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2. TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO: ANTIDEPRESIVOS PSICOFAMACOLOGIA

ALGUNOS DATOS CLINICOS SOBRE LA RESPUESTA A LA MEDICACIN

ANTIDEPRESIVA

El ED especifica que este apartado no ser contenido de examen, pero que conviene leerlo conatencin. En efecto, es bastante interesante y nos ofrece algunos datos sobre la medicacin

antidepresiva que es importante tener en cuenta, y que resumo a continuacin:

Cuando el tratamiento con antidepresivos supone una mejora en torno al 50% sobre los sntomas (los

pacientes estn mejor, pero no llegan a estar bien del todo) hablamos de respuesta. Losantidepresivos

tienen una tasa de respuesta en torno al 67%, mientras que el 33% de los pacientes no responden. Si

tratamos a los pacientes con placebo (pildoritas de azcar) el 33% responden, mientras el 67% no

responde. Funcionan de hecho los antidepresivos mejor que el placebo? Buenosi, algo mejor, pero

desde luego no es para tirar cohetes pese al dinero invertido por las farmacuticas en ensayos

clnicos.

De los aproximadamente 2/3 de pacientes que presentan respuesta a la medicacin, algunos (en torno a

1/3 del total) alcanzarn la remisin completa pero otros muchos tendrn sntomas residuales

(insomnio, fatiga, desinters). El problema con los pacientes que presentan sntomas residuales es que

la tasa de recaida(si el paciente vuelve a presentar los sntomas antes de haberse recuperado del todo,

es decir antes de haber alcanzado al recuperacin completa) o recurrencia (si el paciente vuelve a

presentar los sntomas despus de haber alcanzado temporalmente la remisin) es muy grande. Y

desgraciadamente, la depresin es un circuito vicioso para la mente-cerebro; Cuantas ms veces se

presente ms difcil es salir. Los clnicos intentan alcanzar la remisin total de los pacientes en el menor

tiempo posible y con el menor nmero de recadas y lo intentan con ahnco, pero como veis la cosa est

difcil.

Quiz se pudieran evitar las altas tasas de recada y la taimada progresin de la enfermedad

proponiendo un tratamiento agresivo al principio y esto es lo que deciden algunos clnicos: mediquemos

intensamente, a ver si podemos terminar con esto pronto y bien. Sin embargo en algunos pacientes esto

supone un riesgo adicional: el riesgo de suicidio. Se ha visto, en efecto que el tratamiento con

antidepresivos puede aumentar el riesgo de suicidio en adolescentes. La ratio riesgo beneficio en el uso

de antidepresivos ha de ser cuidadosamente evaluada entre los nios y adolescentes. Los pacientes de

ms de 65 aos asimismo no respondern tan bien al tratamiento y posiblemente tengan ms efectos

secundarios. En el resto de grupos de edad la medicacin es ms segura.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA

Se dice de este medicamento que pudo alcanzar las seis prescripciones por segundo, a cualquier hora y

durante todo el da la aspirina? no, seores, el Prozac. En efecto los ISRS causaron autntico furor

cuando salieron al mercado all por los 80 del pasado siglo y trascendieron las fronteras de la indicacin

para la depresin siendo recetados para la ansiedad, los trastornos alimentarios, e incluso el sndrome

premenstrual.

MECANISMOS DE ACCIN DE LOS ISRS

Lo que tienen en comn los ISRS, es que inhiben la recaptacin de serotonina, bloqueando el

transportador de serotonina T-SERy aumentando por tanto la disponibilidad de este neurotransmisor.


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El modo como actan estos frmacos es

bastante ingenioso; Vayamos por

partes: 1/ Tenemos que partir del

supuesto terico de que en los pacientes

con depresin existe un dficit deserotonina y que adems el nmero de

receptores como compensacin es

regulado al alza, incluyendo el

autorreceptor somatodendrtico 5HT1A,

que, como sabemos funciona como

mecanismo regulador; Recordemos que

cuando la serotonina se acopla a este

autorreceptor, se frena la liberacin de

serotonina por parte de la neurona.

1. Estado depresivo: dficit de serotonina.Receptores regulados al alza.

2/En esta coyuntura se aade el ISRS, la serotonina empieza a aumentar en el espacio somatodendrtico.

Todava no se producen efectos terapeuticos pero el paciente percibe ya los efectos secundarios

2. Tras administrar el frmaco, la serotonina se

incrementa en el rea somatodendrtica

3/El drstico incremento de serotonina provoca como reaccin celular una regulacin a la baja de los

receptores, incluido el 1A. Si el 1A no inhibe la liberacin de serotonina, se libera ms serotonina, esta

vez en el terminal axnico.

3. Con el 1A regulado a la baja, la serotonina es liberada.


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Es en este momento cuando empiezan a notarse (de forma demorada) los efectos teraputicos del

antidepresivo: es crucial por tanto la regulacin a la baja de los autorreceptores somatodendrticos 1A,

que permitira la liberacin de serotonina all donde hace falta, en el rea presinptica.

4/ Por ltimo, tambin en la regin postsinptica el incremento masivo de serotonina, podra conducir a

la larga a una regulacin a la baja de los receptores postsinpticos, producindose una reduccin an

mayor de los efectos secundarios de la medicacin, es decir, mayor tolerancia al medicamento.

En definitiva, parece que de forma aguda,

los ISRS, al provocar aumento de serotonina que se une a sus receptores por as decirlo

indiscriminadamente provocaran efectos secundarios no deseados, durante las 3-4 primeras

semanas, que pueden incluir alguno o varios entre estos (Los sntomas motores y los relacionados con el

sueo se asociaran a la accin de la 5TH en el receptor 2A, los gastrointestinales con el 3 y el 4 y los

sexuales con el 2A y 2C)

anhedonia

apata

nuseas / vmitos

somnolencia

dolor de cabeza

bruxismo

sueos muy vvidos o extrao

mareo

fatiga

midriasis (dilatacin de la pupila)

retencin urinaria

cambios en el apetito

cambios en el sueo

prdida de peso / ganancia

aumento del riesgo de fracturas seas y lesiones

cambios en el comportamiento sexual, inhibicin del orgasmo/eyaculacin

sentimientos de depresin y ansiedad (que a veces pueden provocar ataques de pnico)

temblores (y otros sntomas de Parkinson en pacientes de edad avanzada vulnerables)

disfuncin autonmica, incluyendo hipotensin ortosttica, aumento o reduccin de la sudoracin

acatisia

insuficiencia renal

ideacin suicida (pensamientos suicidas)

fotosensibilidad

Parestesia

El sndrome de hipersecrecin inadecuada de hormona antidiurtica


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Pero pasadas unas 6-8 semanas, el efecto de la regulacin a la baja se empieza a percibir: disminuyen en

gran medida los efectos secundarios y comienzan los efectos teraputicos. Los ISRS son muy buenos con

la sintomatologa del espectro afecto negativo incrementado es decir se adaptan muy bien a los

pacientes con perfil de culpa, inutilidad, agresividad, miedo, ansiedad y soledad (precisamente a los

pacientes que pueden estar presentando un dficit de serotonina). Los ISRS no son tan buenos conrespecto al afecto positivo disminuido y, de hecho, como hemos visto ms arriba pueden incluso

provocar este tipo de sntomas como efecto secundario.

