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MAESTRIA
CIENCIAS MÉDICAS E INVESTIGACIÓN
EFECTO SOBRE LA FUNCIÓN RENAL DE UN REGIMEN DE
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL ALTAMENTE ACTIVO QUE
CONTIENE LOPINAVIR/Ritonavir MAS TENOFOVIR EN
PACIENTES CON VIH-SIDA.
TESIS
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE:
MAESTRIA E CIECIAS
E IVESTIGACIO CLIICA
PRESENTA
JAIME GAMIZ IRAM GAMALIEL
DIRECTORES DE TESIS
Dra. Nora E. Martínez Aguilar Dra. Norma E. Herrera González
México, D.F. 2008
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA
SECCIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN
1
2
3
ÍNDICE
Abstract ----------------------------------------------------------------------------------------------- 5 Resumen---------------------------------------------------------------------------------------------- 6 Introducción------------------------------------------------------------------------------------------- 7 VIH-SIDA-----------------------------------------------------------------------------------------------7 Epidemiología del VIH-SIDA----------------------------------------------------------------------8 Zidovudina--------------------------------------------------------------------------------------------10 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de los Nucleósidos---------------11 Inhibidores de Proteasa---------------------------------------------------------------------------11 Tratamiento Antirretroviral Altamente Activo------------------------------------------------11 Tenofovir----------------------------------------------------------------------------------------------12 Lopinavir-Ritonavir ---------------------------------------------------------------------------------16 Guías de Tratamiento para el Manejo de Pacientes con VIH-SIDA------------------19 Tenofovir asociado a Daño Renal-------------------------------------------------------------22 Planteamiento del Problema----------------------------------------------------------------23 Pregunta de Investigación-------------------------------------------------------------------24 Objetivos-----------------------------------------------------------------------------------------24 Hipótesis-----------------------------------------------------------------------------------------24 Diseño del Estudio----------------------------------------------------------------------------25 Material y Métodos----------------------------------------------------------------------------25 Población de Estudio-------------------------------------------------------------------------25
4
Grupos de Estudio------------------------------------------------------------------------------26 Criterios de Inclusión---------------------------------------------------------------------------27 Criterios de No Inclusión----------------------------------------------------------------------28 Criterios de Exclusión--------------------------------------------------------------------------28 Criterios de Eliminación-----------------------------------------------------------------------28 Variables de Estudio---------------------------------------------------------------------------29 Tamaño de la Muestra-------------------------------------------------------------------------30 Descripción Operativa del estudio----------------------------------------------------------31 Plan de Análisis---------------------------------------------------------------------------------32 Consideraciones Éticas-----------------------------------------------------------------------33 Resultados----------------------------------------------------------------------------------------34 Discusión------------------------------------------------------------------------------------------42 Conclusiones-------------------------------------------------------------------------------------43 Bibliografia----------------------------------------------------------------------------------------44 Anexo I--------------------------------------------------------------------------------------------47 Abreviaturas Anexo II-------------------------------------------------------------------------------------------49 Cronograma de Actividades Anexo III-------------------------------------------------------------------------------------------50 Carta de consentimiento Anexo IV------------------------------------------------------------------------------------------55 Formato de colección de datos
5
Abstract
Acquired Immunodeficiency Syndrome was reported 27 years ago. By
December 2006, 22.5 million people worldwide had died of the disease. An
estimated 50 million people are currently living with Human Immunodeficiency
Virus (HIV); in México nowadays 110,000 people are infected. The introduction
of highly active anti-retroviral therapy (HAART) has improved prognosis HIV
infection. HAART is the combination of one Protease Inhibitor or one Non-
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor plus two Nucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitor and it is widespread used as therapy in infected patients
HIV for rapidly control of viral replication and increased numbers of CD4+ T-
cells can be directly correlated with decreased morbidity and mortality.
Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) is used for its efficacy and lipoatrophy low
profile but has been associated to renal tubular dysfunction in some studies. In
some studies tenofovir has been associated with Lopinavir/ritonavir in HAART,
however it has not been evaluated the safety profile for this association. We
evaluated renal safety profile (changes of renal function) with Lopinavir/ritonavir
plus Tenofovir and Lamivudina compared with Saquinavir/ritonavir plus
Tenofovir and Lamivudina (control group) in a cohort study. We included 100
patients, 50 in the lopinavir group and 50 in the saquinovir group. They were
followed-up for six months. Every two month, it was performed 24 hours urine
collection (clearance creatinin), plasmatic creatinin and urea levels were
measured. In this study, there were not substantive differences in the changes
of renal function between the groups. Risk relative was of 0.78 (95%
Confidence interval 0.27-2.1). Conclusions: Lopinavir/ritonavir plus Tenofovir is
not associated with changes in renal function.
6
Resumen
El síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA) fue reportado hace 27 años.
Para diciembre del 2006 se estimó que 22.5 millones de personas habían
fallecido de esta enfermedad. Actualmente se estima que alrededor de 50
millones de personas tienen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); en
México están infectadas alrededor de 110 mil personas actualmente. La
introducción del tratamiento antirretroviral altamente activo (TARAA) ha
mejorado el pronóstico de la infección. El TARAA es la combinación de un
inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de
los nucleósidos mas dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los
nucleósidos que ha sido usado ampliamente en los pacientes infectados por
VIH ya que producen rápido control de la replicación viral e incremento
cuantitativo de los linfocitos T CD4 positivos que están directamente
relacionados con la disminución de la morbi-mortalidad. Tenofovir Disoproxil
Fumarato (TDF) se usa ampliamente dentro del TARAA por su eficacia y bajo
perfil lipodistrófico, aunque se han reportado casos de disfunción tubular renal
asociado al mismo. En dichos casos el tenofovir ha sido combinado con
lopinavir/ritonavir dentro de la TARAA, sin embargo, no se ha evaluado la
seguridad de dicha asociación. Nosotros evaluamos el perfil de seguridad
(cambios en la función renal) de lopinavir/ritonavir más tenofovir comparado
con saquinavir/ritonavir más tenofovir en una cohorte. Incluimos un total de 100
pacientes, 50 al grupo de lopinavir/ritonavir y 50 al grupo de
saquinavir/ritonavir, se siguieron por un periodo de seis meses y cada dos
meses se les determinó la concentración plasmática de urea, creatinina y se les
midió la depuración de creatinina en orina de 24 horas. En este estudio no
hubo diferencias significativas en los cambios en la función renal entre los dos
grupos (Lopinavir/ritonavir vs saquinavir/ritonavir), el riesgo relativo (RR) fue de
0.78 con un intervalo de confianza (IC 95%) 0.27 a 2.1. En conclusión lopinavir
mas tenofovir no esta asociado a cambios en la función renal.
7
INTRODUCCIÓN
El VIH-SIDA
La enfermedad conocida actualmente como Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida o SIDA fue reportada hace 27 años (1981) bajo el titulo Pneumonia
por Pneumocystis en la revista semanal Morbidity and Mortality Weekly Report
en los Angeles, California.
En el reporte inicial se describieron cinco hombres homosexuales quienes
presentaron Pneumonia por Pneumocystis carinii y otras enfermedades
oportunistas como enfermedad por citomegalovirus, infecciones
mycobacterianas, infecciones fúngicas, sarcoma de Kaposi y linfoma no
Hodgkin.
El reporte fue rápidamente seguido por varios casos más y en cuestión de
meses se realizó un cerco epidemiológico debido a que dentro de los factores
de riesgo para el desarrollo de esta patología se encontraban hombres
homosexuales, personas consumidoras de drogas intravenosas, receptores de
sangre incluidos los hemofílicos, prisioneros e infantes. Posteriormente se
observó que la principal vía de contaminación, era la vía sexual y la
transfusional. El 20 de mayo de 1983 se logra aislar un virus que
posteriormente fue llamado como Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)
como agente etiológico. (1)
El virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), es una partícula esférica de 80
a 100 nanómetros, constituida por tres capas, una externa o bicapa lipídica
derivada de la gemación de la célula huésped, una capa intermedia o capside
icosaédrica y una capa interna o capside nuclear que contiene dos hebras de
RNA y enzimas denominadas transcriptasa inversa, proteasa, integrasa las
cuales son esenciales para su virulencia.
8
Epidemiología del VIH-SIDA
Actualmente la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana se ha
extendido enormemente. A finales del 2007 se calcularon alrededor de 50
millones de personas infectadas. En México se calculó para finales del 2006
una cifra de alrededor de 110 mil personas infectadas. Figura 1 y Cuadro 1.
