PTC 5602

Neurociência computacional: Modelagem e simulação de neurônios

Prof. André Fabio Kohn

2013

 

EMENTA•  • Neurônio passivo: potencial de repouso e modelos de Nernst, Goldman-

Hodgkin-Katz, circuito elétrico equivalente. Modelo de circuito elétrico dinâmico e respostas subliminares.

• Neurônio ativo, geração de potencial de ação: modelos de múltiplos canais iônicos de Hodgkin-Huxley e extensões para canais iônicos mais complexos.

• Árvore dendrítica: modelos distribuídos de cabo equivalente e de múltiplos compartimentos

• Modelos determinísticos e probabilísticos de sinapses• Processos pontuais estocásticos como modelos de trens de potenciais de ação. 

Teoria (com ênfase em processos de renovação) e análise (discriminação de potenciais de ação, estatísticas básicas como ISIH, PSTH, correlação cruzada)

• Modelos dinâmicos simplificados de neurônios, determinísticos e estocásticos• Redes de neurônios e comportamentos obtidos por simulação computacional•  •  

Bibliografia Parcial• Sterratt, D., Graham, B., Gillies, A. e Willshaw, D. “Principles of Computational 

Modelling in Neuroscience”, Cambridge University Press, 2011.• Koch, C. e Segev, I. (Eds) “Methods in Neuronal Modeling”. 2nd Edition, MIT 

Press, 1998• Gabbiani, F. e Cox, S.J. “Mathematics for Neuroscientists”, Elsevier, 2010.• Koch, C. “Biophysics of Computation”, Oxford University Press, 1999• Cox, D.R. e Lewis, P.A.W. “The Statistical Analysis of Series of Events”, Methuen, 

1966• Johnston, D. e Wu, S.MS, “Cellular Neurophysiology”, MIT Press, 1995• Feher, J., “Quantitative Human Physiology”, Academic Press, 2012• Monteiro, L.H.A. “Sistemas Dinâmicos” 2ª. Edição, Livraria Física Editora, 2006• Hirsch, M.W. e Smale, S. “Differential Equations, Dynamical Systems and Linear 

Algebra”, Academic Press, 1974 [há uma segunda edição à qual não tive acesso ainda]

• Strogatz, S.H. “Nonlinear Dynamics and Chaos”, Westview Press, 1994• Izhikevich, E.M. “Dynamical Systems in Neuroscience”, MIT Press, 2007• Dayan, P. e Abbott, L.F., “Theoretical Neuroscience”,  MIT Press, 2005

Bases • Neurociência • Física e Química• Matemática • Computação • Engenharia 

Histórico

• Nervo ciático de rã: experimento para determinar a curva intensidade x duração (Lapicque, 1907)

• Primeiro modelo RC para representar a membrana neuronal, sendo então o precursor dos modelos tipo leaky integrator (por vezes chamado de integrate and fire, mas como tem um R, não é 

um integrador perfeito), muito empregados em neurociência computacional

Amplitude (V)

• τ=0,01s• R=100.000Ω• VL=0,03 V

• Capacitância específica da membrana Cm (μF/cm2)

• Resistência específica da membrana Rm (Ωcm2)•  constante de tempo da membrana não depende da área 

considerada (observação apontada por Lapicque)

0 0.002 0.004 0.006 0.008 0.010

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5x 10

-5

d

I

• Houve trabalhos de biofísicos que forneceram os primeiros modelos matemáticos da membrana neuronal.

Seguiram-se modelos matemáticos desenvolvidos por especialistas não da área de biofísica de membrana

• D.E. Goldman (1943) estendeu a abordagem clássica de Nernst para o caso de múltiplos íons em estado estacionário. A união da teoria de Goldman com as de A.L. Hodgkin e B. Katz resultou em uma fórmula que relaciona a corrente que passa pela membrana e o potencial de membrana e as concentrações iônicas nos meios interno e externo da célula, o que muitos chamam hoje de equação de corrente de GHK.

• A.L. Hodgkin e A. F. Huxley (1952) criaram um modelo matemático da dinâmica do axônio gigante da lula, apoiado em resultados de inúmeros experimentos biofísicos, e cuja filosofia e estrutura ainda hoje permanece como base para um grande número de modelos neuronais. Além do mais, esses autores foram provavelmente os primeiros a adotarem uma abordagem computacional, uma vez que suas equações diferenciais, fortemente não lineares, só podiam ser resolvidas por métodos numéricos (usaram calculadora mecânica manual !!).

• W. Rall (1959-1964) desenvolveu aplicações da teoria do cabo para modelar estruturas dendríticas. Esses modelos foram discretizados para que as soluções pudessem ser obtidas por computador, formando a base da análise compartimental de neurônios, muito importante nas pesquisas atuais em muitos centros.

• G. Gerstein e B. Mandelbrot (1964) foram, provavelmente, os primeiros a desenvolverem um modelo estocástico de neurônio.

• Nos primórdios da análise de disparos de potenciais de ação neuronais media-se apenas a taxa ou frequência média (rate coding), como exemplificado em trabalhos de Adrian (década de 1920) e outros.