No todos los pacientes se adaptan a este perfil afecto negativo incrementado y para determinados

pacientes puede ser recomendable combinar el ISRS con un frmaco potenciador de NA o de DA, e

incluso prescindir del ISRS y administrar un frmaco antidepresivo con otro tipo de accin.

Debido a la tardanza en producir efectos terapeticos de los ISRS, el paciente inevitablemente ha de ser

paciente y aguantar el tirn de estar sufriendo efectos secundarios durante un tiempo sin notar

mejora (lo cual no debe ser fcil para una persona con depresin)

PRINCIPALES ISRS

Aunque los ISRC comparten como propiedad farmacolgica el bloqueo de TSER, poseen propiedades

farmacolgicas secundarias y en este sentido, como pasaba con los frmacos antipsicticos, no hay dos

ISRS iguales y el medicamento que le va bien a un paciente puede no irle bien a otro y viceversa. En los

ensayos clnicos se tiende a tener en cuenta las caractersticas comunes de estos frmacos pero en la

prctica clnica a menudo es necesario tener en cuenta sus diferencias.

FLUOXETINA

Es el principio activo del archifamoso Prozac. Aqu vemos su perfil:

Aparte de ser un ISRS, la fluoxetina se acopla al receptor de serotonina 2c; Si recordis el captulo

anterior, cuando la serotonina se acoplaba a este receptor situado en interneuronas gabaergicas, se

frenaba tanto la liberacin tanto de DA como de NA en el crtex. Si se bloquea a este receptor se

fomentar por tanto la liberacin de ambos neurotransmisores. De manera que, con mayor circulacin

de NA y de DA (aparte de la serotonina, claro est) el paciente se nota ms activado, atento y

concentrado. Esto es muy bueno en algunos casos, pacientes con apata, fatiga hipersomnia pero no

conviene administrarlo a pacientes que presenten depresin agitada o sntomas concomitantes deansiedad, porque se puede dar el riesgo en estos ltimos de que se presenten ataques de pnico.


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Si se administra fluoxetina a un paciente con trastorno bipolar que est en tratamiento con el frmaco

olanzapina, la accin de ambos medicamentos puede sinrgicamente potenciar la elevacin de DA y

NA mediante su accin en el receptor 2C y contribuir a alivio los sntomas bipolares depresivos (por

tanto pueden ocasionalmente, administrarse juntos, si bien ninguno de los frmacos por separado, est

aprobado para el tratamiento de la depresin bipolar)

Parece ser que el hecho de que la fluoxetina se acople al 2C tambin puede disminuir el apetito por lo

que puede ser de ayuda con los atracones bulmicos y de hecho es nico frmaco que est aprobado

para trastornos alimentarios.

La fluoxetina tambin inhibe el CYP3A4 y el CYP2D6, os preguntaris quines son estos muchachos de

nombre tan encantador; Wikipedia nos informa:

El Citocromo P450 3A4 (de forma abreviada CYP3A4), miembro del amplio sistema funcional de las oxidasas, es una de las ms

importantesenzimas involucradas en elmetabolismo de losxenobiticos en el organismo. Est involucrada en la oxidacin de una

larga lista de sustratos, siendo la principal responsable de la metabolizacin de los frmacos, a pesar de no ser la enzima con

mayor presencia en el hgado humano.

Lgicamente al inhibir a estos CYP que se encargan de metabolizar los frmacos ( son una superfamilia

con muchos miembros, a algunos de los cuales se acoplan la fluoxetina y otros ISRS), eso significa que

lleva un tiempo prolongado limpiar los efectos del frmaco , que tiene una vida media de unos 2 o 3

das (y hasta de tres semanas si nos atenemos a su metabolito activo)

SERTRALINA

Aparte de ser ISRS, la sertralina inhibe la recaptacin de DA (es

un DRI) y se acopla tambin a los receptores sigma.

Los efectos de bloqueo del transportador de DA, provocan un

aumento dbil de este neurotransmisor (que no se puede

comparar al de estimulantes como el modafinilo o la coca) pero

suficiente para que se perciban aumento de energa y

activacin suaves en los pacientes. Algunos clnicos combinan

este frmaco con otro antidepresivo que tiene efectos dbiles

sobre la recaptacin de dopamina, el bupropin, como veremos ms adelante.

En cuanto al receptor sigma 1, no se sabe muy bien con que neurotransmisor est relacionado. Al

principio se le relacion con ligandos opioides, descartndolo posteriormente; ms tarde se observo que

potentes alucingenos como la DMT se unan como agonistas a este receptor. No se le conoce por el

momento ningn ligando endgeno, pero parece que las acciones sobre el sigma1 pueden explicar los

efectos de la sertralina en ciertas depresiones con sntomas psicticos y delirantes, as como sus efectos

ansiolticos.

PAROXETINA

Al unirse con el receptor muscarnico M1 la paroxetina tiene efectos sedativos por lo que suele

administrarse a pacientes que presentan ansiedad concomitante con los sntomas depresivos.
http://es.wikipedia.org/wiki/Enzimahttp://es.wikipedia.org/wiki/Metabolismohttp://es.wikipedia.org/wiki/Xenobi%C3%B3ticohttp://es.wikipedia.org/wiki/Xenobi%C3%B3ticohttp://es.wikipedia.org/wiki/Metabolismohttp://es.wikipedia.org/wiki/Enzima


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Tambin es un inhibidor suave de la recaptacin de NA (un NRI);

Ms adelante hablaremos de los frmacos inhibidores de la

recaptacin de la noradrenalina y de sus efectos antidepresivos.

Puede inhibir tambin el CYP2D6, del cual adems es sustrato, lo

que junto a su efectos anticolinrgicos puede provocar un

sndrome de retirada peor que el de otros ISRS, con nauseas,

mareos, inquietud, si se discontina bruscamente.

Adems se une a la encima oxido nitroso sintetasa, lo cual

puede provocar sobretodo en los hombres, disfuncin sexual

(porque el xido ntrico al parecer es necesario para que aquello se eleve digamoslo as de forma fina

que no se escandalice nadie)

FLUVOXAMINA

Fue uno de los primeros ISRS que sali al mercado, aunque (en EEUU) no est indicado como

antidepresivo, sino que se usa para el TOC y los trastornos de ansiedad. Aparte de ser un ISRS, se acopla

como otros frmacos al CYP450 1A2 y 34A. Pero sus principales beneficios se asocian a sus propiedades

ansiolticas y antipsicticas, por lo que se recomienda su uso en pacientes con este tipo de sntomas.

Parece ser que estos efectos se deben a su acople al receptor sigma 1, cuya funcin fisiolgica sigue

siendo un misterio como dijimos arriba (el enigma sigma)

CITALOPRAM

Como si se tratara de las gemelas de a travs del espejo (peli que os recomiendo si no la habis visto),

citalopram tiene dos ismeros (dos formas de estructurarse los mismos tomos que componen lamolcula) que son como imgenes especulares. La mezcla de estas dos formas (que veis en la figura) es

conocida como citalopram racmico. La forma R (que rota al derecha: right en ingles), tiene

propiedades antihistamnicas y se acopla al CYP450 2D6. Parece que es un frmaco muy bien tolerado y

se ha encontrado til en el tratamiento de la depresin en ancianos. El problema es que Rse comporta

como un hermano envidioso y le hace el boicot a la forma S (s de siniestra para acordarse), de manera

que interfiere con la habilidad de la forma S de inhibir al TSER.