Numero estimado de Niños y Adultos que Viven con VIH al 2007
Europa central
y occidental
776600 000000 [[660000 000000 –– 11..11 mmiilllloonneess]]
Norte y Este de Africa
338800 000000 [[227700 000000 –– 550000 000000]]
Africa Sub-Saharan
2222..55 mmiilllloonneess [[2200..99 –– 2244..33 mmiilllloonneess]]
Asia central y Este de Europa
11..66 mmiilllloonneess [[11..22 –– 22..11 mmiilllloonneess]]
Sur y Sureste de Asia
44..00 mmiilllloonneess [[33..33 –– 55..11 mmiilllloonneess]]
Oceania
7755 000000 [[5533 000000 –– 112200 000000]]
Norteamérica 1.3 millones
[480 000 – 1.9 millones]
Latinoamérica
11..66 mmiilllloonneess [[11..44 –– 11..99 mmiilllloonneess]]
Este de Asia
880000 000000 [[662200 000000 –– 996600 000000]] Caribe
230 000 [210 000 – 270 000]
Figura 1: Epidemiología Mundial del VIH/SIDA al 2007
TOTAL 32.2 MILLONES
9
Cuadro 1
Casos de SIDA por año de notificación y año de diagnostico. México 1983- 2006
Conasida 2007
Año Casos de SIDA por
año de notificación
Casos de SIDA por
año de diagnostico
1983 6 64
1984 6 193
1985 28 367
1986 243 705
1987 508 1,602
1988 898 2,200
1989 1,590 2,836
1990 2,570 3,719
1991 3,126 3,871
1992 3,164 4,350
1993 4,986 4,502
1994 4,013 5,052
1995 4,106 5,531
1996 4,124 5,875
1997 3,589 6,055
1998 4,656 6,645
1999 4,279 8,760
2000 4,693 8,499
2001 4,172 8,343
2002 13,700 8,149
2003 7,096 6,714
2004 22,244 6,202
2005 8,713 5,050
2006 7,829 5,055
1983-2006 110,339 110,339
10
Zidovudina
La zidovudina fue el primer fármaco aprobado por la Administración de comida
y drogas (FDA) en 1987 para el tratamiento del VIH. Sin embargo la sobrevida
de los pacientes no mejoró significativamente con un solo fármaco de
tratamiento (tres años). Fig. 2 Mientras que la prevalencia incrementaba año
con año. Figura 3 (1)
Figura 2: Incidencia de SIDA y muertes relacionadas.
Figura 3: Prevalencia de SIDA
AZT
AZT-DDC Indinavir+Zidovudina+Lamivudina
11
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de los Nucleósidos
Con la introducción de los fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de los nucleósidos como la Zalcitabina (DDC) (que fué el segundo
fármaco) aprobado por la FDA, así como Didanosina (DDI), Lamivudina (3TC),
Estavudina (D4T), Abacavir (ABC), se inició el tratamiento para el VIH con la
combinación de dos fármacos, incrementando la sobrevida de los pacientes
seropositivos a cinco años. Figura 1(1).
Inhibidores de la Proteasa
En 1996 se introdujeron los fármacos inhibidores de la proteasa como Indinavir,
Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir llevando a una nueva dirección el tratamiento
del VIH, es decir, con una combinación de tres fármacos: un inhibidor de la
proteasa y dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los
nucleósidos, denominándose a dicha combinación Tratamiento Antirretroviral
Altamente Activo (TARAA). Con esta terapia la sobrevida de los pacientes se
prolongó significativamente en comparación con el tratamiento dual o
monotratamiento a más de 15 años. Figura 1. Ejemplo de un tratamiento
antirretroviral altamente activo: Saquinavir + Zidovudina + Lamivudina.
Posterior a la introducción de los inhibidores de proteasa, actualmente el
tratamiento de los pacientes con VIH se realiza con una triple o cuádruple
combinación de fármacos, es decir, en base al TARAA. (2)
Tratamiento Antirretroviral Altamente Activo (TARAA)
Consiste en la combinación de dos inhibidores de la transcriptasa inversa
análogo a nucleósidos(ITIAN): Zidovudina, Didanosina, Lamivudina, Abacabir,
Emtricitabina, Estavudina o un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo a
nucleótido(ITIANt): Tenofovir mas un inhibidor de proteasa (IP) potencializado:
Lopinavir/ritonavir, Saquinavir/ritonavir, Atazanavir/ritonavir, Tipranavir/ritonavir,
Darunavir/ritonavir, o un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo a
nucleósido (ITINAN): Efavirenz o Nevirapina.
12
La TARAA es usada extensamente para el tratamiento de los pacientes con
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) por su capacidad de suprimir
los niveles plasmáticos de replicación viral, al mismo tiempo por su capacidad
de recuperabilidad de los linfocitos T CD4 positivos (CD4+). (2)
Actualmente han sido aprobados medicamentos antirretrovirales muy efectivos
en el tratamiento del SIDA con baja toma de comprimidos (Tenofovir,
Emtricitabina, Atazanavir, Lopinavir, Darunavir) condicionando mayor
adherencia y pocos o nulos efectos adversos, además con poca interferencia
sobre la Polimerasa gamma mitocondrial cuya inhibición puede condicionar
lipodistrofia. (2,17)
Tenofovir
Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF) es el primer inhibidor de la transcriptasa
inversa análogo a nucleótido (ITIANt) comercializado para el tratamiento de la
infección por el VIH y cuyo uso se ha extendido ampliamente desde su
aprobación por la FDA en el 2001 no solo por su alta eficacia en pacientes sin
previa experiencia a nucleósidos si no en pacientes con resistencia a los
mismos pero también por su bajo perfil de efectos adversos.
Tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las ADN polimerasas alfa y beta y
de la ADN polimerasa gamma mitocondrial humana lo que hace que se utilice
ampliamente por su bajo perfil lipodistrófico comparado con otros inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de Nucleósidos.
Tenofovir disoproxil Fumarato esta disponible en comprimidos que contienen
300 miligramos, y esta indicado para el tratamiento para la infección de VIH-1
en combinación con otros antirretrovirales.
13
Tenofovir es un fármaco antirretroviral con estructura de nucleótido acíclico su
estructura y mecanismo de acción son similares al adefovir y cidofovir.
Estructura del Tenofovir (TDF)
Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco del tenofovir que permite su
administración por vía oral. Su estructura y peso molecular son
C19H30N5O10PC4H4O4, 635,52d respectivamente mientras que el peso
molecular del tenofovir es 287,2d.
Este profármaco requiere de hidrólisis del diéster para convertirse en tenofovir
y las posteriores fosforilaciones por enzimas intracelulares para convertirse en
tenofovir difosfato el cual es la forma activa. El Tenofovir difosfato inhibe la
transcriptasa inversa del VIH compitiendo con su sustrato natural,
deoxiadenosina 5- trifosfato y tras su incorporación a la cadena de ADN da
lugar a la terminación de esta. La concentración necesaria para inhibir un 50%
las cepas del VIH (CI50) se sitúa entre 0.04-8.5 mcM.
La farmacocinética del tenofovir ha sido evaluada tanto en voluntarios sanos
como en pacientes con infección por VIH, siendo similar en ambos grupos.
Tenofovir Disoproxil Fumarato es hidrolizado a tenofovir durante su absorción
en el tracto gastrointestinal, su biodisponibilidad es de 25% en ayuno y del 40%
en compañía de comida grada. Este profármaco es estable en ácido, por lo que
N
NN
N
NH2
O
CH3
CH2
P
O
HO
O
14
se mantiene inalterado en el estomago. Una vez en el plasma el profármaco se
convierte rápidamente a tenofovir, el cual no se une a proteínas plasmáticas y
presenta un elevado volumen de distribución en estado de equilibrio
estacionario, es captado en el interior de las células, donde se convierte
lentamente en su forma difosfato activa.
El metabolismo sistémico del tenofovir es escaso, se ha demostrado que no es
un sustrato del citocromo P450, la mayor parte (70-80%) se excreta inalterado
a través de la orina por filtrado glomerular y secreción tubular activa. Su
aclaramiento renal es de unos 150 ml/hr/kg y no esta relacionado con la dosis y
su aclaración total es de 203 ml/hr/kg tras una dosis única de 3 mg/kg y
después de siete días de tratamiento contínuo se reduce a 153 ml/hr/kg.
La vida media de eliminación es de 12 a 13 hrs. Después de su administración
oral, al eliminarse por vía renal el tenofovir esta contraindicada su asociación
con fármacos nefrotóxicos y al presentar la ventaja de no ser metabolizado por
el citocromo P450 las interacciones farmacológicas con los fármacos que
utilizan esta vía (rifampicina, inhibidores de proteasa) no tiene una importancia
significativa en la practica clínica.
Se han descrito por otras vías, interacciones con otros antirretrovirales como
la didanosina (ddI), siendo precisa una reducción de la dosis de ddI, por un
aumento del área bajo la curva de un 40% cuando este nucleósido se
administra con TDF.
Posteriormente se señalaron interacciones entre el TDF y el inhibidor de la
proteasa atazanavir (ATZ), observándose una reducción de las
concentraciones plasmáticas del ATZ. En este caso se aconseja reforzar el
inhibidor de la proteasa con ritonavir.
Por otro lado, recientemente se ha conocido que la administración de lopinavir-
ritonavir (LPV-rtv) aumenta alrededor de un 30% las concentraciones
plasmáticas de TDF cuando ambos fármacos se administran conjuntamente.
15
Aunque este incremento plasmático del TDF posiblemente no tenga ninguna
repercusión clínica y por el momento no se recomienda modificar las dosis
cuando estos antirretrovirales se incluyen en una combinación TARAA. No se
conocen las variaciones del TDF a nivel intracelular que puede ocasionar el
LPV/rtv y, por tanto se desconoce realmente si podría existir una mayor
toxicidad asociada al TDF cuando se coadministra con dicho inhibidor de la
proteasa (3, 4, 5,6, 7).
Hasta antes del año 2002 no se habían reportado casos de alteraciones
nefrológicas con el uso de la TARAA excepto con un inhibidor de proteasa
Indinavir que no precisamente condicionaba daño glomerular o tubular si no
que producía la formación de cálculos renales cuya prevención era la ingesta
abundante de agua de 2 a 3 litros en 24 horas, por este efecto en la actualidad
es un médicamente poco utilizado en el TARAA.
