PROYECTO DE PROSPECTO

CLOFAZIC CLOFARABINA 20 mg

Solución Inyectable Industria Paraguaya Venta bajo receta archivada FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada frasco ampolla contiene:

Clofarabina 20,000 mg Cloruro de sodio 180,000 mg Agua calidad inyectable c.s.p. 20,000 ml

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Agente antineoplásico, antimetabolito. Código ATC: L01BB06

FARMACOLOGÍA

Mecanismo de acción: Clofarabina es un antimetabolito análogo de nucleósido purínico. Se cree que su actividad antitumoral se debe a 3 mecanismos: - Inhibición de la ADN polimerasa α, que da lugar a una terminación de

la elongación de la cadena de ADN y/o de la síntesis / reparación del ADN.

- Inhibición de la ribonucleósido reductasa, con la consiguiente disminución de los depósitos celulares de desoxinucleótido trifosfato (dNTP).

- Ruptura de la integridad de la membrana mitocondrial, con liberación de citocromo C y de otros factores proapoptóticos que llevan a la muerte programada de la célula, incluso de los linfocitos no proliferativos.

Clofarabina tiene que difundir o ser transportada primero a las células diana, donde las cinasas intracelulares la fosforilan secuencialmente a sus formas mono y difosfato y, finalmente, al conjugado activo, clofarabina 5’-trifosfato. Clofarabina presenta una elevada afinidad por una de las enzimas activadoras de fosforilación, la desoxicitidina cinasa, que incluso supera a la de su sustrato natural, la desoxicitidina.

Además, clofarabina presenta una mayor resistencia a la degradación celular por parte de la adenosina desaminasa y una menor susceptibilidad a la escisión fosforolítica que otros principios activos de su clase, mientras que la afinidad de clofarabina trifosfato por la ADN polimerasa α y por la ribonucleótido reductasa es similar o superior a la de la desoxiadenosina trifosfato. Efectos farmacodinámicos: Los estudios in vitro han demostrado que clofarabina inhibe el crecimiento celular y que es citotóxica para diversas líneas celulares rápidamente proliferativas, tanto hematológicas como de tumores sólidos. También ha mostrado ser activa frente a macrófagos y linfocitos quiescentes. Además, clofarabina retrasó el crecimiento tumoral y, en algunos casos, provocó la regresión del tumor en una serie de injertos tumorales humanos y murinos implantados en ratones. Farmacocinética La farmacocinética de la clofarabina se estudió en pacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria. La infusión intravenosa de 52 mg/m2 de clofarabina genera una exposición equivalente en pacientes con un amplio intervalo de superficie corporal. Sin embargo, la Cmáx es inversamente proporcional al peso del paciente, por lo que en los niños pequeños la Cmáx alcanzada al final de la infusión puede ser mayor que la obtenida en un típico niño de 40 Kg al que se le haya administrado la misma dosis de clofarabina por m2. Por consiguiente, se debe considerar el uso de tiempos más prolongados de infusión en los niños de peso < 20 Kg. El volumen de distribución en el estado estacionario es de 172 l/m2 y la unión a proteínas plasmáticas es del 47,1%. La eliminación de clofarabina tiene lugar a través de una combinación de excreción renal y de excreción extrarrenal. Alrededor del 60% de la dosis se excreta sin cambios por la orina en un plazo de 24 horas. Las tasas de aclaramiento de la clofarabina parecen ser mucho mayores que las tasas de filtración glomerular, lo que sugiere que tanto la filtración como la secreción tubular actúan como mecanismos de eliminación renal. No obstante, dado que no existe un metabolismo detectable de la clofarabina por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), las vías de eliminación extrarrenal siguen sin conocerse. La vida media de eliminación es de 5,2 hs.

No se observaron diferencias manifiestas en la farmacocinética del fármaco entre los pacientes con LLA y con LMA ni entre varones y mujeres. No se ha establecido ninguna relación entre la exposición a la clofarabina o a la clofarabina trifosfato y la eficacia o la toxicidad en esta población. Poblaciones especiales:

Adultos (> 21 y < 65 años de edad): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia de clofarabina en los pacientes adultos. No obstante, la farmacocinética de clofarabina en adultos con LMA recidivada o refractaria tras la administración de una sola dosis de 40 mg/m2 en infusión intravenosa a lo largo de 1 hora fue comparable a la previamente descrita para los pacientes de 2 a 19 años de edad con LLA o LMA recidivada o refractaria tras la administración de 52 mg/m2 de clofarabina en infusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas durante 5 días consecutivos.

