PTH

Reabsorção500

mg/dia

1,25 (OH)2 Vit D

Incorporação

500 mg/dia

REGULAÇÃO DO CÁLCIO

EXTRACELULAR

A enorme influência do cálcio sobre as células excitáveis, especialmente as células cardíacas, obriga o organismo a manter a concentração do íon dentro de limites bastante estreitos, já que variações relativamente modestas dessa concentração podem causar arritmias cardíacas graves. A concentração de cálcio no espaço extracelular é normalmente mantida entre 2,2 e 2,6 mmol/L (8,8 a 10,5 mg/dL), graças à ação integrada de três hormônios reguladores:

1 - o Paratormônio (PTH) (principal regulador da [Ca++] extracelular)

1 - o Paratormônio (PTH)

2 - a vitamina D [1,25(OH2D3 ]

1 - o Paratormônio (PTH)

2 - a vitamina D [1,25(OH2D3 ]

3 - e, em menor grau, a calcitonina (CT)

O PTH é um hormônio peptídico produzido pelas paratiróides, um conjunto de quatro minúsculas glândulas pesando 50 mg cada, e situadas, como o nome indica, sobre a tiróide. Sua estrutura está representada abaixo:

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Gly Lys His Leu AsnSer

Met

GluArgValGluTrpLeuArgLysLysLeuGlnAspValHisAsnPhe

Val

AlaLeu

Gly Pro

Ala

Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro ArgLys

Lys

GluAspAsnValLeuValGluSerHisGluLysSerLeuGlyGluAla

Asp

Lys

Ala

Asp Val Asp Val Leu Thr Lys Ala Lys Ser Gln

Met His Asn LeuH2N

COOH

R

A secreção do PTH é extremamente sensível a variações da concentração intracelular de cálcio. Quando a concentração de cálcio no espaço extracelular aumenta, o íon liga-se a um receptor específico localizado na membrana das células paratiroideanas, o que permite a sua entrada nas células, aumentando a sua concentração intracelular e conseqüentemente inibindo a secreção de PTH

PTHPTH

Esse mecanismo faz com que a secreção do PTH varie inversamente com a concentração sérica de cálcio, segundo uma função sigmoidal.

[Ca++], mmol/L

1

10

100

1000

1 2 3 4

PT

H,

pg

/mL

[Ca++] = 2.40[PTH] = 7

1

10

100

1000

1 2 3 4

[Ca++], mmol/L

1

10

100

1000

1 2 3 4

PT

H,

pg

/mL

[Ca++] = 2.40[PTH] = 7

1

10

100

1000

1 2 3 4

Portanto, pequenas alterações da [Ca++] produzem grandes variações na secreção de PTH, especialmente dentro da faixa fisiológica (área hachurada).

[Ca++], mmol/L

1

10

100

1000

1 2 3 4

PT

H,

pg

/mL

Observe que há sempre uma secreção mínima de PTH, mesmo que a concentração de cálcio esteja elevada.

[Ca++] = 2.40[PTH] = 7

1

10

100

1000

1 2 3 4

[Ca++], mmol/L

1

10

100

1000

1 2 3 4

[Ca++] = 2.40[PTH] = 7

1

10

100

1000

1 2 3 4

PT

H,

pg

/mL

Da mesma forma, existe uma taxa máxima de secreção de PTH.

Graças a esse mecanismo extremamente sensível, o PTH é capaz de regular estreitamente a concentração de cálcio no meio extracelular. O PTH faz isso agindo diretamente em dois tecidos-alvo:

1 - o osso...

...e 2 - o rim

Vejamos o que acontece no tecido ósseo

O esqueleto contém cerca de 1 kg de cálcio, o que constitui um imenso reservatório desse íon. Mesmo que um indivíduo entre em um acentuado balanço (ganhos menos perdas) negativo de cálcio, perdendo por exemplo 100 mg do íon todos os dias, serão necessários 1000 dias, ou cerca de 3 anos, para que ele perca 10% dessa reserva e chegue portanto a um quadro grave de desmineralização óssea.