En definitiva, cuando los dos hermanos compiten, sus

peleashacen que no estn a lo que tiene que estar y

la inhibicin de la recaptacin de serotonina se

resiente, en definitiva se reduce la habilidad delfrmaco para elevar los niveles se serotonina.

ESCITALOPRAM

Existe una forma de escitalopram mejorada en la cual se ha eliminado al boicoteador hermano R.Escitalopram en este caso solo presenta la forma S y es considerado (por sus creadores) la


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quintaesencia de los ISRS: el frmaco mejor tolerado y con las menores interacciones farmacolgicas

mediadas por CYP450. El problema: es muy caro (50 eurazos al mes) y en estudios que no estn

encargados por farmacuticas, sino por servicios pblicos de salud, no ha demostrado ser superior a

otros medicamentos de su tipo mucho ms baratos (lo siento pero lo tengo que decir, ya est bien de

hacer de la enfermedad un negocio)

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y NOREPINEFRINA: IRSN

DOS MECANISMOS MEJOR QUE UNO?

Cuando salieron al mercado los ISRS, lo hicieron con la intencin de superar a los antidepresivos

triciclicos (luego hablaremos de ellos) que por sus mltiples mecanismos de accin eran considerados

sucios y productores de muchos efectos secundarios no deseados. El problema es que a veces, un

frmaco tan selectivo no es deseable. Muchos casos difciles o resistentes a tratamiento requieren de

diversos mecanismos de accin farmacolgica para paliar los sntomas.

Por eso se est tendiendo de nuevo a disear frmacos con ms de un mecanismo de accin, como los

IRNS que bloquean tanto el transportador de serotonina como el de noradrenalina, inhibiendo su

recaptacin.

Clnicos e investigadores discuten acerca de si las tasas de remisin son mayores con ISRS o con IRSN, y

aunque parece que los datos se inclinan ligeramente por estos ltimos el objetivo en todo caso es tratar

de lograr la remisin total del paciente, probando lo que haga falta (sin tampoco caer en la barra libre,

claro est) porque ya hemos hablado de los peligros del circulo vicioso de la depresin.

DOS MECANISMOS Y MEDIO

En realidad, ms que hablar de dos mecanismos de accin, tendramos que hablar, en el caso de los

IRSN, de dos mecanismos y medio porque los IRSN no solo estimulan la serotonina y de noradrenalina,

sino tambin la dopamina, aunque en este ltimo caso la accin se limite al crtex prefrontal.

Qu es lo que sucede en el CPF? All hay muy pocos transportadores de dopamina, lo que significa que

como la DA no es recaptada, se difunde ms all de la sinapsis de referencia, expandiendo su radio de

accin, hasta que encuentra una encima COMT que la degrada o hasta que encuentra un TNE, un

transportador de NE, pero que tambin tiene alta afinidad con la DA y puede recaptarla. De manera que

cuando bloqueamos el TNE, tendremos ms norepinefrina (o noradrenalina, como prefiris llamarla)

circulando por el crtex prefrontal y adems, debido a que en esta zona el TNE tambin funciona como

transportador de DA, su bloqueo conducir a un incremento de la DA.

VIAS SEROTONINERGICAS, NORADRENERGICAS Y DOPAMINERGICAS Y LOS

RECEPTORES COMO MEDIADORES DE LOS EFECTOS TERAPEUTICOS Y SECUNDARIOS

DE LOS IRSN

Como ya hemos explicado previamente el papel de los receptores de 5HT respecto a la accin

teraputica y efectos secundarios de los ISRS, nos centraremos ahora en los mismos aspectos en

relacin a la NE y la DA.


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cantidad relativa de inhibicin del TNE frente al TSER, son tericamente ms fciles de regular que con

la venlafaxina. Al parecer la desvenlafaxina ha sido probada tambin en el tratamiento de los sntomas

postmenopusicos y de la fibromialgia.

La administracin actual de la venlafaxina es en presentacin retard, lo que permite la toma en una

dosis nica y reduce significativamente los efectos secundarios, aunque la reaccin de retirada puede

ser bastante molesta, incluso con la formulacin retard, si se discontinua bruscamente o se lleva mucho

tiempo en tratamiento.

DULOXETINA

Es un hecho bastantes habitual en la clnica observar que los pacientes con dolor pueden presentar

depresin concomitante, as como que los pacientes con depresin presentan mltiples molestias y

dolores fsicos. La duloxetina presenta una potente inhibicin del TNE (a diferencia de los frmacos

anteriores que, aunque inhiben el TNE, presentan una inhibicin ms potente de TSER), y esto

contribuye a su eficacia para el tratamiento de sntomas dolorosos asociados a depresin, as como de lafibromialgia o el dolor neuroptico asociado a diabetes. Su potente inhibicin del TNE la hace tambin

buena con los sntomas cognitivos y es un buen candidato para el tratamiento de la depresin geritrica.

Es, como otros IRSN un inhibidor del CYP4502D6, lo que provoca varias interacciones farmacolgicas,

aunque tiene menor incidencia de hipertensin y menores reacciones de retirada que la venlafaxina.

MILNACIPRAM

Al igual que suceda con la duloxetina, la potente inhibicin del TNE del milnacipram le hacen

especialmente buen candidato para el dolor neuroptico y para la fibromialgia, as como para tratar los

sntomas cognitivos. Debido a sus potentes acciones proadrenrgicas en los receptores alfa-1 de la

vejiga puede causar una fuerte retencin urinaria, de modo que hay que tener precaucin en pacientes

con problemas de rin.

OTROS IRSN

La sibutramina, un inhibidor del apetito, tiene acciones IRSN, aunque todava no ha sidido aprobada

para el tratamiento de la depresin. Otros frmacos que podran tener propiedades aadidas de

inhibicin serotoninrgica y noradrenrgica, como la bificidina o la LuAA34893, estn actualmente en

estudio.

INHIBIDORES DE LA RECPTACIN DE NORADRENALINA Y DOPAMINA

BUPROPION

No se conocen con exactitud los mecanismos de accin de este frmaco. Tiene propiedades dbiles de

inhibicin del TDA y del TNE, pero no parecen ser suficientes para explicar sus efectos farmacolgicos,

por lo que se postula que posiblemente actu como un tipo de modulador adrenrgico. Se ha

descubierto que es metabolizado en varios metabolitos activos que tienen propiedades ms potentes de

inhibicin del TNE que el mismo bupropin; El ms conocido de estos

metabolitos es la radafaxina.

Por otra parte, el que este frmaco tenga efectos teraputicos con un

mecanismo inhibidor dbil ha llevado a poner encima de la mesa


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cuanta inhibicin se necesita para observar efectos antidepresivos eficaces. Con respecto a la ocupacin

del TSER parece que se necesita que hasta un 80% o 90% de estos receptores sean ocupados por el

frmaco para observar efectos antidepresivos. Sin embargo respecto a la ocupacin del TNE o del TDA

demasiada estimulacin no parece ser buena. De hecho una ocupacin por encima del 50% como la que

pueden presentar estimulantes como el metilfenidato o drogas de abuso como la coca no conduce enabsoluto a efectos antidepresivos, por lo que parece que estos efectos podran producirse con niveles

ms templados de bloqueo de los receptores.