Pacientes ancianos (≥ 65 años): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia de clofarabina en los pacientes ancianos.

Pacientes con insuficiencia renal: Hasta la fecha, se dispone de escasos datos acerca de la farmacocinética de clofarabina en los pacientes pediátricos con aclaramiento de creatinina disminuido. No obstante, estos datos indican que es posible que clofarabina se acumule en dichos pacientes. Los datos farmacocinéticos de población de pacientes adultos y pediátricos sugieren que los pacientes con insuficiencia renal moderada estable (aclaramiento de creatinina 30 a <60 ml/min) que reciben una reducción del 50% de la dosis alcanzan una exposición a la clofarabina similar a los que tienen una función renal normal que reciben una dosis estándar. Pacientes con deterioro de la función hepática: no hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad); el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos. INDICACIONES

Tratamiento de leucemia linfloblástica aguda (LLA) en pacientes pediátricos de 1 a 21 años de edad, que han presentado una recidiva o son refractarios al tratamiento tras haber recibido un mínimo de dos regímenes de tratamiento previos y para los que no existe ninguna otra opción terapéutica con la que se prevea una respuesta duradera. La seguridad y la eficacia del fármaco se han evaluado en estudios con pacientes ≤ 21 años de edad en el momento del diagnóstico inicial. POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE ADMINISTRACION La terapia debe ser iniciada y controlada por un médico oncólogo especialista en el tratamiento de pacientes con leucemias agudas Población adulta (incluidos ancianos) En la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia del tratamiento con clofarabina en los pacientes adultos. Niños y adolescentes (≥ 1 año de edad): La dosis recomendada es de 52 mg/m2 de superficie corporal al día, administrados mediante infusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas, durante 5 días consecutivos. El área de superficie corporal se debe calcular utilizando el peso y la estatura real del paciente antes del inicio de cada ciclo. Los ciclos de tratamiento se deben repetir cada 2 a 6 semanas (contado a partir del inicio del ciclo previo) tras la recuperación de la hematopoyesis normal (es decir, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,75 x 109/l) y de la función orgánica basal. Puede ser necesario disminuir la dosis un 25% en aquellos pacientes que presenten efectos tóxicos significativos (ver más adelante). En la actualidad, existe poca experiencia con respecto al tratamiento de pacientes con más de 3 ciclos terapéuticos. La mayoría de los pacientes que responden a la clofarabina presentan una respuesta tras la administración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento. Por consiguiente, es preciso que el médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos de tratamiento. Niños (de peso < 20 kg): Se debe considerar un tiempo de infusión > 2 horas para ayudar a reducir los síntomas de ansiedad e irritabilidad y a fin de evitar concentraciones máximas, excesivamente elevadas, de clofarabina.

Niños (< 1 año de edad):

No existen datos sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia de clofarabina en lactantes. Por lo tanto, todavía no se han establecido las recomendaciones relativas a las pautas de dosificación seguras y eficaces en estos pacientes (<1 año). Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos hematológicos: Si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) no se recupera transcurridas 6 semanas desde el inicio de un ciclo de tratamiento, se debe efectuar un aspirado/biopsia de médula ósea a fin de determinar una posible enfermedad refractaria. Si no se encuentran datos de leucemia persistente, se recomienda reducir en un 25% la dosis del siguiente ciclo con respecto a la dosis del ciclo anterior una vez el RAN haya retornado a niveles ≥ 0,75 × 109/l. Si el paciente presenta un RAN < 0,5 × 109/l durante más de 4 semanas (contando a partir del día de inicio del último ciclo), se recomienda reducir en un 25% la dosis del ciclo siguiente. Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos no hematológicos: - Acontecimientos infecciosos: si un paciente desarrolla una infección

clínicamente significativa, se puede interrumpir el tratamiento con clofarabina hasta que la infección se encuentre clínicamente controlada. Una vez controlada, el tratamiento se puede reanudar en dosis completas. En caso de que se produzca una segunda infección clínicamente significativa, se debe interrumpir el tratamiento con clofarabina hasta que la infección esté clínicamente controlada, momento en el que se puede reanudar la administración del fármaco en dosis un 25% más bajas.