Liberação 500

mg/dia

Incorporação

500 mg/dia

Em condições normais, o tecido ósseo incorpora cerca de 500 mg de cálcio, liberando idêntica quantidade para o sangue e o meio extracelular. Portanto, o tecido ósseo também se mantém, em condições normais, em balanço de cálcio

Temos assim dois balanços de cálcio no organismo: de um lado, a quantidade introduzida no organismo por via intestinal (absorção - secreção = 200 mg/dia) é idêntica à perda urinária. Trata-se do balanço externo de cálcio

Absorção resultante =

Excreção urinária =

Balanço externo

Secreção100

mg/dia

Absorção300

mg/dia

De outro, a incorporação e a liberação de cálcio pelo tecido ósseo são idênticas. Esse é o balanço interno de cálcio

Balanço interno Liberação

500 mg/dia

Incorporação

500 mg/dia

Em conjunto, os balanços externo e interno de cálcio contribuem para manter constante a concentração extracelular de cálcio

Secreção100

mg/dia

Absorção300

mg/dia Liberação 500

mg/dia

Incorporação

500 mg/dia

Liberação 500

mg/dia

Incorporação

500 mg/dia

Mas, exatamente o que acontece no tecido ósseo? Por que os ossos incorporam e liberam cálcio continuamente? E qual o papel do PTH nesse processo?

?

Apesar de sua aparência sólida, os ossos estão em constante remodelação. Ou seja, partes do tecido ósseo estão sendo continuamente destruídas e substituídas por tecido novo. Essa propriedade permite ao osso 1) renovar-se e 2) participar da homeostase do cálcio e do fósforo.

Para compreender melhor esse processo, é necessário examinar a estrutura microscópica do osso.

O aspecto microscópico do tecido ósseo varia conforme a região examinada

A região mais interna de ossos longos como o fêmur e o úmero é denominada medula óssea. A medula óssea tem importância vital para o organismo como produtora de células sangüíneas, mas não será abordada aqui

A camada mais externa dos ossos longos é denominada porção cortical. Nela, o tecido ósseo é mais denso, o que permite a esses ossos desempenhar um papel central na sustentação do organismo. O processo de remodelação nessa região é lento.

Junto às extremidades de ossos longos e em outros tipos de osso, como as vértebras, o tecido ósseo assume um aspecto trabecular, ou seja, aparece sob a forma de pequenas traves ósseas, ou trabéculas. Conforme sugerido por seu próprio aspecto microscópico, essa região é menos densa do que a porção cortical, contribuindo menos diretamente à função de sustentação do esqueleto. Nesse tipo de tecido, o processo de remodelação é bem mais rápido, estando portanto mais diretamente envolvido na homeostase do cálcio

Tanto a porção cortical quanto a trabecular são constantemente renovadas por meio de dois mecanismos intimamente acoplados:

trabéculas ósseas

medula óssea

1) a reabsorção, ou seja, a destruição de um pequeno trecho do osso ...

medula óssea

trabéculas ósseas

... e 2) a formação, que consiste na reposição subseqüente desse trecho destruído

medula óssea

trabéculas ósseas

medula óssea

trabécula óssea

Em conjunto, esses mecanismos constituem o processo de remodelação do osso

medula óssea

trabéculas ósseas

Nas ilustrações que se seguem o processo de remodelação é ilustrado em maior detalhe

Medula óssea

Trabécula óssea

Medula óssea

Trabécula óssea

Estímulo mecânico

Estímulos hormonais (por exo: PTH)

Osteoclastos

A aplicação de forças mecânicas e/ou a ação de mediadores químicos terminam por estimular os osteoclastos ...

Medula óssea

Trabécula óssea

Osteoclastos

Reabsorção óssea

... dando início ao processo de reabsorção óssea, e à liberação de cálcio e fósforo

P

Medula óssea

Trabécula óssea

Osteoclastos

Osteoblastos

Mais osteoclastos são atraídos para a área de reabsorção, enquanto alguns osteoblastos já chegam ao local para dar início ao processo de formação óssea

Medula óssea

Trabécula óssea

Osteoclastos

Osteoblastos

Formação da matriz osteóide

Enquanto os osteoclastos prosseguem em sua tarefa, os osteoblastos começam a depositar matriz osteóide (colágeno, proteoglicanos etc) para preencher a lacuna que se formou.

Finda a reabsorção, os osteoclastos saem de cena, enquanto os osteoblastos continuam a depositar a matriz osteóide. Esses mesmos osteoblastos iniciam o processo de mineralização (deposição de cálcio e fósforo) da matriz recém-formada

Medula óssea

Trabécula ósseaTrabécula óssea

Osteoblastos

Osteoclastos

Matriz osteóide

Mineralização da matriz osteóide

Medula óssea

Trabécula óssea

Matriz osteóide

Mineralização da matriz osteóide

Osteoblastos

A formação de matriz, seguida de sua mineralização, prossegue até preencher todo o vazio deixado pelos osteoclastos...

Medula óssea

Trabécula óssea

... após o que também os osteoblastos se retiram, deixando atrás de si o tecido ósseo renovado

TECIDO ÓSSEO RENOVADO

Incorporação

500 mg/dia

Esses dois processos, a formação e a reabsorção ósseas, correspondem repectivamente à incorporação e à liberação de cálcio pelo esqueleto, que constituem o balanço interno de cálcio.

