi, ma sottolineano il fatto che sembra poco

raccomandazioni


CERP

Questi valori vanno considerati come indicativi, ma sottolineano il fatto che sembra poco

ragionevole eseguire uno switch per mancato raggiungimento dell’effetto analgesico a dosi troppo

basse degli oppioidi.

• Considerare anche un fattore-tempo, nel senso che tutti gli oppioidi (e in particolare i transdermici)

richiedono un certo intervallo per raggiungere uno steady state plasmatico e una stabilizzazione

dell’effetto analgesico. Appare quindi opportuno che venga lasciato un intervallo di tempo

ragionevole dall’inizio dello studio, quantificabile in almeno una settimana, prima di abbandonare il

farmaco in atto. Vanno naturalmente esclusi i casi di evidente mancanza di risposta al farmaco in

uso.

40

5.2.5 Abbandono del trattamento a base di oppioidi

Può infine capitare che nel corso dello studio il trattamento del dolore effettuato con l’oppioide di 3°

scalino a un certo momento fallisca completamente, nonostante ogni tentativo di compensazione sia stato

provato [aumenti di dose, aggiunta di farmaci rescue e/o adiuvanti per potenziare il trattamento di base

(ATC); cambio di oppioide (switch)].

Le ragioni sono probabilmente attribuibili alla comparsa di tolleranza grave, o di iperalgesia da oppioidi, o

da altre cause tra cui la progressione di malattia.


CERP

Possibile ricorso ad altre tecniche antalgiche

41

5.3 Altri trattamenti concomitanti ammessi (non rivolti al controllo del

dolore)

Sono ammessi eventuali trattamenti specifici antitumorali, di tipo chemioterapico, ormonale e biologico,

nel caso in cui lo stadio evolutivo della malattia tumorale ne indichi ancora un possibile utilizzo.

Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre il dolore,


CERP

Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre il dolore,

indotti dalla malattia, nonché le terapie atte al controllo di effetti collaterali causati dalla terapia antalgica.

Da ultimo, sono ammesse le terapie relative a eventuali patologie concomitanti.


CERP


CERP

ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI - CERP44

1. Proporzione di soggetti con un incremento di dose dell’oppioide ≥ al 5% (su base giornaliera, in

relazione al dosaggio iniziale, tra fine e inizio del trattamento), misurato attraverso l’OEI % (Opioids

Escalation Index-%). Il valore del 5% identifica il cut-off tra gli aumenti di dose considerati normali e

quelli di elevata entità (45, 48).

2. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a dosi rescue di oppioidi allo scopo specifico di 2. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a dosi rescue di oppioidi allo scopo specifico di

ottimizzare il trattamento analgesico ATC e non finalizzato al trattamento di BTP, nel corso del

follow-up.

3. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a farmaci analgesici adiuvanti (steroidi,

antidepressivi triciclici o di generazione successiva, anticonvulsivanti, bifosfonati, FANS) non

finalizzati al trattamento di specifiche tipologie di dolore (neuropatico, osseo, viscerale) ma

prescritti con finalità analgesica come rinforzo del trattamento dell’oppioide ATC assegnato per

randomizzazione, nel corso del follow-up.


1. La proporzione di soggetti classificabili come full-responders dopo le prime 72 ore di trattamento.

FR a 72 ore sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID, relativa al

dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra la visita 2 (dopo 72 ore) e visita 1 (basale), ≥ 30%

del valore basale, ad indicare una risposta ottimale precoce al trattamento analgesico. Anche in

questo caso il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11

punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).


1. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il cambio dell’oppioide come terapia ATC (switch), per

inadeguatezza dell’analgesia ottenuta, nel corso del follow-up.

2. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al trattamento2. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al trattamento

(inefficacia e/o tossicità).


NOTA: In merito alla dose iniziale giornaliera di ogni oppioide, va innanzi tutto precisato che il Comitato

scientifico dello studio ha optato per la soluzione di indicare dei dosaggi standard di inizio di trattamento

del 3° scalino (indicati più avanti). Una prima ragione di questa scelta sta nel fatto che, così facendo, tutti i

malati che verranno arruolati partiranno con dosi tra loro equivalenti (omogeneità iniziale del campione,

relativamente ai dosaggi).

Inoltre, tale decisione deriva da quanto recentemente emerso dalla Conference di Bristol (febbraio 2010),

avente per tema la “Rivalutazione delle raccomandazioni della E.A.P.C. (European Association for Palliative

Care) sull’uso degli oppioidi nel dolore da cancro”. In quel contesto è emerso che l’inizio del trattamento di

3° scalino può essere realizzato con successo utilizzando subito oppioidi a lento rilascio (SR) a dosi 3° scalino può essere realizzato con successo utilizzando subito oppioidi a lento rilascio (SR) a dosi

standardizzate, tenendo conto del trattamento precedentemente in atto (scalino 0 o I = opioid-naïve;

scalino II = non opioid-naïve), aggiustando poi nelle ore o nei giorni successivi la dose giornaliera mediante

l’uso di dosi supplementari [37]. Tali aggiunte di farmaco, quando necessarie, possono rispondere alla

regola di calcolare la dose supplementare in ragione di un sesto della dose complessiva giornaliera di

partenza. Per esemplificare, se la dose di partenza con morfina orale SR (slow release) è pari a 60 mg al

giorno, la dose supplementare sarà di 10 mg (per i dettagli si veda più avanti). Si prevede che mediamente

nel giro di 72 ore, dopo gli opportuni ritocchi, l’assetto definitivo del dosaggio giornaliero del farmaco potrà

essere raggiunto: per tale motivo, nello studio, si prevede un’apposita visita di controllo (visita 2) dopo le

prime 72 ore. Si segnala, infine, che questo metodo viene suggerito dagli Esperti della E.A.P.C. non come

un’alternativa alla titolazione tradizionale ma come il nuovo metodo di titolazione del farmaco oppioide.

Per tale ragione ci si è attenuti a questa proposta.

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PROTOCOLLO STUDIO CERP 2 - crc.marionegri.itcrc.marionegri.it/cancerpain/docs/slides_im/corli.pdf · PROTOCOLLO STUDIO CERP 2 ... l’utilizzo di una terapia di salvataggio (rescue