- Acontecimientos no infecciosos: si un paciente sufre uno o más efectos tóxicos graves (toxicidad de grado 3 según los Criterios Comunes de Toxicidad [CCT] del National Cancer Institute [NCI] de los EE.UU., con la excepción de náuseas y vómitos), el tratamiento se debe retrasar hasta que dichos efectos tóxicos se hayan resuelto y retornado a los valores basales o hasta que dejen de ser de grado grave y el beneficio potencial derivado del tratamiento continuado con clofarabina sea mayor que el riesgo asociado a la continuación del tratamiento. Se recomienda entonces que clofarabina se administre en dosis un 25% más bajas.

En caso de que un paciente sufra un mismo efecto tóxico grave por segunda vez, el tratamiento se debe retrasar hasta que dicho efecto tóxico se resuelva y retorne a los valores basales o hasta que deje de ser de grado grave y el beneficio potencial derivado del tratamiento continuado con clofarabina sea mayor que el riesgo asociado a la continuación del

tratamiento. Se recomienda entonces que clofarabina se administre en dosis otro 25% adicional más bajas. Se debe suspender el tratamiento con clofarabina en todo paciente que presente un efecto tóxico grave por tercera vez, un efecto tóxico grave que no se recupere en un plazo de 14 días (ver excepciones más arriba) o un efecto tóxico que comporte riesgo para la vida o discapacitante (de grado 4 según los CCT del NCI de los EE.UU.)

Pacientes con insuficiencia renal: Los datos limitados disponibles indican que la clofarabina se puede acumular en pacientes con un aclaramiento de creatinina disminuido. La clofarabina está contraindicada en los pacientes con insuficiencia renal grave y dicho fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 a <60 ml/min) requieren una reducción del 50% de la dosis.

Pacientes con deterioro de la función hepática: No hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad); el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos. Por consiguiente, el uso de clofarabina está contraindicado en los pacientes con deterioro grave de la función hepática y dicho fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a moderado de la función hepática. Forma de administración Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver “Preparación de la solución”. La dosis recomendada se debe administrar diariamente mediante infusión intravenosa, aunque en los ensayos clínicos se ha administrado a través de un catéter venoso central. Clofarabina no se debe mezclar con otros fármacos ni suministrar concomitantemente por la misma vía intravenosa utilizada para la administración de otros medicamentos. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a la clofarabina o a alguno de sus excipientes. Pacientes con insuficiencia renal grave o con deterioro de la función hepática.

Lactancia. ADVERTENCIAS Clofarabina es un antineoplásico muy potente que presenta reacciones hematológicas y no hematológicas severas. Por ello es preciso controlar los siguientes parámetros en los pacientes que se encuentren recibiendo tratamiento con clofarabina: - Recuentos sanguíneos completos y recuentos plaquetarios completos

con regularidad y con mayor frecuencia en aquellos pacientes que desarrollen citopenias.

- Control de la función hepática y renal antes de y durante el período de tratamiento activo y después de la terapia. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con clofarabina en caso de que se produzca un incremento sustancial de los niveles de creatinina, enzimas hepáticas y/o de bilirrubina.

- Vigilancia del estado respiratorio, la presión arterial, el equilibrio hídrico y el peso durante todo el período de 5 días de administración del fármaco e inmediatamente después del mismo.

Se debe prever la depresión de la médula ósea. Esta es normalmente reversible y parece que depende de la dosis. En pacientes tratados con clofarabina se ha observado depresión grave de la médula ósea, que incluye neutropenia, anemia y trombocitopenia. Se han notificado hemorragias, incluyendo hemorragia cerebral, gastrointestinal y pulmonar, que pueden ser mortales. La mayoría de los casos estaban asociados con trombocitopenia. Asimismo, al inicio del tratamiento, la mayoría de los pacientes de los estudios clínicos presentaba alteración hematológica como manifestación de la leucemia. Debido a las condiciones de inmunodepresión preexistente de estos pacientes y a la neutropenia prolongada que puede aparecer como resultado del tratamiento con clofarabina, los pacientes presentan un aumento del riesgo de infecciones oportunistas graves, como sepsis grave con resultado potencialmente mortal. Debe controlarse en los pacientes los signos y síntomas de infección y tratarse inmediatamente. Se ha descrito la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neutropénica, la tiflitis y la colitis por C. difficile, durante el tratamiento con clofarabina. Esto se producía con más frecuencia en los 30 días siguientes al tratamiento y en el contexto de poliquimioterapia. La enterocolitis puede provocar necrosis, perforación o complicaciones por sepsis, y puede estar asociada a un desenlace mortal. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar posibles signos y síntomas de enterocolitis.