A partir del año 2002 se han reportado casos de alteraciones en la función
renal (Síndrome de Fanconi) incluso casos de insuficiencia renal aguda con la
administración de TARAA que incluye Tenofovir (8). Tenofovir es
estructuralmente similar al adefovir y cidofovir los cuales se asocian a
insuficiencia renal aguda debido a toxicidad tubular posiblemente inducido por
depleción mitocondrial. Tenofovir tiene poca toxicidad mitocondrial sin embargo
algunos casos de disfunción tubular renal y de insuficiencia renal reversible se
han publicado recientemente relacionados al mismo en el TARAA. (9,10,17).
De 22 casos publicados por Soriano y cols., en el 2003 ocho casos contenían
Lopinavir/ritonavir asociado a tenofovir, cuatro casos del régimen de TARAA
contenían tenofovir asociado a otros antirretrovirales y en diez casos no se
disponía del régimen TARAA (11). Hassane Izzedinea y cols., en el 2004
reportaron 19 casos de disfunción tubular renal relacionados con tenofovir de
los cuales seis casos contenían dentro del TARAA la asociación de
Lopinavir/ritonavir mas tenofovir (12). Helene Peyriere y cols., reportan en el
2004, 7 casos de daño tubular renal de los cuales cuatro contenían dentro del
TARAA la asociación de Lopinavir/ritonavir más tenofovir (13).
16
Padilla y cols., publicaron en el 2005 un estudio de casos y controles que
incluía 122 pacientes nuevos que iniciaron un régimen TARAA que contenía
tenofovir y 194 pacientes que recibieron un régimen TARAA que no contendía
tenofovir observados por un periodo de 12 meses. Cinco pacientes del grupo
de tenofovir y un paciente del grupo control desarrollaron elevaciones de la
creatinina plasmática y en 4 de estos cinco pacientes el régimen TARAA
contenía la asociación de lopinavir/ritonavir más tenofovir (14). Se han seguido
reportando casos de daño renal asociado a tenofovir sin embargo no se ha
especificado dentro del esquema TARAA la asociación de lopinavir mas
Tenofovir (15,16,17,18).
Lopinavir-Ritonavir (Kaletra)
Kaletra está formado por una combinación a dosis fijas de dos inhibidores de
proteasa del VIH: lopinavir, es el que realmente presenta la actividad
farmacológica y ritonavir que se utiliza a dosis subterapéuticas tan solo para
potenciar la farmacocinética del lopinavir. Sus respectivas fórmulas y pesos
moleculares son: Lopinavir C37 H48 N4 05 con un peso molecular de 828,80d
Ritonavir C37 H48 N6 05 S2 con un peso molecular 720,95d.
Estructura Molecular Lopinavir
17
Las propiedades farmacocinéticas del lopinavir coadministrado con ritonavir
han sido evaluadas en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH,
no observándose diferencias estadísticamente significativas entre ambos
grupos.
Lopinavir es matebolizado prácticamente en su totalidad en el hígado a través
de la isoenzima CYP3A del citocromo P-450. Ritonavir inhibe el metabolismo
de lopinavir, aumentando sus niveles plasmáticos.
La administración de lopinavir/ritonavir (Kaletra) 400/100 mg dos veces al día
consigue unos niveles plasmáticos de lopinavir en estado estacionario de 15 a
20 veces mayores que los conseguidos sin ritonavir. Los niveles plasmáticos de
ritonavir son inferiores al 7% de los obtenidos después de una dosis de 600 mg
de ritonavir dos veces al día, por lo que la actividad antiviral de Kaletra es
únicamente debida al lopinavir.
La dosis fija de kaletra 400/100 mg dos veces al día de 3 a 4 semanas, sin
restricción dietética, consiguen una concentración plasmática máxima (Cmax)
de lopinavir de 9.6 +- 4mcg/ml 4 horas después de su administración.
Kaletra debe administrase junto con alimentos para aumentar la
biodisponibilidad y minimizar la variabilidad de la absorción. La administración
de una única dosis de kaletra (400/100 mg) en capsulas blandas junto con una
comida de contenido medio en grasa se asoció con un aumento en el Área bajo
la curva (ABC) y en la Cmax de lopinavir de 48% y 23% respectivamente, en
relación con la administración en ayuno. La administración de kaletra junto con
una comida de alto contenido en grasa aumentó el ABC y la Cmax de lopinavir
en cápsulas blandas un 96% y 43%.
Lopinavir se une en un 98-99% a las proteínas plasmáticas, tanto a la alfa-1
glucoproteína ácida como a la albúmina, sin embargo presenta una mayor
afinidad por la primera.
18
Lopinavir es metabolizado extensamente por el citocromo P450 hepático, casi
exclusivamente por la isoenzima CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir
aumentando sus niveles plasmáticos. El tiempo necesario para alcanzar la
Cmax es de 5 horas cuando se administra lopinavir/ritonavir 400/50 mg y es de
6 mcg/ml, el ABC del lopinavir aumenta 77 veces.
Después de la administración de Lopinavir/ritonavir 400/100 mg, lopinavir
aparece en orina y en heces en concentraciones aproximadas de 10.4 ± 2.3%
y 82.6 ± 2.5 de la dosis de lopinavir administrada, la dosis inalterada de
lopinavir en orina y en heces corresponde aproximadamente al 2.2 y 19.8% de
la dosis administrada. Posterior a dosis múltiples, menos del 3% de la dosis de
lopinavir se excreta inalterada en orina. El aclaramiento total de Kaletra es de 6
a 7 horas y su vida media de eliminación es de 5 a 6 horas.
La combinación de kaletra con otros fármacos metabolizados principalmente
por la CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmática
de estos fármacos que podría dar lugar a un aumento o prolongación del
efecto terapéutico y de sus reacciones adversas. Kaletra inhibe la CYP2D6 in
vitro aunque en menor grado que la CYP3A por lo que se recomienda
precaución cuando se administra junto con otros fármacos metabolizados a
través de esta isoforma.
La ingestión de kaletra 400/100 mg cada 12 hrs aumenta el ABC y Cmax de
tenofovir en un 30% y redujo el ABC y la Cmax de lopinavir en un 15%, sin
embargo esta última interacción no parece tener relevancia clínica.
Cuando kaletra se administra juntamente con inhibidores de la transcriptasa
inversa no nucleótidos (efavirenz 600 mg/día-nevirapina 400 mg/día) el área
bajo la curva y la Cmax de kaletra se reduce en un 20 a 25 % y un 40 a 45%
respectivamente, por lo que se recomienda aumento de la dosis de kaletra a
600/200 mg cada 12 hrs.
19
Kaletra esta disponible en dos presentaciones capsulas de gelatina blanda y
solución oral. Cada capsula de gelatina blanda contiene 200 mg de lopinavir y
200 mg de ritonavir y cada 5 ml de solución oral contiene 400 mg de lopinavir y
100 mg de ritonavir.
Kaletra esta indicado en el tratamiento de los pacientes infectados por VIH en
combinación con otros fármacos antirretrovirales, constituyendo el TARAA
(5,6).
Guías de Tratamiento para el Manejo del Paciente con VIH-SIDA
Con la introducción de estos nuevos fármacos como constituyentes TARAA y
recomendados por las guías internacionales y nacional (Guías de tratamiento
del VIH-SIDA del departamento de salud de los estados Unidos, Guías
Británicas para el tratamiento del VIH-SIDA y Guías de tratamiento de la
sociedad internacional de SIDA, Guía de Manejo Antirretroviral de las Personas
que Viven con el VIH-SIDA 2008, CONASIDA 2008) para el tratamiento del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida la sobrevida de dichos pacientes ha
aumentado.
Actualmente dichas guías de tratamiento consideran y recomiendan el uso de
ambos fármacos (lopinavir/ritonavir mas Tenofovir mas un inhibidor de la
transcriptasa inversa Nucleósido) como tratamiento TARAA de primera
elección o alternativo o en combinación con otros diferentes antirretrovirales
por su alta efectividad (19). Cuadro 2 y 3.