Balanço interno Liberação

500 mg/dia

PTH

Reabsorção500

mg/dia

Incorporação

500 mg/dia

EFEITO DO PTH SOBRE O BALANÇO

INTERNO DE CÁLCIO

PTH

Quando o cálcio sérico cai, as paratiróides são estimuladas e respondem com um aumento da secreção de PTH, de acordo com a curva característica, elevando a concentração do hormônio no plasma

[Ca++], mmol/L

1

10

100

1000

1 2 3 4P

TH

, p

g/m

L

PTHPTH

[Ca++], mmol/L

1

10

100

1000

1 2 3 4

Quando o cálcio sérico cai, as paratiróides são estimuladas e respondem com um aumento da secreção de PTH, de acordo com a curva característica, elevando a concentração do hormônio no plasma

PT

H,

pg

/mL

1 2 3 4

Os osteoclastos abrem diversas frentes de reabsorção, dissolvendo a hidroxiapatita e liberando cálcio ionizado para o meio

Osso

PTH

osteoblasto

osteoclasto

O PTH age sobre os osteoblastos, que possuem um receptor específico para esse hormônio, fazendo-os emitir aos osteoclastos a informação de que é necessário iniciar o processo de reabsorção

Como resultado, a taxa de reabsorção óssea supera momentaneamente a de formação, aumentando a concentração extracelular de cálcio

Liberação 600

mg/dia

Incorporação

500 mg/dia

PTH

A concentração sérica de cálcio se eleva, agindo sobre as paratiróides e deprimindo a secreção de PTH

Liberação 600

mg/dia

PTHPTH

Incorporação

500 mg/dia

Com isso, a concentração extracelular de cálcio retorna ao normal, o mesmo ocorrendo com a concentração plasmática do PTH.

[Ca++ ], mmol/L

1

10

100

1000

1 2 3 4

PT

H,

pg

/mL

Evidentemente, ocorreria exatamente o inverso se de início a concentração extracelular de cálcio tivesse aumentado

[Ca++ ], mmol/L

1

10

100

1000

1 2 3 4

O esqueleto funciona assim como um grande reservatório de cálcio, que o PTH utiliza para impedir variações bruscas da concentração extracelular de cálcio.

Ingestão de cálcio1000 mg/dia

Fezes800 mg/dia

Absorção300

mg/dia

Secreção100

mg/dia

Filtração10.000 mg/dia

Urina200

mg/dia

1,25 (OH)2 Vit D

Absorção9.800 mg/dia

O PTH teria efeito restrito se se limitasse a recorrer às reservas ósseas de cálcio, ou seja, se agisse apenas no balanço interno do íon. Ë necessário também agir de modo adequado para limitar a perda (ou o ganho) de cálcio do organismo como um todo. Ou seja, é necessário ao PTH agir também no balanço externo de cálcio.

Ingestão de cálcio1000 mg/dia

Fezes800 mg/dia

Absorção300

mg/dia

Secreção100

mg/dia

Filtração10.000 mg/dia

Urina200

mg/dia

1,25 (OH)2 Vit D

Absorção9.800 mg/dia

EFEITO DO PTH SOBRE O BALANÇO

EXTERNO DE CÁLCIO

O PTH interfere de duas maneiras no balanço externo de cálcio. Em primeiro lugar, o PTH tende a diminuir a excreção urinária de cálcio, expressa como o produto de sua concentração na urina (UCa) e do fluxo urinário (V). Isso fica ainda mais claro quando o produto é fatorado pela carga filtrada de cálcio, por sua vez expressa como o produto de sua concentração no plasma (PCa)* e do ritmo de filtração glomerular (RFG). Esse quociente é expresso em porcentagem e denominado fração de excreção de cálcio (FECa%):

FECa% = UCa.V

RFGPCa .

. 100

* Lembrar que apenas o cálcio iônico é filtrado

nos glomérulos. Portanto, PCa representa aqui a concentração de cálcio iônico

O PTH diminui a FECa% graças a seu efeito sobre o túbulo distal, onde o hormônio aumenta a quantidade de canais específicos na membrana luminal

Filtração10.000 mg/dia

ATP

Na++

PTH

Em segundo lugar, o PTH estimula as células do túbulo proximal a produzir a forma ativa da vitamina D

PTH

Vitamina D

O efeito mas importante da vitamina D é o de acelerar a absorção intestinal de cálcio.