Se han notificado síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluidos casos mortales. Se debe interrumpir el tratamiento con clofarabina en caso de exantema exfoliativo o bulloso, o si se sospecha la existencia de SSJ o NET. La administración de clofarabina da lugar a una reducción rápida de las células leucémicas periféricas. Se debe evaluar y monitorizar a los pacientes en tratamiento con clofarabina a fin de detectar los signos y síntomas indicativos de un posible síndrome de lisis tumoral y de liberación de citocinas (p. ej., taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar), que pudiera evolucionar hacia un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), síndrome de extravasación capilar y/o hacia una disfunción orgánica. • Debe considerarse la administración profiláctica de alopurinol si se

prevé hiperuricemia (lisis tumoral). • Los pacientes deben recibir líquidos por vía intravenosa durante el

periodo de 5 días de administración de clofarabina para reducir los efectos de la lisis tumoral y otros acontecimientos.

• El uso de esteroides profilácticos (p. ej., 100 mg/m2 de hidrocortisona los días 1 a 3) puede ser beneficioso para prevenir los signos o síntomas del SRIS o de la extravasación capilar.

En caso de que el paciente muestre signos o síntomas tempranos de un SRIS, síndrome de extravasación capilar o de una disfunción orgánica marcada, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con clofarabina e iniciar las medidas de apoyo pertinentes. Asimismo, debe interrumpirse el tratamiento con clofarabina si el paciente desarrolla hipotensión por cualquier motivo durante los 5 días de administración. Se puede considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con clofarabina, generalmente en dosis más bajas, cuando el paciente se haya estabilizado y la función orgánica haya retornado a sus niveles basales. La mayoría de los pacientes que responden a clofarabina presentan una respuesta tras la administración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento. Por consiguiente, es preciso que el médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con enfermedades cardiacas y a aquellos que estén tomando

medicamentos con efectos conocidos sobre la presión arterial o la función cardiaca. No hay experiencia de ensayos clínicos en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (definida en ensayos clínicos como creatinina sérica ≥ 2 veces por encima del límite superior de la normalidad para la edad) pero debe tomarse en cuenta que clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Los datos farmacocinéticos indican que clofarabina se puede acumular en pacientes con capacidad disminuida de aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, clofarabina se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (ver posología para ajustes de dosis). No se ha establecido el perfil de seguridad de clofarabina en pacientes con insuficiencia renal grave o pacientes que estén recibiendo terapia de reemplazo renal. Se debe evitar el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales o que se eliminen mediante secreción tubular, como AINEs, anfotericina B, metotrexato, aminglucósidos, derivados del platino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir y valganciclovir, especialmente durante el periodo de administración de 5 días del fármaco; se debe dar preferencia a aquellos medicamentos que no se conozcan por ser nefrotóxicos. Se ha observado que la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas aumentan, en particular infección, mielosupresión (neutropenia) y hepatotoxicidad, cuando clofarabina se utiliza en combinación. A este respecto, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes cuando se utilice clofarabina en regímenes combinados. Los pacientes que reciben clofarabina pueden experimentar vómitos y diarrea; por tanto, se les debe aconsejar respecto a las medidas apropiadas para evitar la deshidratación. Se indicará a los pacientes que soliciten consejo médico si experimentan síntomas de mareo, desvanecimientos o disminución de la producción de orina. Deben considerarse medicamentos profilácticos antieméticos. No hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad); el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos. Por lo tanto, clofarabina se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a moderado de la función hepática (ver posología).