20
Cuadro No 2
Medicamentos recomendados para el tratamiento del los pacientes VIH
positivos. Guía de uso de los Antirretrovirales en adolescentes y Adultos
infectados por VIH. Departamento de salud de los Estados Unidos de
América. Enero 29, 2008. (19)
Medicamentos
Columna A
ITINAN o IP
Medicamentos
Columna B
ITIAN o ITIANt
Recomendados
ITINAN o IP Efavirenz Lopinavir/ Ritonavir
FosAm/Ritonavir
Atazanavir/Ritonavir
+
Recomendados
Tenofovir/Emtricitabina
Abacavir/Lamivudina
Alternativos
Nevirapina Lopinavir/ Ritonavir
FosAm/Ritonavir
Atazanavir/Ritonavir
Saquinavir/Ritonavir
+
Alternativos
Zidovidina/Lamivudina
Didanosina +
(Emtricitabina )FTC) o
Lamivudina (3TC)
ITINAN: Inhibidor de la Transcriptasa Inversa Análogo de Nucleósido
ITIAN: Inhibidor de la Transcriptasa Inversa Análogo de Nucleósido
ITIANt: Inhibidor de la Transcriptasa Inversa Análogo Nucleótido
IP: Inhibidor de Proteasa
21
Cuadro No 3
Guía de Manejo Antirretroviral de las Personas que Viven con el VIH-SIDA 2008. Consejo
Nacional de Prevención y Control del VIH-SIDA. CONASIDA. (20)
ITIAN:AZT+3TC ; TDF+3TC ; DDI+3TC ; ABC+3TC ; AZT+DDI ; D4T+3TC
AZT = Zidovudina 3TC = Lamivudina TDF = Tenofovir
DDI = Didanosina ABC = Abacavir D4T = Estavudina
**Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de los Nucleósidos
EFV = Efavirenz
*** Inhibidores de Proteasa
ATV/r = Atazanavir/ritonavir SQV/r = Saquinavir/ritonavir
LPV/r = Lopinavir/ritonavir NFV = Nelfinavir
Situación Clínica
Células CD4 +
Primera Opción
Terapéutica
Segunda Opción
Terapéutica
CD4 > 350 con
síntomas de
SIDA (PTI, SK,
Linfoma)
2 ITIAN + EFV
*2 ITIAN + ATV/r
+ FosAM/r
+ SQV/r
CD4 200-350
*2 ITIAN + EFV
*2 ITIAN + ATV/r
+ FosAM/r
+ SQV/r
CD4 100-200
*2 ITIAN + EFV
ATV/r
*2 ITIAN + FosAM/r
LPV/r
SQV/r
CD4 < 100
*2 ITIAN + LPV/r
2ITIAN + EFV
+ ATV/r
+ FosAM/r
+ SQV/r
Mujer con
potencial
reproductivo
ATV/r
LPV/r
*2ITIAN + SQV/r
NFV
22
Tenofovir asociado a daño renal
Han sido reportados casos desde el año 2002 de daño renal, particularmente
disfunción tubular proximal traducida como síndrome de Fanconi incluso que
han desencadenado Insuficiencia renal aguda entre las cuatro semanas y seis
meses en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
El daño tubular renal se ha atribuido a tenofovir por sus propiedades
farmacocinéticas sin embargo en muchos pacientes que desarrollaron dicho
daño, los regimenes TARAA estaban constituidos por la combinación de
Lopinavir/ritonavir-tenofovir mas otro inhibidor de la transcriptasa inversa
Análogo Nucleósido que no tiene efecto renal.
Considerando la interacción que existe entre ambos fármacos que
Lopinavir/ritonavir incrementa los niveles plasmáticos de tenofovir siendo este
ultimo nefrotóxico surgiría la pregunta si Lopinavir/ritonavir potencializa la
alteración renal cuando este es combinado en un régimen TARAA con tenofovir
mas otro Inhibidor de la Transcriptasa Inversa Nucleósido que no provoque
alteración renal en el tratamiento de los pacientes con síndrome de
inmunodeficiencia adquirida.
Como es recomendada la asociación de Lopinavir/ritonavir mas Tenofovir en
un régimen TARAA por los paneles internacionales y nacionales, se justificaría
un estudio que analice dicho efecto con la sugerencia de seguir o no
recomendando su asociación dentro del régimen TARAA.
23
Planteamiento del Problema
El tratamiento de los pacientes con VIH-SIDA es fundamentalmente en base a
la combinación de tres medicamentos antirretrovirales, un inhibidor de proteasa
reforzado(Saquinavir/ritonavir,Darunavir/ritonavir, Atazanavir/ritonavir,Lopinavir/
ritonavir Indinavir/ritonavir,) o un inhibidor de la transcriptasa inversa no
nucleósido (Efavirenz-Nevirapina-Etravirina) mas dos inhibidores de la
transcriptasa inversa análogo nucleósido (Zidovudina, Didanosina, Estavudina,
abacavir, Lamivudina, Emtricitabina) o un inhibidor de la transcriptasa inversa
análogo nucleósido mas un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo
nucleótido ( Tenofovir).
El Tenofovir Disoproxil Fumarato ha sido asociado alteraciones en la función
renal (tubulopatía proximal que ha desencadenado insuficiencia renal aguda),
en pacientes con VIH-SIDA. Lopinavir/ritonavir como otros Inhibidores de
proteasa no han sido asociados a deterioro de la función renal, sin embargo
dicho fármaco incrementa los niveles plasmáticos de Tenofovir Disoproxil
Fumarato cuando son asociados en un régimen de Tratamiento Antirretroviral
Altamente Activo.
Entonces, la asociación de Lopinavir/ritonavir mas Tenofovir en un régimen de
tratamiento antirretroviral altamente activo provoca mayor alteración en la
función renal en pacientes con VIH-SIDA.
24
Pregunta de Investigación
¿Cual será el efecto en la función renal de un régimen de Tratamiento
Antirretroviral Altamente Activo que contenga Lopinavir/ritonavir más Tenofovir
en pacientes con VIH-SIDA?
Objetivo General:
• Determinar la función renal en paciente VIH-SIDA tratados con un
régimen de Tratamiento Antirretroviral Altamente Activo que contenga la
asociación de Lopinavir/ritonavir más Tenofovir.
Objetivos específicos:
• Determinar la concentración de urea y creatinina sérica en pacientes con
VIH-SIDA tratados con régimen de tratamiento Antirretroviral Altamente
Activo que contenga la asociación de Lopinavir/ritonavir más Tenofovir.
• Determinar la depuración de creatinina en orina de 24 horas en
pacientes con VIH-SIDA tratados con régimen de tratamiento
Antirretroviral Altamente activo que contenga la asociación
Lopinavir/ritonavir más Tenofovir.
Hipótesis:
El tratamiento Antirretroviral Altamente Activo que contiene la asociación
Lopinavir/ritonavir más Tenofovir en los pacientes con VIH-SIDA causan
alteración en la función renal.
25
Diseño del estudio
Tipo de Intervención: Observacional
Tipo de Análisis: Comparativo (Analítico)
Temporalidad: Prospectivo
Método de Observación: Longitudinal
Tipo de Diseño
Estudio de Cohorte
Material y Métodos
Población de Estudio:
Pacientes de la clínica VIH-SIDA del hospital Regional 1° de Octubre del
Instituto de Seguridad Social al Servicio de los Trabajadores del Estado,
(ISSSTE)
Selección de los pacientes a estudio
Se incluyeron 100 pacientes con diagnostico de VIH-SIDA durante un periodo
de seis meses que cumplieron los criterios de selección y aceptaron participar
en dicho estudio.
26
Grupos de estudio
Grupo A: Lopinavir/ritonavir + Tenofovir + Lamivudina
Grupo B: Saquinavir/ritonavir + Tenofovir + Lamivudina
Lopinavir/ritonavir (LPV/rtv)
Tenofovir (TDF)
Lamivudina (3TC)
Saquinavir/ritonavir (SQV/rtv)
Pacientes seleccionados que cumplan los criterios de selección
Pacientes Seleccionados
LPV/rtv-TDF-3TC SQV/rtv-TDF-3TC
Determinación de Urea y Creatinina plasmática
Depuración de creatinina en orina de 24 horas
Basal
Segundo Mes
Cuarto Mes
Sexto Mes
27
Criterios de selección
1. Criterios de Inclusión
• Pacientes entre 18-60 años
• Pacientes con diagnostico de VIH-1 por ELISA y confirmado por Western
Blot
• Pacientes con carga viral igual o mayor de 100,000 copias/mililitro
realizada durante los 3 últimos meses con cualquier valor de linfocitos T-
CD4+ (Criterio de inicio de tratamiento deacuerdo con el Departamento
de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos de América y criterios
de las guías mexicanas de manejo de las personas que viven con VIH-
SIDA, CONASIDA 2008).
• Pacientes con CD4 positivos absolutos igual o < 350 células/mm3 con
cualquier valor de carga viral del VIH-1. (Criterio de inicio de tratamiento
deacuerdo con el Departamento de Salud y Servicios Humanos de
Estados Unidos de América y criterios de las guías mexicanas de
manejo de las personas que viven con VIH-SIDA, CONASIDA 2008).
• Pacientes con VIH-SIDA con función renal normal (Función renal normal
es definida como una creatinina plasmática de 0.40-1.60
miligramos/decilitro; urea plasmática de 18-50 miligramos/decilitro;
depuración de creatinina en orina de 24 horas de 90-120
mililitros/minuto.
• Pacientes con consentimiento informado.
28
2. Criterios de No Inclusión
• Pacientes menores de 18 años y mayores de 60 años con VIH-SIDA.
• Pacientes mujeres embarazadas con VIH-SIDA.
• Pacientes con carga viral menor de 100,000 copias/mililitro realizada
durante los 3 últimos meses con valores de linfocitos T- CD4+ mayores
de 350 células/mililitro (Criterio de No inicio de tratamiento deacuerdo
con el Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos
de América y criterios de las guías mexicanas de manejo de las
personas que viven con VIH-SIDA, CONASIDA 2008).
• Pacientes con CD4 positivos absolutos mayores 350 células/mm3 con
valores de carga viral del VIH-1 menor a 100,000 copias/mililitro.
(Criterio de No inicio de tratamiento de acuerdo con el Departamento de
Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos de América y criterios de
las guías mexicanas de manejo de las personas que viven con VIH-
SIDA, CONASIDA 2008).
• Pacientes con daño renal agudo o crónico.
• Pacientes con VIH-SIDA con Nefropatía de etiología variada.
• Pacientes con VIH-SIDA con Hipertensión Arterial Sistémica
• Pacientes con VIH-SIDA con Diabetes Mellitus
• Pacientes con VIH-SIDA con Enfermedad Autoinmune
• Pacientes con VIH-SIDA con Enfermedad Endocrinológica
• Pacientes con VIH-SIDA con Enfermedad Hematológica (Mieloma
Múltiple)
3. Criterios de Exclusión
Pacientes que requieran co-tratarse con fármacos nefrotóxicos.