Vitamina D

Vitamina D

Vamos examinar mais de perto o metabolismo e os efeitos da vitamina D

Ingestão de cálcio1000 mg/dia

Fezes800 mg/dia

Absorção300

mg/dia

Secreção100

mg/dia

Filtração10.000 mg/dia

Urina200

mg/dia

1,25 (OH)2 Vit D

Absorção9.800 mg/dia

EFEITO DA VITAMINA D SOBRE O BALANÇO

EXTERNO DE CÁLCIO

A vitamina D é obtida, sob forma de precursores, através de duas fontes:

Vitamina D3

(colecalciferol)

Ingestão de vegetais contendo a vitamina D2, também conhecida como ergocalciferol

1

Síntese cutânea, num processo que requer a exposição do indivíduo à luz UV solar. Neste caso, gera-se o colecalciferol , ou vitamina D3

2

Vitamina D2

(ergocalciferol)

Tanto a vitamina D2 quanto a vitamina D3 são levadas ao fígado, onde são transformados na 25-hidroxi-vitamina D, ou 25(OH)-D3

D3

D2

25(OH)-D3

D2

Nos rins, a 25(OH)-D3 sofre uma segunda hidroxilação, transformando-se na 1,25 dihidroxi-vitamina D3, ou 1,25(OH)2-D3, que é a forma realmente ativa da vitamina D

1,25(OH)2-D3

25(OH)-D3

O principal efeito da 1,25(OH)2-D3 é o de aumentar a absorção intestinal de cálcio

1,25(OH)2-D3

Ca

CM

CB

Ca++

Ca++

Ca++

CM

CB

Ca++

Ca++

Na mucosa intestinal, a 1,25(OH)2-D3 atua sobre a absorção de cálcio estimulando várias das etapas desse transporte:

Ca++

ATP

ATP

Ca

CM

CB

Ca++

Ca++

Ca++

CM

CB

Ca++

Ca++

A 1,25(OH)2-D3 aumenta o número de canais de cálcio na membrana luminal ...

Ca++

ATP

ATP

CM

CB

Ca++

Ca++

Ca++

CM

CB

Ca++

Ca++

... aumenta a quantidade de proteínas transportadoras de cálcio (calmodulina e calbindina) no citosol ...

CM

CB

CM

CB

CB

CMCa++

CM

ATP

ATP

Ca

CB

Ca

... aumenta a quantidade de Ca-ATPase na membrana basolateral ...

CM

CB

Ca++

Ca++

Ca++

CM

CB

Ca++

Ca++

CM

CB

CM

CB

CB

CB

CMCa++

CM

ATP

ATP

ATP

ATP

CM

CB

Ca++

Ca++

Ca++

CM

CB

Ca++

Ca++

CM

CB

CM

CB

CB

CB

CMCa++

CM

ATP

ATP

ATP

ATP

... aumentando ainda a permeabilidade da junção intercelular de cálcio, estimulando assim a absorção passiva do íon

Na carência de 1,25(OH)2-D3 ...

1,25(OH)2-D31,25(OH)2-D3

... a absorção intestinal de cálcio cai drasticamente

1,25(OH)2-D3

Já a absorção intestinal de fosfato é menos dependente da 1,25(OH)2-D3 , caindo pouco quando os níveis desta se reduzem

1,25(OH)2-D3

Como vimos anteriormente, o PTH aumenta indiretamente a absorção intestinal de cálcio, estimulando a produção renal de 1,25(OH)2-D3

1,25(OH)2-D3

PTH

+

1,25(OH)2-D3

PTH

Urina

1,25 (OH)2 Vit D

-+Portanto, o PTH atua também no balanço externo de cálcio, aumentando indiretamente a absorção intestinal do íon e limitando, de modo direto, sua excreção renal

Além de sua influência sobre o processamento renal de cálcio, o PTH aumenta a excreção urinária de fosfato

PTH

Urina

+

Esse efeito ocorre porque o PTH inibe o cotransporte sódio-fosfato na membrana luminal das células do túbulo proximal.

K+

Na+

Na+

P

PTH

PA-

Como o túbulo proximal absorve cerca de 85% do fosfato filtrado, a rejeição de fosfato nesse segmento leva a um aumento da fração de excreção de fosfato (FEHPO4%) e a uma fosfatúria intensa.

DISTAL

ALÇA FINADESCENDENTE

ALÇAESPESSA

COLETOR

ALÇA FINAASCENDENTE

PROXIMAL

CARGA FILTRADA = 7.000 mg/dia

Esse efeito impede que, na insuficiência renal crônica, a concentração plasmática de fosfato se eleve em demasia, deprimindo a de cálcio (ver Insuficiência Renal Crônica Avançada)

Lembrar que existe uma relação recíproca entre as concentrações de cálcio e de fosfato

6

8

10

12

4 6 8 10 12[HPO4--], mg/dL

[Ca+

+],

mg/

dL