Adems el hecho de que el bupropin sea un frmaco eficaz para tratar la dependencia de nicotina sin

causar l mismo dependencia es consistente con una ocupacin media del TDA en los centros de

recompensa que genere por decirlo de una manera simple, suficiente d opamina para mitigar el ansia

pero no demasiada como para provocar el abuso.

El bupropin carece de accin sobre la serotonina, por lo cual es eficaz para pacientes que no tienen

buena respuesta con los ISRS o que no toleran los efectos secundarios de estos frmacos (adems no

produce la disfuncin sexual y erctil que se asocia a los inhibidores de TSER). Sus efectos sobre la

dopamina le hacen bueno para los sntomas de afecto positivo reducido y puede ayudar a los pacientes

a interesarse e involucrarse en actividades placenteras, por lo cual puede ser un buen frmaco

complementario combinado con un ISRS o con un IRSN para cubrir el perfil sintomatolgico completo.

Su presentacin inicial era en tres tomas ero ahora se ha desarrollado un frmaco retard que al

presentar menos picos de dosis facilita el cumplimiento y la comodidad.

OTROS INRD

Estn en estudio los metabolitos activo del bupropin, radafaxina y SEP 227.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE NOREPINEFRINA

Como hemos visto los frmacos mencionados en los apartados anteriores inhiben la recaptacin de

norepinerfrina, lo que ocurre es que no lo hacen selectivamente, sino que tambin actan sobre la

serotonina y/o la dopamina. Un inhibidor selectivo de la recaptacin de norepinefrina tiene mayor

potencia de bloqueo de TNE, lo cual hace que pueda ser eficaz en determinados perfiles de depresin,

pero sobretodo en otros trastornos que explicaremos ms adelante, como el TDAH.

Lo ms conocidos frmacos inhibidores selectivos de la recaptacin de norepinefrina son la atomoxetina

(en EEUU) y la reboxetina (en Europa)


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ANTAGONISTAS ALFA-2 COMO DESIHIBIDORES DE NA Y SER: MECANISMO DISN

Todos los frmacos vistos hasta ahora inhiban de un

modo u otro la recaptacin de una o varias de las tres

monoaminas implicadas en los trastornos afectivos. Sinembargo existen otros posibles mecanismos de accin de

los frmacos. Recordemos que el autorreceptor alfa-2

noradrenrgico actuaba como mecanismo de regulacin

de la liberacin de noradrenalina, ya que cuando estaba

ocupado se dejaba de liberar este neurotransmisor.

Asimismo si se ocupaba el heteroreceptor alfa-2 de una

neurona serotoninrgica se dejaba de liberar serotonina.

Bien, cuando se administra un frmaco que bloquea el

alfa-2, se revierten estas acciones, resultando una mayor

liberacin de noradrenalina y de serotonina.

Adems el hecho de que haya ms NA circulando

provoca otro efecto aadido. Se incrementa la liberacin

de NA en el locus coeruleus, esta NA se acopla a los

heteroreceptores alfa-1 de las neuronas serotoninrgicas

del rafe (como recordamos la estimulacin de estos

receptores potencia la libracin de serotonina) con lo

cual se aprieta el acelerador de la serotonina.

El bloqueo del receptor alfa-2, supone por tanto un efecto directo de cortar los frenos como unoindirecto de apretar el acelerador con lo cual se deshinibe la liberacin de serotonina y NA

(mecanismo DISN)

MIRTAZAPINA

Hay varios frmacos antipsicticos que tienen efectos sobre el estado de nimo y se debe precisamente

a este antagonismo alfa-2 que acabamos de explicar. No obstante, no hay muchos antidepresivos que

presenten este antagonismo alfa-2. El antidepresivo mirtazapina tiene como accin primaria el bloqueo


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del alfa-2, pero tambin bloquea los receptores 5TH 2C, 2A y 3, por lo cual un antidepresivo especifico

serotoninergico-noradrenergico (AESNa). Por ltimo bloquea los receptores histaminicos H1.

Cuando la mirtazapina deshinibe la liberacin de

serotonina mediante el bloqueo del receptor alfa-2,

la serotonina est libre en mayor cantidad para

acoplarse a sus receptores. Pero como el frmaco

tambin bloquea los receptores de serotonina 2A,

2C Y 3, la serotonina no encuentra tantos sitios a los

que acoplarse. Esto provoca que se acople en gran

medida al receptor 1A, lo cual como sabemos

estimula la liberacin de DA, mejorando

potencialmente los sntomas cognitivos y

relacionados con la motivacin.

Por otra parte las acciones antagonistas sobre los

receptores de serotonina 2A y 2C, podran contribuir al efecto ansioltico, y de restauracin del sueo,

adems de evitar efectos secundarios de disfuncin sexual (hablaremos de cmo afectan estos

receptores a estos aspectos en los captulos respectivos). Tanto la ocupacin del 2C como del 2A puede

aumentar la liberacin de DA y de NA en el crtex, si bien en el caso de la mirtazapina, el antagonismo

2C est ms especficamente relacionado con la desinhibicin de NA y DA en el CPF. La mirtazapina, por

lo tanto, funciona como DISN (desinhibidor de serotonina y norepinefrina) gracias a su antagonismo

alfa-2 y como DIDN (desinhibidor de dopamina y norepinefrina) gracias fundamentalmente a su

antagonismo 5HT 2C. Estas propiedades tambin pueden explicar las acciones antidepresivas de algunos

antipsicticos atpicos y se estn tomando en consideracin para desarrollar nuevos frmacos

antidepresivos.

En cuanto a efectos secundarios parece que cuando se combina el antagonismo 5HT2C con el H1, se

puede producir incremento de peso.

La acin antagonista 5HT3 debera tericamente reducir las nauseas y los problemas gastrointestinales,

mientras que la accin antihistamnica H1 debera tericamente revertir el insomnio y mitigar la

ansiedad.

Como vemos las propiedades farmacolgicas de este frmaco son complejas e interesantes, por lo cual

merece la pena entender sus mecanismos y aadirla al arsenal teraputico de la depresin

especialmente como agente potenciador para casos difciles.

Hay otros frmacos antagonistas alfa2 que estn en el mercado como la mianserina o la yohimbina,aunque en el caso de estos frmacos sus propiedades de enlace al alfa1, cuya ocupacin provoca

efectos opuestos, como sabemos, al alfa2 sobre la liberacin de serotonina, tienden a mitigar sus

efectos elevadores de la serotonina, por lo cual estos frmacos elevan predominantemente la NA.

Asimismo se estn desarrollando otros frmacos con antagonismo alfa2, pero no han demostrado por el

momento suficiente eficacia antidepresiva y tienen ms efectos secundarios que la mirtazapina, por lo

que habr que seguir investigando.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN/ANTAGONISTAS SEROTONINERGICOS: IRAS

Estos frmacos comparten las propiedades de bloquear los receptores serotoninrgicos 2A y 2C, y de

inhibir la recaptacin de serotonina.