4. Criterios de Eliminación
• Pacientes con intolerancia gástrica a los fármacos antirretrovirales.
29
Variables a estudio
• Variable Independiente
Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF)
Definición Operativa:
Lopinavir/Ritonavir Comprimidos (200/50 mg)
Tenofovir Comprimidos 300 mg.
Lamivudina comprimidos de 150 mg.
Saquinavir capsulas de 500 mg.
• Variable Dependiente
– función renal
Depuración de Creatinina en orina de 24 hrs.
(Normal: 90-120 mililitros/minuto)
Creatinina plasmática
(Normal: 0.40-1.60 miligramos/decilitro)
Urea Plasmática
(Normal: 18-50 miligramos/decilitro)
30
Estimación del Tamaño de la muestra
n=[Zα√[2-P(1-P)]+Zβ√[P1(1-P1)+P2(1-P2)]²
(P1-P2)²
n = Sujetos necesarios para cada uno de los grupos
Zά = Significancia estadística de 0.05 = 1.960
Zβ = Potencia del 80% = 0.842
P1 = Valor de la proporción en el grupo no expuesto = 0.05
P2 = valor de la proporción en el grupo expuesto =0.041
P = Media de las dos proporciones P1 y P2 = 0.23
Pérdidas = 20 %
n = para los dos grupos + 20% de perdidas = 92 pacientes
Estudio referencia: AIDS Patient Care STDS 2005 Jul;19 (7):421- 4
31
Descripción operativa del estudio
Lugar de estudio:
El estudio se llevara acabo en la clínica de VIH-SIDA en el hospital regional 1°
de octubre del Instituto de Seguridad Social al Servicio de los Trabajadores del
Estado, ISSSTE.
- Procedimientos
Se seleccionaron los pacientes con VIH-SIDA que cumplieron con los criterios
de inclusión para el estudio y se les solicitó el consentimiento informado. Una
vez dado el consentimiento, se siguieron por un periodo de seis meses. Se
procedió a realizar la toma de los siguientes exámenes básales; Biometría
hemática (BH), química sanguínea (QS) electrolitos serios (ES), pruebas de
función hepática (PFH), tiempos de coagulación (TP-TPT), pruebas de función
pancreática (PFP), determinación de Linfocitos T CD4+, determinación de
Linfocitos T CD8+, y determinación de la carga Viral de VIH. Posteriormente se
les asigno un esquema de tratamiento antirretroviral altamente activo 1.-
Lopinavir/ritonavir + Tenofovir + Lamivudina; 2.- Saquinavir/ritonavir + Tenofovir
+ Lamivudina. A los dos mes de iniciado el tratamiento antirretroviral altamente
activo se procedió a realizar la determinación de urea y creatinina plasmática y
depuración de creatinina en orina de 24 horas, cada dos meses durante los
siguientes seis meses. La toma de las muestras para la determinación de urea
y creatinina plasmática se hizo mediante las técnicas y procedimientos
convencionales del laboratorio del hospital regional 1° de octubre, ISSSTE. Así
mismo la determinación de creatinina en orina de 24 horas. Se llevó el registro
de los resultados de las determinaciones de los exámenes solicitados cada dos
meses en una hoja de recolección de datos. Los datos obtenidos se analizaron
al término del tiempo programado (seis meses) mediante la estadística
descriptiva e inferencial.
32
- Técnicas
La determinación de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina
depuración de creatinina en orina de 24 horas se realizó mediante las técnicas
estandarizadas del laboratorio del hospital regional 1° de octubre, ISSSTE.
Plan de Análisis
Estrategia de contraste, según:
– Variables a comparar
Urea:
Variable cuantitativa continúa
Unidad de medición: mg/dl.
Creatinina:
Variable cuantitativa continúa
Unidad de medición: mg/dl.
Depuración de creatinina en orina de 24 horas:
Variable cuantitativa continúa
Unidad de medición: mililitros/minuto
– Tipo de relación entre variables
Variables Cuantitativas Continuas
Se consideraron como alteración en la función renal a los valores registrados
por arriba del valor normal de las variables a comparar Urea y Creatinina y por
abajo del valor normal de la variable a comparar depuración de creatinina en
orina de 24 horas.
Por lo tanto, la función renal se analizó como una variable cualitativa,
dicotómica (Si o No).
Riesgo Relativo (RR)
Prueba estadística: X2 cuadrada.
33
Consideraciones éticas
� Riesgo para el sujeto de estudio
– Mayor al mínimo
� Maniobra, procedimientos o condición de riesgo para el sujeto de estudio
Exposición a un fármaco que condicional alteraciones en la función renal
(Tenofovir) y a otro fármaco que incrementa los niveles plasmáticos de este
ultimo (Lopinavir/ritonavir).
� Estrategias para controlar, minimizar o prevenir el daño
- Suspensión del fármaco (Tenofovir)
- En caso de Insuficiencia renal Aguda: Hospitalización con monitoreo
sistémico especialmente en la función renal, Uso de soluciones salinas,
diuréticos de asa como la furosemide, medidas anticalemicas.
- Diálisis Peritoneal.
- Hemodiálisis
� Registro institucional del proyecto
– Comités de Investigación y Ética
2006-2008
Equipo y recursos
� Recursos asignados a este proyecto
– Personas: Cuatro médicos
– Lugares: tres consultorios, Un servicio de urgencias médicas, 50
camas de hospitalización.
– Soporte y servicios externos: No
– Material y reactivos:
. Reactivos para determinar la concentración de urea y creatinina
plasmática, así como para determinar la depuración de creatinina
en orina de 24 horas.
. Garrafones para la colección de orina de 24
34
Resultados
Cien pacientes fueron incluidos en el estudio y los cien lo completaron. Del
grupo de Lopinavir/ritonavir 45 hombres y 5 mujeres y del grupo de
saquinavir/ritonavir fueron 46 hombres y 4 mujeres, el promedio de edad para
el grupo de Lopinavir/ritonavir fue de 43.18 años y el promedio de edad para el
grupo de saquinavir/ritonavir de 40 años El promedio de peso basal para el
grupo de lopinavir/ritonavir fue de 70 kilogramos y el promedio de
saquinavir/ritonavir fue de 65 kilogramos. El promedio de estatura para el grupo
de lopinavir/ritonavir fue de 1.68 metros y para el grupo de saquinavir/ritonavir
fue 1.70 metros El promedio de la cuantificación basal de Linfocitos T-CD4+
para el grupo de Lopinavir/ritonavir+tenofovir fue de 215.44 células/mm3 y el
promedio de Linfocitos T-CD4+ para saquinavir/ritonavir+tenofovir fue de 245.6
células/mm3. El promedio de depuración de creatinina basal para el grupo de
lopinavir/ ritonavir+tenofovir fue de 128 mililitros/minuto y el promedio del grupo
de saquinavir/ritonavir+tenofovir fue de 137 mililitros/minuto. El promedio basal
de urea para el grupo de lopinavir/ritonavir +tenofovir fue de 28.5
miligramos/decilitro y el promedio para el grupo de
saquinavir/ritonavir+tenofovir fue de 30 miligramos/decilitro. El promedio de
creatinina plasmática basal en el grupo de lopinavir/ritonavir+tenofovir fue de
0.95 miligramos/decilitro y el promedio para el grupo de
saquinavir/ritonavir+tenofovir fue de 0.85 miligramo/decilitro. Todos tuvieron
cuantificación de carga viral mayor de 100 000 copias/mililitro al inicio de
tratamiento y la determinación cuantitativa de carga viral plasmática a los seis
meses fue menor de 50 copias/mililitro. Tabla No 1.
35
Tabla 1 Características Demográficas básales de la población
VARIABLE
TRATAMIETO LPV/rtv-TDF-3TC*
TRATAMIETO SQV/rtv-TDF-3TC**
p***
o. PACIETES
50 (50%)
50 (50%)
SEXO
masculino
femenino
45 (90%)
5 (10%)
46 (92%)
4 ( 8%)
0.699
EDAD
40.82 ± 7.94
43.4 ± 8.03
0.110
Linfocitos T-CD4+
215.44±160.20
245.6±192.53
0.525
UREA mg/dl
30.36±6.39
30.79±5.50
0.723
CREATIIA mg/dl
0.95±0.27
0.87±0.19
0.097
DEPURACIO DE
CREATIIA
ml/min
133.56±33.51
128.25±36.42
0.450
TALLA (mts)
1.68±0.43
1.70±0.52
-----
PESO (Kg)
70±5.6
65±6.3
-------
*LPV/rtv = Lopinavir/ritonavir / TDF = Tenofovir / 3TC = Lamivudina
**SQV/rtv = Saquinavir/ritonavir ***p < 0-05
El promedio de depuración de creatinina en orina de 24 horas, urea y creatinina
plasmática a los dos meses de tratamiento en el grupo de
Lopinavir/ritonavir+tenofovir fue de 120 mililitros/minuto, 30 miligramos/decilitro
y 0.80 miligramos/decilitros respectivamente, mientras que en el grupo de
saquinavir/ritonavir+tenofovir fue de 127 mililitros/minuto, 28
miligramos/decilitro, y 0.90 miligramos/decilitro respectivamente. El promedio
de depuración de creatinina en orina de 24 horas, urea y creatinina plasmática
a los cuatro meses de tratamiento en el grupo de lopinavir/ritonavir+tenofovir
fue de 125 mililitros/minuto, 20 miligramos/decilitro y 0.90 miligramos/decilitro
36
respectivamente, mientras que el promedio en el grupo de
saquinavir/ritonavir+tenofovir fue de 120 mililitro/minuto, 29 miligramos/decilitro,
y 0.95 miligramos/decilitro respectivamente. El promedio de depuración de
creatinina en orinan de 24 horas, urea y creatinina plasmática a los seis meses
de tratamiento en el grupo de lopinavir/ritonavir+tenofovir fue de 115
mililitro/minuto, 29 miligramos/decilitro y 0.95 miligramos/decilitrol
respectivamente, mientras que en el grupo de saquinavir/ritonavir+tenofovir fue
de 130 mililitros/minuto, 26.50 miligramos/decilitro y 0.90 miligramos/decilitro
respectivamente. Tabla No 2 y 3
Tabla 2 Comparación de promedios de depuración de creatinina, entre los grupos de
tratamiento Lopinavir/Rtv + Tenofovir vs Saquinavir/Rtv + tenofovir.