• Gerstein (1960) e Gerstein & Kiang (1960) foram, provavelmente, os primeiros a realizar análises computadorizadas de trens de potenciais de ação captados de um neurônio (computador não-comercial). Na década de 1960 a Digital Equipment Corp. lançou o mini-computador PDP-8, que passou a ser usado em vários laboratórios de neurociência do mundo para analisar spike trains e outros sinais do sistema nervoso.

• Site relevante para encontrar modelos de neurônios e redes: ModelDB

• Softwares gerais para simular neurônios e redes de neurônios: Neuron, Genesis, dentre outros

• Software para simular medula espinhal, músculos, proprioceptores, articulação do tornozelo, pêndulo invertido: ReMoto

Proposta de sequência de estudos[capítulos ou páginas se referem ao livro de Sterratt et al, 2011)

Modelos sub-liminares de um neurônio• Potencial de membrana em regime estacionário e correntes 

envolvidas (equações de Nernst, Goldman e Goldman-Hodgkin-Katz) [cap 2 e notas de aula]

• Modelos de circuitos elétricos equivalentes [cap 2 e notas de aula]• Circuito de primeira ordem equivalente: impedância de entrada, 

constante de tempo da membrana, efeito de ação sináptica via condutância variável no tempo (geração de PEPS e PIPS, potencial de reversão, simulação por Simulink) [notas de aula]

• Modelo de um compartimento cilíndrico passivo (pequeno trecho de cabo passivo) [cap 2 e notas de aula]

• Modelo de cabo a parâmetros distribuídos [cap 2 e notas de aula]

Proposta de sequência de estudos

Modelos supra-liminares de um neurônio• Modelo de Hodgkin-Huxley [cap 3 e notas de aula]• Breve apresentação/revisão de bifurcações em sistemas de 2ª. Ordem [apêndice B2 e notas de aula]

• Modelo de FitzHugh-van-der-Pol (BVP) [notas de aula]• Modelos tipo leaky-integrator com incorporação de adaptação, período refratário, condutâncias sub-liminares, etc [cap 8, notas de aula e leituras de artigos]

Proposta de sequência de estudos

Modelagem de mecanismos sinápticos• Análise probabilística clássica de Katz et al [notas de 

aula e leitura de artigos clássicos]

• Modelos de dinâmica sináptica, equacionamento e simulação de sinapses com depressão ou facilitação [cap 7]

Proposta de sequência de estudos

Análise de spike trains• Discriminação/classificação de potenciais de ação de registros 

de múltiplas unidades e do EMG (revisão de métodos de cluster analysis e principal components ?) [artigos].

• Breve apresentação/revisão da teoria de processos estocásticos pontuais de renovação [Cox e Lewis,66; Gabbiani e Cox, 2010]

• Modelos Poisson, Gama, Gaussiana, etc de spike trains  de neurônios [artigos de experimentação e de modelos teóricos]

• Métodos básicos de análise como estimação de taxa média por kernels, correlação serial de ISIs, ISIH, PSTH, ACH, CCH, densidade espectral de potência, índices de sincronismo de PAs em grupos de neurônios, etc [artigos]

Propostas de itens adicionais

• Canais iônicos além dos clássicos (p.ex., de potássio que depende de potencial de membrana e de cálcio)

• Modelos de difusão, tamponamento e bombeamento do cálcio [cap 6]

•  Sincronismo de oscilador neural com entrada periódica, sincronismo entre neurônios osciladores

• Teoria de informação, revisão e aplicação a sistemas neurais

• Modelos de receptores sensoriais, como mecanoreceptores cutâneos

Receptor sensorial de estiramento (mecanoreceptor)

Receptor de estiramento

Receptor de estiramento (“stretch receptor”) e eventos fisiológicos básicos

codificação

Estiramento senoidal e conseqüente trem de disparos de receptor sensorial do lagostim (dados de A.F. Kohn, O.D. Martinez e J.P. Segundo)

Caracterização do receptor sensorial

- análise quantitativa do seu comportamento - 

(a) Como ele responde para diferentes frequências?

(b) Como ele responde para diferentes amplitudes?

(c) Como é a sua dinâmica de adaptação?

Estiramentos senoidais em receptor de lagostim

Uma hipótese para explicar os vários comportamentos encontrados foi que o receptor poderia estar realizando 

uma codificação “simples”. Para testar isto, implementamos um modelo 

eletrônico que efetuava a codificação “simples” que imaginávamos. Modelo eletrônico publicado por A.F. Kohn e 

J.P. Segundo (1983).

“Estiramentos senoidais” em “receptor eletrônico” (Kohn e Segundo)

Receptores cutâneos em primatas

Sincronismo entre neurônio oscilador (pacemaker) e entrada aprox.periódica

Sincronismo entre neurônio oscilador (pacemaker) e entrada aprox.periódica

Sincronismo entre neurônio oscilador (pacemaker) e entrada periódica

Sincronismo entre neurônio oscilador (pacemaker) e entrada aprox. periódica

CV input = 0.10CV output = 0.03

CV output = 0.35

Sincronismo entre neurônio oscilador (pacemaker) e entrada aprox. periódica

CV input = 0.30