Se debe evitar siempre que sea posible el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos. Si un paciente experimenta un efecto tóxico hematológico de neutropenia de grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l) de una duración ≥4 semanas, la dosis debe reducirse en un 25% en el ciclo siguiente. Se debe suspender el tratamiento con clofarabina en todo paciente que presente un efecto tóxico no hematológico grave (de grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) por tercera vez, un efecto tóxico grave que no se recupere en un plazo de 14 días (con la excepción de náuseas/vómitos) o un efecto tóxico no infeccioso y no hematológico potencialmente mortal o discapacitante (de grado 4 según los CCT del NCI de los EE.UU.). Los pacientes que han recibido previamente un trasplante de células madre hematopoyéticas pueden presentar un riesgo más elevado de hepatotoxicidad que sugiera una enfermedad venooclusiva (EVO), tras el tratamiento con clofarabina (40 mg/m2) utilizada en combinación con etopósido (100 mg/m2) y ciclofosfamida (440 mg/m2). En el período de postcomercialización, después del tratamiento con clofarabina, las reacciones adversas hepatotóxicas graves de EVO en pacientes pediátricos y adultos se han asociado con un desenlace mortal. Se han notificado casos de hepatitis y fallo hepático, incluyendo casos con desenlace mortal, con el tratamiento con clofarabina. La mayor parte de los pacientes recibieron regímenes de acondicionamiento que incluían busulfan, melfalan, y/o la combinación de ciclofosfamida e irradiación corporal total. Se han notificado varios acontecimientos hepatotóxicos en un estudio de poliquimioterapia en fase 1/2 de clofarabina en pacientes pediátricos con leucemia aguda en recaída o resistente. Los datos disponibles en la actualidad acerca de la seguridad y la eficacia de clofarabina cuando ésta se administra durante más de 3 ciclos de tratamiento son escasos. Cada frasco ampolla de clofarabina contiene 180 mg de cloruro sódico. Esto equivale a 3,08 mmol (o 70,77 mg) de sodio y debe tenerse en cuenta en aquellos pacientes que sigan una dieta con contenido restringido de sodio. PRECAUCIONES Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil y los varones sexualmente activos tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Embarazo No se dispone de datos sobre el uso de clofarabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida teratogenicidad. Clofarabina puede provocar graves defectos natales si se administra durante el embarazo. Por ello, no debería utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, excepto si fuese claramente necesario (es decir, sólo cuando el beneficio potencial para la madre sea mayor que el riesgo al que se expone al feto). Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con clofarabina, es preciso explicarle los posibles riesgos para el feto. Lactancia No se sabe si clofarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se ha estudiado la excreción de clofarabina a través de la leche en los animales. No obstante, debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes, la paciente debe dejar de dar el pecho al bebé antes, durante y después del tratamiento con clofarabina. Fertilidad Se han observado efectos tóxicos relacionados con la dosis en los órganos reproductores masculinos de ratones, ratas y perros y en los órganos reproductores femeninos de ratones. Dado que se desconoce el efecto del tratamiento con clofarabina sobre la fertilidad humana, se debe conversar con los pacientes acerca de sus planes reproductivos cuando sea pertinente. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad Clofarabina fue teratogénica en ratas y conejos. Se comunicó un aumento de las pérdidas postimplantación, una reducción del peso corporal fetal y una disminución del tamaño de las camadas, junto con un aumento del número de malformaciones (malformaciones externas muy evidentes, malformaciones de partes blandas) y de alteraciones esqueléticas (incluida la osificación retardada), en ratas tratadas con dosis que generaban una exposición aproximadamente 2 a 3 veces mayor que la exposición clínica (54 mg/m2/día) y en conejos tratados con 12 mg/m2/día de clofarabina (no se dispone de los datos relativos a la exposición en conejos). Se consideró que el umbral para la aparición de efectos tóxicos sobre el proceso de desarrollo era de 6 mg/m2/día en las ratas y de 1,2 mg/m2/día en los conejos. El nivel de efectos no observables para la toxicidad materna fue de

18 mg/m2/día en las ratas y de más de 12 mg/m2/día en los conejos. No se han realizado estudios de fertilidad. Los estudios de genotoxicidad demostraron que clofarabina no era mutágena en el ensayo de mutación bacteriana reversa, pero sí indujo efectos clastogénicos en la prueba de aberración cromosómica no activada en las células de ovario de hámster chino y en el ensayo con micronúcleos de rata in vivo. No se han realizado estudios de carcinogenicidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios con clofarabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, es preciso advertir a los pacientes de que pueden sufrir efectos adversos tales como mareo, sensación inminente de pérdida del conocimiento o desmayos durante el tratamiento e indicarles que no deben conducir o utilizar máquinas en tales circunstancias. INTERACCIONES No se han realizado estudios formales de interacciones con clofarabina hasta la fecha. No obstante, no se conoce ninguna interacción clínicamente significativa de la clofarabina con otros medicamentos o pruebas de laboratorio. No existe un metabolismo detectable del fármaco por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, es improbable que interaccione con aquellos principios activos capaces de inducir o inhibir las enzimas del citocromo P450. Además, es improbable que clofarabina produzca una inhibición de cualquiera de las 5 principales isoformas humanas del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) o una inducción de 2 de estas isoformas (1A2 y 3A4) a las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras una infusión intravenosa de 52 mg/m2/día. Por consiguiente, no es de esperar que afecte al metabolismo de aquellos principios activos que se sabe son sustratos de estas enzimas. Clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Por ello, se debe evitar el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales, así como de aquellos que se eliminen mediante secreción tubular, como AINEs, anfotericina B, metotrexato, aminglucósidos, derivados del platino, foscarnet, pentamidina,