COMPARACION DE PROMEDIOS DE DEPURACION DE CREATININA ENTRE LPV/Rtv+TDF vs SQV/Rtv+TDF
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Tiempo - meses
DE
PU
RA
CIO
N D
E C
RE
AT
ININ
A
ml/m
in Lopinavir/Rtv + TenofovirSaquinavir/Rtv + Tenofovir
BASAL 2 4 6
Depuración de
Creatinina
Lopinavir/Rtv +
Tenofovir
Saquinavir/Rtv +
Tenofovir
P*
Basal 128±36.42 137±33.51 0.450
2 meses 120±42.92 127±33.10 0.502
4 meses 125±34.84 120±33.20 0.305
6 meses 115±40.91 130±32.21 0.163
Variable Grupo de Tratamiento Significancia
37
Tabla 3 Comparación de promedios de urea entre los grupos de tratamiento
Lopinavir/Rtv + Tenofovir vs Saquinavir/Rtv + tenofovir.
COMPARACION DE PROMEDIOS DE UREA ENTRE LPV/Rtv + TDF vs SQV/Rtv + TDF
28
28.5
29
29.5
30
30.5
31
31.5
32
Tiempo - meses
Ure
a m
g/d
l
Lopinavir/Rtv + Tenofovir
Saquinavir/Rtv + Tenofovir
Basal 2 4 6
Variable Grupo de Tratamiento Significancia
Urea mg/dl Lopinavir/Rtv +
Tenofovir
Saquinavir/Rtv
Tenofovir
P*
Basal 30.36±6.39 30.79 ±5.50 0.723
2 meses 29.48±5.48 31.41±9.99 0.235
4 meses 30.33±5.20 30.49±6.85 0.898
6 meses 29.40±3.98 29.84± 6.71 0.691
38
Tabla 4 Comparación de promedios de creatinina entre los grupos de tratamiento
Lopinavir/Rtv + Tenofovir vs Saquinavir/Rtv + tenofovir.
* t de student al 95% de confianza
COMPARACION DE PROMEDIOS DE CREATININA ENTRE LPV/Rtv + TDF vs SQV/Rtv + TDF
0.7
0.75
0.8
0.85
0.9
0.95
1
Tiempo - meses
Cre
atin
ina
mg
/dl
Lopinavir/Rtv + Tenofovir
Saquinavir/Rtv + Tenofovir
Basal 2 4 6
Creatinina mg/dl Lopinavir/Rtv +
Tenofovir
Saquinavir/Rtv
Tenofovir
P*
Basal 0.95±0.27 0.85±0.11 0.970
2 meses 0.80±0.15 0.90±0.16 0.341
4 meses 0.90±0.14 0.95±0.19 0.001*
6 meses 0.95±0.19 0.90±0.27 0.422
39
Tabla 5: Promedios básales y a los seis meses de la variable dependiente.
Sin embargo en el grupo de tratamiento de lopinavir/ritonavir+tenofovir en
cuatro pacientes disminuyo la depuración de creatinina, conservándose la
concentración plasmática de urea y creatinina, mientras que en el grupo de
saquinavir/ritonavir+tenofovir en tres pacientes disminuyo la depuración de
creatinina conservándose la concentración plasmática de urea y de creatinina.
A dichos pacientes se les suspendió el tratamiento Lopinavir/ritonavir +
tenofovir o saquinavir/ritonavir + tenofovir recobrando la función renal normal
Tabla No 6 y 7.
Lopinavir/ritonavir + TDF
n = 50
Saquinavir/ritonavir + TDF
n = 50
Basal
Promedio
Seis meses
Promedio
Basal
Promedio
Seis Meses
Promedio
Peso kg 70 76 65 69
Linfocitos
T CD4 +
215 300 245 305
Depuración de
Creatinina
ml/min
128
115
137
125.66
Urea mg/dl 28.5 29 30 27.66
Creatinina mg/dl 0.95 0.95 0.85 0.91
40
Tabla No 6. Determinación de la variable dependiente que resultó alterada en el grupo
de Lopinavir/ritonavir+tenofovir (Depuración de creatinina).
Grupo de Tratamiento
Variable Dependiente
Lopinavir/rtv+Tenofovir
Paciente
Depuración
Creatinina
Urea
Creatinina
1
Basal 175 22.80 0.54
2 meses 75.10 20.90 0.55
4 meses 80.05 21.15 0.56 Suspensión de
tratamiento
6 meses 115.30 23 0.85
2
Basal 160.05 18 0.60
2 meses 29.57 22 0.70
4 meses 55.57 24 0.75 Suspensión de
tratamiento 6 meses 125.45 22 0.80
3
Basal 86.23 33 1.14
2 meses 69.03 27 0.98
4 meses 40.99 41 1.09 Suspensión de
tratamiento 6 meses 130.25 38 0.95
4
Basal 91.50 29 0.81
2 meses 50.86 24 0.79
4 meses 55.60 22 0.78 Suspensión de
tratamiento 6 meses 100.20 26 0.90
41
Tabla No 7. Determinación de la variable dependiente que resulto alterada en el grupo
de Saquinavir/ritonavir+tenofovir (Depuración de creatinina).
Grupo de
Tratamiento
Variable Dependiente
Saquinavir/rtv
TDF
Paciente
Depuración
de creatinina
Urea
Creatinina
1
Basal 137.70 25 1.18
2 meses 36.70 30 1.18 Suspensión de
tratamiento
4 meses 110.13 44 0.85
6 meses 120.50 33 1.1
2
Basal 118.72 24 0.74
2 meses 82.72 26 0.90
4 meses 90.50 22 0.75 Suspensión de
tratamiento
6 meses 120.76 30 0.80
3
Basal 120.10 34 0.90
2 meses 75.33 30 0.75
4 meses 71.50 26 0.85 Suspensión de
tratamiento
6 meses 115.10 30 1.05
Riesgo Relativo
Grupo de
Tratamiento
Factor de Riesgo
Riesgo relativo
IC95%
Valor de P
Lopinavir-Ritonavir
+ Tenofovir
0.78
0.27 – 2.1
0
42
Discusión:
Los datos reportados en este estudio representan los primeros informes acerca
de la seguridad de la combinación de lopinavir/ritonavir más tenofovir en el
tratamiento de los pacientes con VIH/SIDA. Las alteraciones en la función renal
han sido reportadas alrededor del 30% en pacientes infectados con VIH, las
causas de esta alteración incluyen nefropatía asociada al VIH, algunas
condiciones comorbidas como diabetes mellitus, hipertensión arterial sistémica
y algunos medicamentos comúnmente usados en este tipo de infección como
el aciclovir.(21, 22, 23). En los estudios preclínicos en animales se identificó al
riñón y al hueso como los órganos vulnerables a la toxicidad cuando se les
administró dosis altas de tenofovir.(24) Los informes de estudios con tenofovir
en los cuales generalmente excluyen a los pacientes con una historia previa de
enfermedad renal o con factores de riesgo para la misma, indican una baja
incidencia de alteración renal cuando se trata con dicho fármaco.Se han
reportado ligeras disminuciones en la depuración de creatinina o discretos
incrementos en el nivel plasmático de creatinina en algunos estudios, sin
embargo otros estudios tienen reportes contrarios. (25,26) En este estudio la
incidencia de alteración renal con la combinación de lopinavir/ritonavir mas
tenofovir fue de 0.08% y con la combinación de saquinavir/ritonavir mas
tenofovir fue de 0.06%. Datos similares fueron reportados por Winston y cols
con una incidencia del 0.3% en una cohorte al estudiar el perfil de seguridad en
el que sólo se empleó tenofovir (26). Con la aplicación de pruebas paramétricas
como el análisis de ANOVA en este estudio, no se encontró significancia (P =
0.163 con una F -Fisher de 1.978), comparado con el estudio publicado por
Joel E. Gallart (27) con una P = 0.169. Al aplicar la prueba de t de student para
muestras independientes hubo significancia estadística con una P=.001 para el
nivel de creatinina, no así para la urea y depuración de creatinina. Usando la
prueba no paramétrica de Chi cuadrada (X2) con corrección de mantel-haenzel
se obtuvo una P= 0.796 no siendo significativa.
43
Los esquemas antirretrovirales altamente activos que contienen
Lopinavir/ritonavir mas tenofovir no causan daño renal clínicamente
significativo. El presente estudio a seis meses, demostró que no tiene efecto
sumativo sobre la función renal a pesar del posible efecto de potencialización.