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TRAZODONA

La trazodona inhibe potentemente el receptor 5HT2A, adems del H1 y el alfa1 adrenrgicos, lo cual

hace que a dosis bajas pueda utilizarse para tratar el insomnio. Sin embargo debido a sus ms dbiles

propiedades inhibitorias del TSER y del 5HT2C, se necesitan dosis ms potentes para que funcione comoantidepresivo. El insomnio acompaa a menudo a la depresin mayor y tratarlo mejora por aadidura

sntomas de la propia depresin como la perdida de energa y la fatiga diurna, elevando las tasas de

remisin.

Para lograr potentes efectos antidepresivos en monoterapia con trazodona se necesitan dosis altas, por

lo cual es aconsejable en caso de que se est prescribiendo como medicamento nico administrarlo por

la noche, para que no se presente una desagradable y contraproducente sedacin diurna. Se est

ensayando la presentacin retard para evitar picos de dosis. Otra alternativa es utilizar dosis bajas de

trazodona junto a un buen inhibidor TSER (un ISRS o un IRSN).

Abajo podemos observar las propiedades de enlace de dos IRAS: trazodona y nefazodona

A continuacin veremos cmo se sinergiza el antagonismo 5HT 2A y 2C con el bloqueo de TSER, para

ayudar a mitigar otros sntomas depresivos, aparte del insomnio


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EL ANTAGONISMO SEROTONINERGICO 2A POTENCIA LA INHIBICIN DE LA

SEROTONINA SOBRE EL 1A

Ya sabemos que los receptores serotoninergicos 1A y 2A tienen acciones opuestas. La ocupacin del 2A

promueve la liberacin de serotonina, mientras que el 1A, acta como una especie de mecanismo deretroalimentacin, si est ocupado, se inhibe la liberacin de serotonina. Cuando un IRAS bloquea

fuertemente el 2A se libera mucha serotonina, lo cual provoca que sta est disponible para acoplarse al

1A, lo cual reduce la accin de la serotonina en algunas reas que pueden estar sobreactivadas en

pacientes depresivos fomentando que se reduzca por ejemplo la agitacin o la ansiedad.

EL ANTAGONISMO SEROTONINERGICO 2A POTENCIA LA EXPRESION GNICA

VINCULADA A LOS

RECEPTORES 1A

Aunque nos parezca bastante

intrincado lo que estamos viendo

sobre el mecanismo de accin de

los frmacos, tened en cuenta que

no nos hemos metido en lo que

sucede en el interior de la clula.

Cuando hay suficiente serotonina

gracias al bloqueo de 2C del

frmaco IRAS (o ms

frecuentemente de un IRAS + un

antidepresivo que acte sobre el

TSER) la serotonina se acoplacomo vimos al 1A. Esto

desencadena una serie de

procesos a travs de segundos

mensajeros que terminan por dar en la diana de los grandes directivos del ncleo: los genes, que

codifican que hay que hacer y donde: de esta manera se generan receptores y/o factores neurotrficos

asociados con mejoras en los sntomas de depresin.

EL ANTAGONISMO SEROTONINERGICO 2A POTENCIA LA ACCION INHIBITORIA

5HT1A SOBRE LA LIBERACION DE GLUTAMATOEN LAS NEURONAS PIRAMIDALES

DEL CORTEX

Recordemos; Cuando la serotonina se acoplaba al 2A en las neuronas glutamatrgicas corticales actuaba

como acelerador, y cuando se acoplaba al 1A actuaba como freno (justo al revs de lo que suceda

cuando se acoplaba a neuronas dopaminrgicas). Cuando un IRAS se administra junto con un

antidepresivo que acte como antagonista del TSER, se produce una cantidad de serotonina suficiente

como para se acople al 1A en las neuronas corticales e inhiba a las neuronas glutamatrgicas, lo cual en

el tratamiento de algunos sntomas afectivos concretos puede ser recomendable.


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POTENCIACION SEROTONINERGICA 2A/2C Y DESINHIBICION DE LA DA EN LOS 1A

Si hemos ido siguiendo el hilo (lo cual no es fcil), esto no tiene mucho misterio. Recordaremos que

cuando la serotonina se acoplaba a los receptores 2A de neuronas DA o NA en los ncleos del tronco

cerebral o a los 2C insertados en interneuronas gabaergicas, resultaba una inhibicin de la liberacin deDA y NA en el crtex. Pues bien, si introducimos un frmaco con antagonismo 2C o 2A (si bien el

antagonismo 2A es ms complejo e intrincado, como vimos en la esquizofrenia) y lo acompaamos con

un antagonismo TSER, las acciones se desarrollarn segn hemos ido viendo hasta ahora. Habr ms

serotonina circulando, se acoplar al 1A, lo cual inhibir su propia liberacin y por tanto habr menos

serotonina circulando en las cercanas de la neurona NA y DA y gabargica, y como adems los

receptores 2C y 2A de stas estarn ocupados por el frmaco, la poca serotonina que haya no podr

actuar. Resultado: se potencia la liberacin de NA y DA en el crtex. S, es muy difcil seguir el hilo, abajo

tenis la figurilla:

Adems de los IRAS, numerosos anti-psicticos atpicos as como diversos antidepresivos triciclicos

(luego los veremos) presentan antagonismo 5HT 2A/2C, lo cual podra explicar sus efectos sobre el


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IRMAS

Con los inhibidores de la MAOA existe un peligro. Cuando consumimos la amina tiramina a travs de la

dieta (por ejemplo, en alimentos como el queso) esta tiramina incrementa la liberacin da NA, lo cual en

circunstancias normales no es peligroso puesto que la MAOA se encarga de evitar que se acumule enexceso. Ahora, cuando la MAOA esta inhibida, (incluida la que se encuentra en el hgado y la mucosa

intestinal) ya hay mucha NA circulando, lo cual unido a la que pueda generarse cuando comemos

alimentos ricos en tiramina, puede ocasionar riesgo cardiovascular (tensin alta, vaso constriccin)

Con los IRMAS (inhibidores reversibles de la monoamino-oxidaxa) se evitan estos riesgos. El mecanismo

d estos inhibidores reversibles consiste bsicamente en que pueden ser desplazados de la MAOA por

competidores. De esta forma cuando la NA es liberada por la accin de la tiramina, puede desplazar al

IRMA, permitiendo la destruccin normal de tiramina extra. Abajo podis observar la figura

ADMINISTRACIN

TRANSDERMICA DE UN

IMAO

Los inhibidores de la

MAOB solo tienen efecto

a dosis lo

suficientemente altas

como para inhibir

tambin a la MAOA, pero,

cuando se administra un

inhibidor de la MAOB,como la selegilina, a

estas dosis, puede

producirse reaccin a la

tiramina. La solucin es la

administracin mediante

parche transdermico. As,

se evita el primer paso a

travs del hgado y la

mucosa intestinal, la

accin se centra en el

cerebro, reduciendo as

el riesgo de

vasocontriccin o aumento de la presin arterial.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS PELIGROSAS

DESCONGESTIVOS Y FR MACOS QUE LIBERAN LAS AMINAS SIMPATICOMIMTICAS

No es que un paciente con depresin que est tomando un IMAO, no pueda tomar anticongestivos para

su resfriado. Lo que s es cierto es que deben evitarse agentes que estimulen de forma excesiva los

receptores vasculares postsinpticos alfa1 o el exceso de NA nos causar problemas. Los anticongestivoscomo la fenilefrina, producen una vasoconstriccin leve en los vasos nasales, normalmente sin aumento


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de la PA (presin arterial). Los IMAO por si solos tampoco suelen producir aumento de la PA, pero

cuando se administran los dos agentes juntos, se multiplica el riesgo y se puede elevar la PA o incluso

producir una crisis hipertensiva.