ciclosporina, tacrolimus, aciclovir y valganciclovir, especialmente durante el periodo de administración de 5 días del fármaco. El hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a sus efectos tóxicos. Por ello, se debe evitar siempre que sea posible el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos. Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a aquellos pacientes que estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la presión arterial o la función cardiaca. REACCIONES ADVERSAS Las reacciones notificadas con más frecuencia en los estudios clínicos con clofarabina fueron: náuseas, vómitos, neutropenia febril, cefalea, exantema, diarrea, prurito, pirexia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, cansancio, ansiedad, inflamación de las mucosas y rubefacción. La información proporcionada se basa en los datos obtenidos a partir de estudios clínicos en pacientes (> 1 y ≤ 21 años de edad) con LLA o leucemia mieloide aguda (LMA) que recibieron al menos una dosis de clofarabina a la dosis recomendada de 52 mg/m2 al día x 5 días. Las reacciones adversas se detallan en la siguiente tabla según la Clasificación de Órganos y Sistemas y presentadas según la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas descritas durante el periodo de postcomercialización también se incluyen en la siguiente tabla bajo la categoría de frecuencia “no conocida” (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Los pacientes con LLA o LMA en estadio avanzado pueden sufrir enfermedades concomitantes que confundan y dificulten la evaluación de la causalidad de los acontecimientos adversos debido a la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración concomitante de numerosos medicamentos.

Reacciones adversas que se consideraron relacionadas con clofarabina y que se comunicaron con una frecuencia ≥ 1/100 en los ensayos

clínicos y postcomercialización

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: shock séptico*, sepsis, bacteriemia, neumonía, herpes zóster, herpes simplex, candidiasis oral Frecuencia no conocida: colitis por C.

difficile Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)

Frecuentes: síndrome de lisis tumoral*

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia febril Frecuentes: neutropenia

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: anorexia, disminución del apetito, Deshidratación Frecuencia no conocida: hiponatremia

Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes: ansiedad Frecuentes: agitación, inquietud, cambios en el estado mental

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea Frecuentes: somnolencia, neuropatía periférica, parestesias, mareo, temblor

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: pérdida de audición

Trastornos cardíacos Frecuentes: derrame pericárdico*, taquicardia*

Trastornos vasculares Muy frecuentes: rubefacción* Frecuentes: hipotensión*, síndrome de extravasación capilar, hematomas

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: dificultad respiratoria, epistaxis, disnea, taquipnea, tos

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: vómitos, náuseas, diarrea Frecuentes: hemorragias orales, hemorragias gingivales, hematemesis, dolor abdominal, estomatitis, dolor en la parte alta del abdomen, proctalgia, úlceras orales Frecuencia no conocida: pancreatitis,

elevaciones de amilasa y lipasa séricas, enterocolitis, colitis neutropénica, tiflitis

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad venooclusiva, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)* y de la aspartato aminotransferasa (AST)*, fallo hepático Poco frecuentes: Hepatitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: cansancio, pirexia, inflamación mucosa Frecuentes: fallo multiorgánico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica*, dolor, escalofríos, irritabilidad, edema, edema periférico, sensación de calor, sensación anormal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, prurito Frecuentes: exantema maculopapular, petequias, eritema, exantema pruriginoso, exfoliación de la piel, exantema generalizado, alopecia, hiperpigmentación cutánea, eritema generalizado, exantema eritematoso, sequedad de piel, aumento de sudoración Frecuencia no conocida: síndrome de Stevens Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET)

Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgias, dolor óseo, dolor en la pared torácica, artralgias, dolor de cuello y espalda

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: hematuria*

Exploraciones complementarias

Frecuentes: pérdida de peso

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Frecuentes: contusión

* = ver más abajo En esta tabla se incluyen todas las reacciones adversas aparecidas al menos dos veces (es decir, 2 o más acontecimientos).