Sin embargo, lo que también se observó en este estudio fue que en algunos
pacientes (4 del grupo de estudio y 3 del grupo control) se encontró una
disminución de la depuración de creatinina sin afectarse las concentraciones
plasmáticas de urea y creatinina. Sin embargo, al suspenderse el tenofovir en
ambos grupos, la depuración de creatinina revirtió al valor normal. Estos datos
han sido reportados en estudios donde se ha evaluado el tenofovir sin
fármacos que lo potencialicen, como lo reporta el estudio hecho por Stefan
Gauss y cols. AIDS 2005; 19(1):93-99 el cual demuestra disminuciones en la
depuración de creatinina sin alteraciones en las concentraciones plasmáticas
de urea y creatinina. Así mismo Gerard y cols. en Antiviral Therapy 2007;
12(1):31-39 concluyen que la nefrotoxicidad por tenofovir es un evento no
común y demuestran una ligera disminución de la depuración de creatinina,
conservándose las concentraciones de urea y creatinina plasmáticas.
Los hallazgos encontrados en este estudio indican un perfil de seguridad
favorable para la combinación lopinavir/ritonavir mas tenofovir en el tratamiento
de los pacientes con infección por VIH, sin embargo, se requieren mas estudios
para seguir evaluando en tiempo el perfil de seguridad de dicha combinación
CONCLUSIONES
El tratamiento de Lopinavir/ritonavir + tenofovir no causa daño renal
clínicamente significativo a pesar de que lopinavir potencializa a tenofovir.
La suspensión del tenofovir restaura la función renal normal en pacientes con
VIH-SIDA tratados con la combinación de Lopinavir/ritonavir + tenofovir.
44
Bibliografia
1.- Kent A. Sepkowitz. AIDS – THE FIRST 20 YEARS. N Engl J Med 2001;344
(23):1764-1772.
2.- Scott M. Hammer. N Engl J Med 2005; 353 (16): 1702-10.
3. - Therese M. Chapman, jane K. Mcgavin, Stuart Noble. Tenofovir Disoproxil
Fumarato. Drugs 2003; 63(15):1597-16
4. - Katehrina A. Lyseng-Williamson, Neil A. Reynolds, Greg L. Plosker.
Tenofovir Disoproxil Fumarato. Drugs 2005; 65(3):413-432.
5. – Risto S. Cvetkovic, Karen L. Goa. Lopinavir/Ritonavir. A review of its use in
the management of HIV infection. Drugs 2003; 63 (8):769-802.
6.- Sharon Walmsley, Michael D Christian. The role Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
in the management oh HIV infected adults. Expert Rev. Anti-infect. Ther 2003; 1
(3)389-401
7. – Eugenia Negredo et al. Unexpected CD4 cell count decline in patients
receiving didanosine and Tenofovir-based regimens despite undetectable viral
load. AIDS 2004;18(3):459.463.
8.- Verhelst D, Monge M, Meynard JL, Fouqueray B, Mougenot B,Girard PM, et
al. Fanconi syndrome and renal failure inducedby tenofovir: a first case report.
Am J Kidney Dis 2002; 40:1331–1333.
9.- De la Prava Alvarez FJ, Prados Gallardo AM, Tugores Vazquez A, urioal
Rivera M, Saus Sarrias C, Morey Molina A. Acute renal failure and proximal
renal tubular dysfuntion in a patient with acquired immunodeficiency syndrome
treated with tenofovir. Nefrologia. 2006;26(5):626-630.
10.- Zimmermann AE, Pizzoferrato T ,Bedford J, Morris A, Hoffman R, Braden
G. Tenofovir-associated acute and chronic kidney disease: a case of multiple
drug interactions. Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):283-90.
11 .- Ana Barrios, Teresa Garcı´a-Benayas, Juan Gonza´lez-Lahoz and Vincent
Soriano. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients. AIDS
2003,18(6):960-963.
12 .- Hassane Izzedinea Et al, Renal safety of tenofovir in HIV treatment
experienced patients. AIDS 2004;18(7):1074-1076
45
13.- He´lène Peyrière, PharmD, PhD, Jacques Reynes, MD, PhD, Isabelle
Rouanet, MD, Nathalie Daniel, MD, Corinne Merle de Boever, MD, Jean-Marc
Mauboussin, MD, He´lène Leray, MD,_ Laurence Moachon, MD, Denis Vincent,
MD, PhD, and Dominique Salmon-Ce´ron, MD, PhD. Renal Tubular Dysfunction
Associated With Tenofovir Therapy Report of 7 Cases.J Acquir Immune Defic
Syndr 2004;35( 3): 269-273.
14 .- Padilla S, Gutierrez F, Masia M, Canovas V, Orozco C. Low frequency of
renal function impairment during one-year of therapy with tenofovir-containing
regimens in the real-world: a case-control study. AIDS Patient Care STDS 2005
;19(7):421-4.
15.- Mathew G, Knaus SJ. Acquired Fanconi's syndrome associated with
tenofovir therapy. J Gen Intern Med. 2006;21(11):C3-5.
16.- De la Prada Alvarez FJ, Prados Gallardo AM, Tugores Vazquez A, Uriol
RiveraM, Saus Sarrias C, Morey Molina A. Acute renal failure and proximal
renal tubular dysfuntion in a patient with acquired immunodeficiency syndrome
treated with tenofovir.] Nefrologia. 2006;26(5):626-30.
17.- Imaoka T, Kusuhara H, Adachi M, Schuetz JD, Takeuchi K, Sugiyama Y.
Functional involvement of multidrug resistance associated protein 4
(MRP4/ABCC4) in the renal elimination of the anti-viral drugs, adefovir and
tenofovir. Mol Pharmacol. 2006 Nov 16
18.- Thierry Krummel1 Laura Parvez-Braun, Luc Frantzen, Henri Lalanne,
France Luc MarcellinTenofovir-induced acute renal failure in an HIV patient with
normal renal function. Nephrol Dial Transplant 2005: 20: 473-474.
19. - Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and
Adolescents – A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory
Council (OARAC) Enero 29, 2008.
20.- Guía de Manejo Antirretroviral de las Personas que Viven con el VIH-SIDA.
Consejo nacional para la Prevención y el Control del VIH-SIDA (CONACIDA)
2007.
21.- Gupta SK, Eustace JA, Winston JA, Boydstun II, Ahuja TS, Rodriguez RA,
et al. Guidelines for the management of chronic kidney disease in HIV-infected
patients: Recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious
Diseases Society of America. Clin Iinfect Dis 2005; 40:1559–1585.
46
22.- Wyatt CM, Arons RR, Klotman PE, Klotman ME. Acute renal failure in
hospitalized patients with HIV: risk factors and impact on in-hospital mortality.
AIDS 2006; 20:561–565.
23.- Szczech LA, Gange SJ, van der Horst C, Bartlett JA, Young M, Cohen MH,
et al. Predictors of proteinuria and renal failure amongwomen withHIVinfection.
Kidney Int 2002; 61:195–202.
24.- Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Hulot JS, Vittecoq D, Cheng A, Jais CK, et al.
Renal safety of tenofovir in HIV treatment-experienced patients. AIDS 2004;
18:1074–1076.
25.- Gallant JE, Parish MA, Keruly JC, Moore RD. Changes in renal function
associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment, compared with
nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. Clin Infect Dis 2005;
40:1194–1198.
26.- Winston A, Amin J, Mallon P, Marriott D, Carr A, Cooper DA, et al. Minor
changes in calculated creatinine clearance and anion-gap are associated with
tenofovir disoproxil fumaratecontaining highly active antiretroviral therapy. HIV
Med 2006; 7:105–111.
27.- Joel E. Gallant, MD, MPH Schlomo Staszewski, MD Anton L. Pozniak, MD
Edwin DeJesus, MD Jamal M. A. H. Suleiman, MD Michael D. Miller, PhD Dion
F. Coakley, PharmD Biao Lu, PhD John J. Toole, MD, PhD Andrew K. Cheng,
MD, PhD. Efficacy and Safety of Tenofovir DF vs Stavudine in Combination
Therapy in Antiretroviral-Naive Patients. JAMA. 2004;292:191-201
47
Anexo 1
Abreviaturas
VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
SIDA: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.
UNAIDS: Naciones Unidas Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.
CONASIDA: Comisión Nacional del SIDA.
CD4+: Linfocitos T CD4+.
PTI: Purpura Trombocitopenica Idiopatica.
SK: Sarcoma de Kaposi.
AZT: Zidovudina.
DDC: Zalcitabina.
DDI: Didanosina.
3TC: Lamivudina.
D4T: Estavudina.
ABC: Abacavir
TDF: Tenofovir
TFC: Emtricitabina.
NVP: Nevirapina.
EFV: Efavirenz.
SAQ: Saquinavir
ATV: Atazanavir.
LPV: Lopinavir
FosAmp: Fosamprenavir.
Rtv: Ritonavir.
NFV: Nelfinavir.
TARAA: Trtatamiento Anti-Retroviral Altamente Activo.
ITIAN: Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos a Nucleósidos.
ITIANt: Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleotídeos.
ITINAN: Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos a Nucleósidos.
IP. Inhibidores de Proteasa.
CI50%: Concentración Inhibitoria al 50%.
ADN: Acido Desoxirribonucleotido.
mcm: Micromoles.