Ni que decir tiene que administrar junto a IMAO, estimulantes como el metifenidato o las anfetaminas,

que potencian la NE, a travs del bloqueo en su recaptacin, puede ser igualmente peligroso y hay que

monitorizar muy bien a los pacientes y evaluar cuidadosamente el riesgo beneficio.

COMBINANDO IMAO CON ISRS: PELIGRO!

Esta combinacin s que puede llevar a peligros serios y hay que andarse con ojo, porque no solo Los

ISRS, sino muchos IRSN, y en general cualquier agente con inhibicin potente de la recaptacin de

serotonina, como los frmacos opioides que bloquean la recaptacin de serotonina (la metadona o el

inocente jarabe para la tos, dextrometorfano, seran dos ejemplos) pueden provocar, cuando se

combinan con IMAO un sndrome serotoninrgico fatal. Este sndrome puede llevar a hipertermia,

convulsiones, coma, colapsocardiovascular e incluso la

muerte.

ANTIDEPRESIVOS CLSICOS: ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

Los ATC se llaman as debido a su estructura molecular, que contiene tres anillos. En sus inicios fueron

diseados para tratar la esquizofrenia, sin embargo, no resultaron efectivos. Los que si observaron losclnicos sensibles, es que aliviaban los sntomas afectivos de pacientes esquizofrnicos, por lo cual


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finalmente salieron al mercado (sobre los aos 50-60 del pasado siglo) como medicamentos

antidepresivos. A continuacin podemos ver en los iconos que adems de bloquear a distintos niveles

las bombas de recaptacin de NA y 5HT, en algunos casos tienen acciones antagonistas sobre los

receptores 2C y 2A de serotonina, y ya sabemos que esta accin puede desinhibir la NA y la DA,

contribuyendo a una mayor eficacia antidepresiva.

El que los ATC hayan cado en desuso, no se debe,

por tanto a su eficacia clnica (son frmacos

bastante eficaces) sino a sus efectos secundarios

problemticos, que tambin se explican por sus

propiedades de enlace.

El bloqueo de los receptores H1 puede provocar

como sabemos somnolencia y aumento de peso.

El antagonismo M1 el ya conocido sndrome

anticolinrgico, con sequedad de boca,estreimiento y visin borrosa. Si se da el caso de

que estos agentes bloqueen el M3, ya sabemos

que existen riesgos cardiometablicos

importantes.

En cuanto al bloqueo del receptor alfa 1 produce

mareo y bajada de tensin ortostatica.

En cuanto al bloqueo del canal de sodio

dependiente de voltaje, ah tenemos el efecto

secundario ms peligroso, ya que en caso desobredosis, se pueden producir convulsiones,

arritmias cardacas e incluso la muerte.

Debido a estos efectos secundarios, los ATC

suelen considerarse agentes de segunda lnea. Sin

embargo aun siguen siendo usados en la clnica

para tratar pacientes que no responden a otros

tratamientos.

DETALLES A TENER EN CUENTA:

FARMACOCINTICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS. ANTIDEPRESIVOS Y CICLO

HORMONAL FEMENINO

FARMACOCINTICA DE L OS ANTIDEPRESIVOS

El asunto que nos traemos entre manos en esta asignatura es la farmacodinmica, es decir, como actanlos medicamentos en el cuerpo (en el cerebro, en este caso). Sin embargo conviene dar unas pinceladas


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de farmacocintica, es decir saber someramente como acta el cuerpo sobre los medicamentos, ya que

pueden producirse algunas interacciones medicamentosas importantes.

Aqu tenemos a los principales miembros del

CYP450, una extensa familia de enzimas que

se encargan de metabolizar los

medicamentos. Estas enzimas se encuentran

en la barrera intestinal y cuando el principio

activo de un determinado frmaco llega hasta

ellas como sustrato, la mayor parte de l es

trasformado en otro producto, (que puede

ser un metabolito activo o inactivo, segn los

casos) aunque una pequea parte del

frmaco se expulsa a la corriente sangunea

tal cual entr. Veamos a continuacin

interacciones farmacolgicas importantes atener en cuenta cuando se administran

antidepresivos.

CYP450 1A2

Algunos medicamentos son sustratos de esta enzima (la que aparece arriba en verde) por ejemplo la

clormipramina. La enzima desmetila a este sustrato (desmetilar parece un asunto muy grave pero

consiste simplemente en quitar una moleculilla: CH3, o sea eliminar un grupo metilo) Pero cuando

sale como producto a la corriente sangunea sigue siendo un principio activo, lademetilclormipramina. Esto significa que estos frmacos no se metabolizan tan bien, lo cual hay que

tener en cuenta.

Por otra parte el ISRS fluvoxamina es un potente inhibidor de la 1A2, por lo cual si se emplean junto a

ella otros frmacos o sustancias como la teofilina o la cafena, que sean sustratos de la 1A, no se

metabolizarn bien. En estos casos habr que disminuir las dosis, si no queremos efectos secundarios

indeseables.

CYP4503A4

Lo ms importante para el clnico es saber que frmacos son sustratos y cuales inhibidores de la enzima,puesto que si se administran juntos, pueden subir los niveles plasmticos de los primeros.

Varias benzodiacepinas, y algunos ansiolticos y

antipsicticos son sustratos de la 3A4 y varios

antidepresivos (fluvoxamina, fluvoxetina,

nefazodona) son inhibidores. No hay que mezclar

un inhibidor de la 34 con el sustrato pimozide o se

pueden producir peligrosas arritmias. Asimismo hay

otras interaciones peligrosas, con lo cual conviene

estar al da.


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CYP4502D6

Los ATC sonsustratos de la 2D6,

la cual los inactiva

hidroxilandolos (les

mete un grupo

hidroxilo HO, que les

deja K.O). Varios

ISRS son sustratos

tambin de la 2D6 y

algunos son

sustratos e

inhibidores. En lamayora de los casos

los productos de la

2D6 resultan ser

metabolitos

inactivos,

exceptuando el caso

de la venlafaxina y

su metabolito activo

desvenlafaxina, que

ya comentamos. Encualquier caso hay

que tener precaucin si se administra a la vez un frmaco inhibidor y uno sustrato, ya que los niveles en

plasma de este ltimo subirn, con lo cual habr que ajustar la dosis. Por ejemplo, si se administra un

ATC junto a un ISRS, los niveles en plasma del primero, pueden subir.

INDUCTORES DE LA CYP 450

Adems de poder ser inhibidores o sustratos de la CYP450, algunos frmacos pueden ser inductores, lo

que significa que promueven que estas enzimas sean sintetizadas en mayor medida. Es lo que pasa, por

ejemplo con el anticonvulsionante y antipsicotico carbamacepina que es sustrato de la 3A4 y tambin su

inductor. Como la carbamacepina induce la CYP450, eso significa que, a la larga, habr ms enzimas, elfrmaco se metabolizar mejor y ser, por tanto, necesario, subir la dosis del medicamento para

conseguir los mismos efectos. Por otra parte si se discontinua la carbamacepina y se est dando

simultneamente otro sustrato de la 3A4, los niveles plasmticos de este subirn.