Trastornos hematológicos y del sistema linfático: las anomalías analíticas hematológicas más frecuentes observadas en pacientes tratados con clofarabina fueron anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia y trombocitopenia. La mayoría de estos acontecimientos fueron de grado ≥3. Durante el periodo de postcomercialización, se han notificado citopenias prolongadas (trombocitopenia, anemia, neutropenia y leucopenia) y fallo medular. Se han observado episodios hemorrágicos en el contexto de la trombocitopenia. Se han notificado hemorragias, incluyendo hemorragia cerebral, gastrointestinal y pulmonar, que pueden estar asociadas a un desenlace mortal. Trastornos vasculares: los más frecuentemente notificados fueron la rubefacción (ningún acontecimiento serio) y la hipotensión (todos los acontecimientos fueron considerados graves). No obstante, la mayoría de estos casos de hipotensión se notificaron en pacientes con infecciones graves, que pudieron inducir a confusión. Trastornos cardiacos: ningún acontecimiento se consideró grave, siendo el trastorno cardiaco más frecuentemente notificado la taquicardia. La mayoría de los acontecimientos adversos cardiacos se notificaron en los 2 primeros ciclos. Se notificaron como acontecimientos adversos el derrame pericárdico y pericarditis. En la mayoría de los pacientes, el derrame pericárdico y la pericarditis fueron asintomáticos y de nula o escasa significación clínica en la evaluación ecocardiográfica. No obstante, el derrame pericárdico fue clínicamente significativo en 2 pacientes, en los que produjo un cierto grado de compromiso hemodinámico. Infecciones e infestaciones: aproximadamente la mitad de los pacientes tenía una o más infecciones en curso antes de recibir el tratamiento con clofarabina. Un total del 83% de los pacientes sufrió al menos una infección después del tratamiento con clofarabina, incluidas infecciones micóticas, víricas y bacterianas. Se consideraron graves los casos de infección relacionada con un catéter, sepsis y shock séptico. Durante el periodo de postcomercialización, se han notificado infecciones bacterianas, fúngicas y víricas, que podrían ser mortales. Estas infecciones pueden provocar shock séptico, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal y/o fallo multiorgánico.

Trastornos renales y urinarios: La nefrotoxicidad más frecuente en los pacientes pediátricos fue el aumento de la creatinina. El aumento de creatinina de grado 3 ó 4 se observó en el 8% de los pacientes. Los medicamentos nefrotóxicos, la lisis tumoral y la lisis tumoral con hiperuricemia pueden contribuir a la nefrotoxicidad. También se observó hematuria e insuficiencia renal aguda (ninguno de consideró grave). Trastornos hepatobiliares: el hígado es potencialmente un órgano diana para los efectos tóxicos de clofarabina. Se consideraron graves: la colecistitis, la colelitiasis, el daño hepatocelular y la hiperbilirrubinemia. Se notificaron casos de enfermedad venooclusiva (EVO) en pacientes pediátricos considerados como relacionados con el fármaco del estudio. Los casos de EVO notificados durante el periodo de postcomercialización en pacientes pediátricos y adultos se han asociado a un desenlace mortal Además, un poco menos de la mitad de los pacientes tratados con clofarabina presentaron al menos una elevación de grado grave (≥ grado 3) de las concentraciones de ALT, de AST y de bilirrubina. La mayoría de las elevaciones de la ALT y la AST tuvieron lugar durante los primeros 10 días de administración de clofarabina y se recuperaban a un grado ≤ 2 en 15 días. Cuando se disponía de datos de seguimiento, la mayoría de las elevaciones de bilirrubina se recuperaban a un grado ≤ 2 en 10 días. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o síndrome de extravasación capilar: se notificó un acontecimiento adverso etiquetado como SRIS, síndrome de extravasación capilar (signos y síntomas de liberación de citocinas, por ejemplo, taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar) en pacientes pediátricos tratados con clofarabina. Se han notificado acontecimientos de síndrome de lisis tumoral, síndrome de extravasación capilar o SRIS: SRIS, síndrome de extravasación capilar y síndrome de lisis tumoral (algunos de ellos considerados como graves). Los casos de síndrome de extravasación capilar notificados durante el periodo de postcomercialización se han asociado a un desenlace mortal. Trastornos gastrointestinales: Se ha notificado la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neutropénica, la tiflitis y la colitis por C. difficile, durante el tratamiento con clofarabina. La enterocolitis puede provocar necrosis, perforación o complicaciones por sepsis, y puede estar asociada a un desenlace mortal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han notificado síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluso casos mortales, en pacientes que estaban recibiendo tratamiento o han sido tratados recientemente con clofarabina. Se han notificado también otros trastornos exfoliativos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html SOBREDOSIS