48
mcg: Microgramos.
mg: Miligramos.
ml: Mililitros.
Hr: Hora.
min: minuto.
Kg: Kilogramos.
Cmax: Concentración Máxima.
ISSSTE: Instituto de Seguridad Social al Servicio de los Trabajadores del
Estado.
49
Anexo II
� Cronograma De Actividades
Meses
Años
Actividades
Ene
2007
Feb
2007
Marzo
2007
Abril
2007
Mayo
2007
Junio
2007
Julio
2007
Ago
2007
Sept
2007
Oct
2007
Nov
2007
Dic
2007
Ene
2008
Inclusión
De
Pacientes
XX
XX
XX
XX
XX
XX
Exámenes
Sangre-Orina
Basal-Control
XX
XX
XX
XX
XX
XX
XX
XX
XX
XX
XX
XX
Análisis
Conclusiones
XX
50
Anexo III
� Carta de consentimiento informado
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
Introducción
Usted tiene la opción de participar en un programa abierto de uso de terapia
antiviral a base de tratamiento triple para reducir o retardar el número de
infecciones, cáncer o muertes debidas a la infección por VIH.
El propósito de este estudio es el conocer el efecto de la adición de
Lopinavir/ritonavir a Tenofovir más un inhibidor de la transcriptasa inversa
análogo a Nucleósido Lamivudina sobre la función renal.
Durante el tratamiento, usted será valorado de manera regular con objeto
de detectar la aparición de efectos adversos o de cualquier cambio
favorable en el curso de su padecimiento. Usted deberá ser informado de
cualquier hallazgo significativo en relación con el efecto de los fármacos en
el curso de este estudio.
Información conocida en relación con los medicamentos
El Tenofovir y Lamivudina son inhibidores de la transcriptasa inversa
análogo a nucleótido y Nucleósido respectivamente que inhibe la replicación
del VIH. Ambos medicamentos son altamente efectivos en el tratamiento del
VIH cuando son combinados con un inhibidor de proteasa. Se han
reportado casos de tubulopatía (síndrome de fanconi) asociado al tenofovir
que ocasionalmente han desencadenado en insuficiencia renal aguda la
cual ha sido reversible con la suspensión de dicho fármaco. Lamivudina
tiene una mínima toxicidad que se reduce a estado nauseoso y vomito
ocasional.
51
Lopinavir/ritonavir es un inhibidor de proteasa co-formulado que inhibe la
replicación del VIH en etapas tardías del ciclo viral y altamente efectivo
cuando es combinado con dos inhibidores de la transcriptsa inversa.
Se ha descrito interacción entre este fármaco y el tenofovir dando como
resultado un incremento en los niveles plasmáticos en un 30% de este
último sin embargo aparentemente no se ha encontrado repercusión clínica.
Los afectos adversos que se han asociado a este fármaco son intolerancia
gástrica manifestada como nausea o vomito, incremento de lípidos en
sangra y alteraciones de las pruebas de función hepática.
Actualmente las guías internacionales de tratamiento para el VIH
recomiendan como esquema de tratamiento altamente activo la asociación
de Lopinavir/ritonavir más Tenofovir más lamivudina entre otros esquemas.
Procedimientos
En caso de que usted acepte ser incluido en este estudio y cumpla con
todos los requisitos para ser candidato a recibir la combinación de
medicamentos, se le solicitara a usted lo siguiente:
- Relatar a su medico tratante una historia clínica completa
- Responder preguntas en relación a la infección por el VIH
- Mencionar medicamentos que pueda estar tomando en ese momento en
asociación con los medicamentos antirretrovirales.
- Aleatorización a recibir uno de dos esquemas de tratamiento
antirretroviral altamente activo: 1.- Lopinavir/ritonavir mas tenofovir mas
lamivudina 2.- Saquinavir/ritonavir mas Tenofovir mas lamivudina.
- Permitir la toma de muestras de sangre y recolección de orina en 24
horas cada mes durante seis meses siguientes a la introducción del
estudio.
- Practica de sexo seguro. En caso de mujer control anticonceptivo
estricto y en el caso de hombre uso estricto de preservativo.
52
Riesgo y molestias relacionadas con el tratamiento:
Este tipo de tratamientos puede ocasionar intolerancia gástrica manifestada
como nausea, vomito o diarrea, alteraciones en los lípidos como incremento
de triglicéridos y colesterol, así como también puede ocasionar alteración en
la función renal que puede desencadenar en Insuficiencia renal Aguda
Beneficios
La combinación con los medicamentos mencionados son de gran utilidad el
tratamiento de la infección por VIH con los cuales puede tener una
evolución satisfactoria en el control de dicha infección. Durante el
tratamiento se le determinó el estudio de multiplicación viral y el recuento
linfocitario en sangre.
Existen otros tratamientos en el control para la infección por el VIH, las
opciones ofrecidas en el presente estudio son solo una mas de las opciones
de que usted dispone por lo cual no se encuentra obligado aceptarlas.
Confidencialidad
Toda la información relacionada con su persona, reunida en el curso de su
participación en este estudio será confidencial, es decir, privada. Se utilizó
un número por los médicos para identificar su caso. Es posible que algunas
secciones de su historia clínica y de la hoja de recolección de datos fueron
revisados por miembros de un grupo adicional.
Costos
No hubo ningún costo por participar en el estudio.
53
Información adicional
La dosis habitual de los medicamentos son las siguientes:
- Lopinavir/ritonavir capsulas que contienen 200/50 mg respectivamente,
la dosis es de 400 mg cada 12 horas, es decir, 3 capsulas ingeridas por
la mañana y 3 capsulas ingeridas por la noche.
- Tenofovir comprimidos que contiene 300 mg. La dosis es de 300 mg al
día, es decir, un comprimido ingerido en el día.
- Lamivudina tabletas que contienen 150 mg. La dosis es de 300 mg al
día, es decir, una tableta ingerida por la mañana y una tableta ingerida
por la noche.
- Saquinavir capsulas de 500 mg. La dosis es de 2000 mg al día, es decir,
5 capsulas ingeridas por la mañana y 5 capsulas ingeridas por la noche.
La participación en este estudio es voluntaria, usted no esta obligado a
tomar parte del mismo, si usted rehúsa a participar en el estudio, esto no
afectara el cuidado y tratamiento institucional de su padecimiento en
ninguna forma. Usted puede abandonar su participación del estudio en el
momento que lo desee y por cualquier causa ajena o no al tratamiento. Si
usted decide retirase del estudio no perderá derechos de atención
institucional.
Su participación en el estudio puede ser finalizada por el medico tratante en
caso de que usted no siga con apego las instrucciones o que el medico
considere que esto es mejor para su salud.
Durante el estudio usted quedara a cargo del Dr. Jaime Gamiz Iram. Si
usted llega a experimentar efectos adversos o tiene problemas o preguntas
en relación con el tratamiento no dude en ponerse en contacto con el, en el
Hospital regional 1° de octubre del ISSSTE o al teléfono 55866011
extensión 134.
54
Al firmar esta carta de consentimiento informado Usted da por hecho que ha
recibido la información para el paciente y la forma de consentimiento
informado en l que la naturaleza y el propósito del estudio han sido
ampliamente explicados.
Yo________________________________________ en pleno uso de mis
facultades mentales, declaro que he sido informado ampliamente a mi
satisfacción de manera verbal y por escrito acerca del estudio alteraciones
en la función renal de un esquema de tratamiento antirretroviral altamente
activo que incluye Lopinavir/ritonavir mas tenofovir.
Firma del paciente Fecha
Nombre, firma del Investigador responsable Fecha
Testigo 1 Testigo 2
Nombre, firma Nombre, firma
Domicilio Domicilio
Fecha Fecha
55
Anexo IV
� Formatos de colección de datos
HOJA DE RECOLECCIO DE DATOS
Datos del Hospital Participante
Datos del Paciente
Datos sobre la infección VIH-1
Grupo de Riesgo: ADIV: si □ no □ HMS: si □ no □ HTS: si □ no □ Hemofilia: si □ no □
Fecha de Diagnostico de la Infección por VIH-1:
Linfocitos T-CD4+:
Carga Viral del Virus del VIH-1:
Categoría Clínica según la CDC:
Infección por Virus de la Hepatitis B (AgSHB): si □ no □
Infección por el Virus de la Hepatitis C: si □ no □
Infecciones oportunistas: si □ no □ Cual:
Grupo de Tratamiento Antirretroviral
Grupo 1:Lopinavir/ritonavir + Tenofovir + lamivudina Grupo 2: Saquinavir/ritonavir + Tenofovir +lamivudina
Esquema de Tratamiento Antirretroviral
Tratamiento Concomitante
Medicamento Dosis Indicación
Depuración de Creatinina calculada basal.
Depuración de Creatinina
Depuración de Creatinina Calculada: (140-edad) x Peso (En mujeres x 0.85)
72 x Creatinina (mg/dl)
Hospital: Teléfono:
Medico : e-mail:
Iniciales del paciente: Teléfono:
R.F.C. o Filiación: e-mail:
Edad: Sexo:
56
Depuración de Creatinina en orina de 24 hrs. basal.
Depuración de Creatinina real
Muestra Plasmática
Fecha
Urea /mg/dl
Creatinina /mg/dl
Dep. Cr. En orina de 24 horas
Proteínas en orina de 24 horas
Linfócitos T-CD4+ células/mm3
Linfócitos T-CD8+ células/mm3
Carga Viral copias/ml