El tabaco es tambin un inhibidor de la CYP 450, de modo que hay que tener en consideracin si el

paciente fuma, o si no fuma o si ha dejado de fumar, a la hora de ajustar las dosis.

En definitiva, hay que aplicar la atencin y el sentido comn: las personas que recetan frmacos tiene

que controlar estas interacciones farmacolgicas.


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LA REGULACIN ESTROGENICA Y LA DEPRESION MAYOR A LO LARGODEL CICLO

VITAL DE LA MUJER

Espero que esto no se tome como un comentario machista porque al menos en mi caso es una

realidad como un templo: las hormonas afectan a mi estado de nimo (y al de muchas mujeres queconozco). Y eso es as por mucho que me fastidie oir el fatdico comentario no estars con la regla?

Bueno. No es de extraar. Los estrgenos intervienen en muchos procesos cerebrales que no vamos a

desarrollar: influyen en la neurotransmisin del glutamato, de la serotonina, e incluso en la expresin

gnica y en la plasticidad cerebral.

Conocemos el dato de que en las mujeres entre la pubertad y la menopausia la tasa de depresin es en

torno al doble respecto a los hombres. Por supuesto que esto puede deberse a otros factores adems

de los biolgicos, aqu nos vamos a centrar en los biolgicos. Veamos en primer lugar como el mayor

riesgo de inicio de depresin (o recurrencia) aparece fuertemente asociado a fluctuaciones en el nivel de

estrgenos, con dos momentos cruciales: el postparto y la perimenopausia. Tambin el denominadoPMS (sndrome premenstrual) aparece asociado al desarrollo de futuros episodios o a recuperacin

incompleta

Si comparamos las tasas de depresin de hombres y mujeres por grupos de edad, podemos ver que en

los hombres, la incidencia de depresin sube despus de la pubertad, para mantenerse estable despus.

En las mujeres, por su parte, la incidencia de depresin sube en la pubertad, cuando se producen los

cambios hormonales, se mantiene ms alta que la de los hombres durante los aos frtiles, cuando la

produccin de estrgenos vara de forma cclica y vuelve a caer en la menopausia, acercndose denuevo a los niveles masculinos. Abajo podemos ver la relacin entre el nivel de estrgenos y su

fluctuacin respecto a la incidencia de la depresin en las mujeres:


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EL TRATAMINETO DE LA DEPRESIN DURANTE EL PERIODO FERTIL Y LA

PREGNANCIA

Como vimos ms arriba los cambios estrognicos en la pubertad suponen el primer pico de riesgo de

depresin. La tasa riesgo-beneficio de administrar antidepresivos antes de los 18 aos es alta, bastantems alta de lo que sera deseable, sin embargo no tratar un episodio depresivo que se presenta en esta

edad tambin conlleva riesgos, ya que sabemos que hay que atajar la depresin cuanto antes, mejor,

para que no se produzca el circulo vicioso al que hemos aludido repetidas veces. Habr que evaluar la

situacin cuidadosamente en cada caso.

En general, las mujeres experimentamos ligeros cambios de humor antes (y a veces durante) los ciclos

menstruales, es lo que se conoce como SPM, sndrome premenstrual. Generalmente esto no necesita

ser tratado, pero si estos cambios son incapacitantes, pueden administrarse antidepresivos o

anticonceptivos durante la fase lutea final. El mayor riesgo, no obstante es que exista un trastorno del

humor previo y se de lo que se conoce como magnificacin menstrual, es decir que los sntomas

empeoren entre la ovulacin y el primer da del sangrado menstrual

Cuando una mujer con depresin se queda embarazada, el clnico tiene un gran dilema: tratar la

depresin puede conllevar riesgos para el feto en desarrollo, pero no tratarla puede conllevar riesgos,

asimismo. La decisin no es fcil. Los casos leves pueden tratarse suficientemente bien con psicoterapia

y apoyo social, pero en lo casos graves habr que asumir riesgo/beneficio para la madre y el feto

evaluando cada caso.

RIESGOS DE ADMINISTRAR TRATAMIENTO RIESGOS DE NO ADMINISTRAR TRATAMIENTO

-Prematuridad, anormalidades en el neurodesarrollo-Malformaciones cardiacas congnitas (paroxetina,primer trimestre)

-Hipertensin pulmonar (ISRS tercer trimestre)-Sndrome neonatal de retirada (ISRS tercer trimestre)-Riesgo incrementado de suicidio por el uso deantidepresivos (mujeres menores de 25)

-Riesgo de suicidio, autolesiones, recurrencia, recaida-Pobres autocuidados-Pobre motivacin para el maternaje

-Bajo peso al nacer, alteraciones y retraso en eldesarrollo-Riesgo de daos a la infancia

TRATAMIENTO EN EL POSTPARTO Y LACTANCIA

Cuando los estrgenos caen en picado tras el parto, se produce uno de los picos ms altos de riesgo

elevado de inicio o recurrencia de un episodio depresivo mayor, de un episodio psictico o de un

episodio manaco bipolar.

En madres que han pasado una depresin ya en remisin y estn ponderando el riesgo de recada frente

al riesgo de exponer al bebe a restos de antidepresivos en la leche materna, la decisin puede ser difcil

y no hay reglas fijas a seguir, sino que depende del estado actual de la mujer, su historia previa, su

historia familiar

No obstante no est de ms recordar que las mujeres con una depresin postparto previa que rechazan

tomar antidepresivos en el siguiente embarazo, tienen un riesgo de recada del 67% y que el 90% de los

episodios afectivos postparto, ocurren antes de transcurridas 4 semanas del abandono de la

medicacin. Una madre siempre puede seguir decidiendo dar el pecho y exponer a su bebe a pequeas

cantidades de antidepresivo, pero no debera dejar la medicacin. De todas formas yo fui criada con

bibern debido a que mi madre tuvo una infeccin que fue tratada con antibiticos y no pudo darme el

pechoY aqu estoy; Tuve una infancia muy feliz y mi madre me dio el bibe con muchsimo amor. Yo

personalmente creo que mi madre adopt la decisin ms adecuada al darme bibern.


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TRATAMIENTO DE LA DEPRESIN DURANTE LA PERIMENOAUSIA

La perimenopausia es un periodo que puede ser de larga duracin (hasta 5 o 7 aos) en el, debido a la

fluctuacin irregular de los niveles de estrgenos, el riesgo de inicio o recurrencia de un episodio

depresivo mayor es muy elevado.

La clave que debemos comprender es que los estrgenos afectan a la regulacin trimonoaminergica y

de esta forma contribuyen tanto a los efectos vasomotores (los celebres sofocos y sudoracin, que se

deben a la desregulacin de las neurotransmisin serotoninrgica y noradrenrgica en los centros

hipotalmicos que regulan la temperatura) como especficamente afectivos. Como sabemos, hay un

solapamiento considerable entre los sntomas menopusicos y perimenopusicos y los sntomas de un

trastorno afectivo y por tanto no es de extraar que los tratamientos para estas condiciones puedan

asociarse tambin.