No se han descrito casos de sobredosis. No obstante, es de esperar que entre los posibles síntomas de sobredosis se encuentren náuseas, vómitos, diarrea y depresión grave de la médula ósea. Hasta la fecha, la dosis diaria máxima administrada a seres humanos ha sido de 70 mg/m2 durante 5 días consecutivos (2 pacientes pediátricos con LLA). Los efectos tóxicos observados en estos pacientes fueron, entre otros, vómitos, hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones de transaminasas y exantema maculopapular. No existe un antídoto específico. Se recomienda suspender inmediatamente la terapia, observar cuidadosamente al paciente e instaurar las medidas de apoyo pertinentes.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOGÍA: HOSPITAL DE PEDIATRÍA RICARDO GUTIERREZ TELÉFONO: (011) 4962-6666/2247 HOSPITAL A. POSADAS TELÉFONO: (011) 4654-6648/4658-7777 CENTRO DE ASISTENCIA TOXICOLÓGICA LA PLATA TELÉFONO: (0221) 451-5555

PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN Clofarabina se debe diluir antes de su administración. Se debe hacer pasar a través de un filtro para jeringa estéril de 0,2 micrones, para a continuación diluirlo en una solución para infusión intravenosa con 9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9%) hasta obtener el volumen total necesario de acuerdo con los ejemplos proporcionados en la tabla que figura a continuación. No obstante, el volumen de dilución final puede variar en función del estado clínico del paciente y del criterio del médico. (Si no es posible utilizar un filtro para jeringa de 0,2 micrones, el concentrado se debe prefiltrar a través de un filtro de 5 micrones, diluir y, a continuación, suministrar a través de un filtro de 0,22 micras integrado en la línea de administración).

Cuadro de diluciones aconsejadas de acuerdo con la dosis recomendada de 52 mg/m2/día de clofarabina

Área de superficie corporal (m2)

Concentrado (ml)* Volumen total diluido

≤ 1,44 ≤ 74,9 100 ml 1,45 a 2,40 75,4 a 124,8 150 ml 2,41 a 2,50 125,3 a 130,0 200 ml

*Cada ml de concentrado contiene 1 mg de clofarabina. Cada frasco ampolla de 20 ml contiene 20 mg de clofarabina. Por lo tanto, en los pacientes con un área de superficie corporal ≤ 0,38 m2, sólo se necesitará parte del contenido de un solo frasco ampolla para obtener la dosis diaria recomendada de clofarabina. Por el contrario, en los pacientes con un área de superficie corporal > 0,38 m2, se necesitará el contenido de 1 a 7 frascos ampolla para obtener la dosis diaria recomendada de clofarabina. El concentrado diluido debe ser una solución clara e incolora. Es preciso inspeccionarla visualmente antes de su administración a fin de descartar la presencia de partículas o de signos de decoloración. Clofarabina es para un solo uso. Se debe eliminar todo resto de producto no utilizado. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES Se debe obrar conforme a los procedimientos recomendados para la adecuada manipulación de los agentes antineoplásicos. Los medicamentos citotóxicos se deben manipular con precaución.

Se recomienda el uso de guantes desechables y de prendas de protección durante la manipulación de clofarabina. Si el producto entra en contacto con los ojos, la piel o las membranas mucosas, enjuague inmediatamente la zona con agua abundante. Las mujeres embarazadas no deben manipular Clofarabina. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. INCOMPATIBILIDADES Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en “Preparación de la solución”. CONSERVACIÓN: A temperatura ambiente entre 15° C y 30° C. La solución diluida puede guardarse hasta 24 horas a temperatura ambiente (ver preparación de la solución). PRESENTACIÓN: Envase conteniendo 1 y 4 frascos ampolla de 20 mg en 20 ml de solución. ESTE PRODUCTO SE ENCUENTRA DENTRO DE UN PLAN DE MINIMIZACIÓN DE RIESGOS. MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. ESTE MEDICAMENTO SOLO PUEDE UTILIZARSE BAJO ESTRICTO CONTROL Y VIGILANCIA MÉDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVA RECETA. ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD. CERTIFICADO N°: 55.936 LABORATORIO: MONTE VERDE S.A.

DOMICILIO: Ruta Nacional Nº 40 s/n° esquina Calle 8, Departamento de Pocito, Provincia de San Juan, República Argentina. DIRECTORA TÉCNICA: Dra. Marina Lorena Manzur, Farmacéutica. ELABORADO EN: Waldino Ramón Lovera esquina del Carmen y 16 de Noviembre, de la ciudad de Fernando de La Mora, República del Paraguay (FARMACÉUTICA PARAGUAYA S.A.).

Fecha de última revisión: Abril de 2017