En aos anteriores se solan tratar los sntomas de la perimenopusia con terapia de sustitucin

estrognica. Sin embargo existen hoy bastantes recelos puesto que hay estudios que sugieren que esta

terapia aumenta la incidencia del cncer de mama. Dado el solapamiento sintomtico del que hemos

hablado antes, los antidepresivos (especialmente IRSN como la desvenlafaxina) pueden ayudar a

reducir los sntomas vasomotores.

Se necesita investigar ms para determinar si el tratamiento de los sntomas vasomotores

perimenopusicos en las mujeres con depresin llevar a un mejor mantenimiento de la remisin o si el

tratamiento de los mismos en mujeres que no tienen depresin pero que presentan riesgo puede

ayudar a prevenir el inicio o la recaida en un episodio depresivo. En cualquier caso tiene sentido tratar

los sntomas vasomotores con antidepresivos, puesto que se deben a una disregulacin

monoaminrgica en los centros hipotalmicos termoreguladores.

MENOPAUSIA Y POSTMENOPAUSIA

Algunas mujeres siguen presentando sntomas vasomotores en la menopausia, aunque ya no existan

fluctuaciones caticas de estrgenos. Parece ser que en estos casos la baja concentracin de

estrgenos, afecta al trasporte de glucosa, lo cual causa la alarma en los centros hipotalmicos

termoreguladores, que responden enviando una alarma noradrenrgica, incrementndose ante esta el

flujo cerebral y compensndose el transporte de glucosa, pero incrementando tambin los sntomas

vasomotores. Presumiblemente, el tratamiento con IRSN, podra reducir la hipereactividad hipotalmica

y minimizar los sntomas vasomotores subsiguientes.

En cuanto a las mujeres postmenopausicas que tienen depresin (aunque la incidencia de esta baja en lamenopausia) parece ser que los ISRS funcionan mejor cuando hay estrgenos que cuando no los hay.

Los IRSN no presentan este problema. De modo que a la hora de recetar un ISRS a una mujer

postmenopausica conviene chequear si est presentado sntomas vasomotores y si est tomando

terapia hormonal sustitutoria, para ver cmo andan sus niveles de estrgenos.


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LOS ANTIDEPRESIVOS EN LA PRCTICA CLINICA

CMO ELEGIR UN ANTIDEPRESIVO?

Despus de este largo recorrido a travs de la infinidad de opciones de tratamiento disponible,podemos observar en la figura cuales son los tratamientos de primera y segunda lnea, tanto para la

depresin com para el trastorno bipolar que veremos en el siguiente captulo, as como las frmacos que

se pueden utilizar para potenciar los efectos y las terapias complementarias al tratamiento

farmacolgico (como la psicoterapia cognitiva, la interpersonal, la electro-convulsiva o la estimulacin

nerviosa del vago)

Con tantas opciones disponibles el clnico se puede preguntar qu antidepresivo recetar. Se puede

seguir un algoritmo basado en la evidencia de resultados en ensayos clnicos, o como muchos expertos

han sugerido basndose en que las diferencias entre unos antidepresivos y otros no son realmente muy

significativas, seguir un algoritmo basado en el coste (que es bsicamente el mismo pero recetando

genricos de cada grupo)

Para el que no entienda Ingles: swich options:

opciones de cambio, augmentation opcin:opciones de potenciacin.

Hay que tener en cuanta, no obstante que todos los

tratamientos despus del primero parecen tener

peores resultados a la hora de alcanzar o mantener

la remisin.


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ELECCIONES DE ANTIDEPREIVOS BASADAS EN LOS SNTOMAS

Obviamente, la mejor opcin para recetar un antidepresivo es ajustarse lo ms posible al perfil de

sntomas del paciente ayudndonos del los conocimientos sobre el mecanismo de accin de los distintos

frmacos y sobre la neurobiologa y circuitos de la depresin.

La primera y ms general caracterizacin del paciente, implica ver si se aproxima ms al espectro de

afecto negativo incrementado (lo cual hipotticamente implicara una disrregulacion de la 5HT y en

menor medida de la NA), al de afecto positivo reducido (asociado hipotticamente a la disregulacin de

NA y DA) o a ambos.

En una aproximacin ms precisa, trataramos de enfocarnos selectivamente en los sntomas residuales

o especficos. Los ms comunes ( y que forman parte de los criterios diagnsticos) son los sntomas

relacionados con el sueo, con la fatiga y la falta de concentracin.


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Pero no hay que

olvidar que hay

sntomas que,

aunque no

formen parte delos criterios

diagnsticos de

la depresin, son

muy habituales y

molestos y

pueden

interferir si

persisten a la

hora de que el

paciente alcance

la remisin.

En la figura

aparecen los

mejores

tratamientos

especficos para

determinados

sntomas. Quisiera hacer especial hincapi en la hipersomnia, puesto que el trastorno de sueo que

aparece ms frecuentemente asociado a la depresin es el insomnio, sin embargo, los pacientes

presentan muy a menudo un tipo especial de hipersomnia, que no supone realmente un aumento de las

horas de sueo diurnas, sino ms bien una especie de cansancio o somnolencia diurna crnicos, quepueden ser tratados con medicacin estimulante.

A diferencia del DMS, donde los sntomas se agrupan en entidades nosolgicas ms estancas para

ayudar a comunicarse a los clnicos y a fijar el diagnstico, en el terreno psicofarmacolgico se asume

que los sntomas de diversos trastornos pueden solaparse y que, el tratamiento que va bien para tratar

determinado sntoma en determinado trastorno, puede ir ben tambin para tratar el mismo sntoma en

otro trastorno. Estos son los trastornos que se presentan ms a menudo junto a la depresin:

Lo esencial es

asumir que el

paradigma detratamiento de la

depresin est

cambiando. Como

ya hemos dicho

repetidamente se

trata de alcanzar la

remisin total y de

evitar el peligro

potencial de la progresin de la depresin, lo que significa que se prioriza atacar todos los sntomas

que el paciente este presentado, aunque ello implique administrar distintos agentes farmacolgicos. En

la pgina siguiente podemos ver las combinaciones ms usuales.


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POTENCIACIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS: AGONISMO PARCIAL 1A

Vamos a hablar, por ltimo, de el mecanismo potenciador ms frecuentemente utilizado para potenciar

el tratamiento con antidepresivos (sobretodo con ISRS): el APS 1A, que presentan frmacos, como por

ejemplo el ansioltico buspirona, entre otros. Vamos a explicar cmo funciona

1. Imaginemos un contexto en que los niveles de serotonina estn muy reducidos, prcticamente

agotados. En este contexto los ISRS no son efectivos bloquear el transportador no sirve si no hay

serotonina!


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2. En esta coyuntura, aadimos un APS 1A. Acordmonos de que cuando este receptor estaba ocupado,

no se liberaba serotonina. La serotonina puede entonces acumularse de nuevo en las vesculas.

3. Por ltimo, una vez la serotonina es replecionada, el bloqueo del transportador, ya efectivo, hace que

se acumule suficiente serotonina como para que pueda funcionar el ISRS (haced caso omiso a la parte

de arriba de la figura, no la puedo quitar)

Actualmente se estn probando otros frmacos con menos efectos secundarios que la

buspirona, entre los que destaca la gepirona, que es un agonista ms completo que la buspirona que se

metaboliza en varios metabolitos activos, entre los cuales hay un agonista completo 5HT 1A y

antagonista alfa2

Documents

psicofarma T 12.pdf