PÜRİN NÜKLEOTİDLERİNİN SENTEZ VE YIKILIMI II

Yrd.Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK

ADÜ Tıp Fakültesi

Biyokimya Anabilim Dalı

Pürin nükleotidlerinin biyosentezi (IMP’tan AMP ve GMP oluşması)

IMP’tan AMP sentezi, GTP’tan sağlanan enerji ile adenilosüksinat üzerinden adenilosüksinat sentetaz ve adenilosüksinat liyaz enzimlerinin etkisiyle iki basamakta gerçekleşir; birinci basamakta aspartat kullanılır, ikinci basamakta fumarat ayrılır.

IMP’tan GMP sentezi, ATP’den sağlanan enerji ile ksantin monofosfat (XMP) üzerinden NAD+gerektiren IMP dehidrojenaz ve XMP-glutamin amidotransferaz enzimlerinin etkisiyle iki basamakta gerçekleşir; birinci ve ikinci basamakta su kullanılır; ikinci basamakta ayrıca glutamin amino grubu vericisi olarak kullanılır

Riboz -5-fosfattan AMP sentezinde toplam 7, GMP sentezinde ise 8 yüksek enerjili fosfat bağı tüketilmektedir.

Pürin nükleotidlerinin de novo sentezinin düzenlenmesi

Pürin nükleotidlerinin de novo sentezi, feedback kontrol vasıtasıyla düzenlenir; intrasellüler PRPP konsantrasyonu en önemli düzenleyicidir

PRPP oluşumu AMP, GMP, IMP ile inhibe olur. XMP oluşumu GMP ile ve adenilosüksinat oluşumu AMP ile inhibe olur

Pürin nükleotidlerinin kurtarılma yolları 1

Serbest pürin bazları adenin, hipoksantin ve guaninden pürin nükleotidleri olan AMP, IMP ve GMP oluşumu için PRPP gereklidir;

AMP oluşumu adenin-fosforibozil transferaz etkisiyle katalizlenir;

IMP ve GMP oluşumu hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz etkisiyle katalizlenir

Pürin nükleotidlerinin kurtarılma yolları 2

Nükleozid monofosfatların nükleozid difosfat ve nükleozid

trifosfatlara dönüşümü 1

Nükleozid monofosfat kinazlar, nükleozid monofosfatları nükleozid difosfatlara dönüştürür.

Oluşan nükleozid difosfatlar da nükleozid difosfat kinaz etkisiyle nükleozid trifosfatlara dönüşür.

Nükleozid monofosfatların nükleozid difosfat ve nükleozid

trifosfatlara dönüşümü 2

Nükleozid monofosfat kinazlar, baza özgünlük gösterirler, fosfat kaynağı olarak ATP kullanırlar ve bazlarına göre isimlendirilirler.

Pürin deoksiribonükleotidlerinin sentezi 1

Deoksirbonükleotidlerin sentezinde önce ribonükleotidler oluşmakta ve daha sonra ribonükleozid difosfatlar, ribonükleotid redüktaz etkisiyle deoksiribonükleozid difosfatlara indirgenmektedir.

Ribonükleozid difosfatların deoksiribonükleozid difosfatlara dönüşmesi sırasında NADH kullanılır.

Pürin deoksiribonükleotidlerinin sentezi 2

Deoksiribonükleozid difosfatların sentezi, karmaşık bir allosterik regülasyon mekanizması ile düzenlenir

Pürin biyosentezi inhibitörleri 1

1) Folat biyosentezi inhibitörleri: Sulfonamidler.

2) IMP oluşumunun inhibitörleri: Methotrexate gibi folat analogları, azaserine ve 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) gibi glutamin analogları

3) AMP ve GMP oluşumunun inhibitörleri: Hadacidin (N-formil-N-hidroksiglisin) gibi aspartik asit analogları AMP oluşumunu inhibe eder. Mycophenolic acid ve ribavarin monophosphate GMP oluşumunu inhibe eder.

Pürin biyosentezi inhibitörleri 2

4) 6-mercaptopurine, azathiopurine, 6-thioguanine, vidarabine (adenin arabinosid) gibi pürin analogları, pürin sentezinin birçok basamağını inhibe ederler.

5) Hydroxyurea, ribonükleozid difosfatın deoksiribonükleozid difosfata dönüşümünü inhibe eder.

Pürin nükleotidlerinin yıkılımı

Pürin nükleotidlerinin yıkılımı, 5-nükleotidaz etkisiyle fosfat grubunun ayrılmasıyla başlar;

pürin nükleozid fosforilaz etkisiyle sürdürülür;

son olarak ksantin oksidaz etkisiyle ürik asit oluşur

Pürin nükleotidleri başlıca karaciğerde yıkılırlar

Allopurinol, hipoksantin analoğudur; ksantin oksidazı inhibe eder.

Ksantin oksidaz etkisiyle hipoksantinin ksantine ve ksantinin ürik aside dönüştüğü reaksiyonların mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Molibden elektron akseptörü olarak rol alır.

Ksantin oksidaz, aynı zamanda süperoksit radikali (O2

-) oluşturur. Superoksit radikali de superoksit dismutaz etkisiyle hidrojen perokside dönüştürülür.

Süperoksit radikali ve hidrojen peroksit, hidroperoksi radikali (HO˙

2), hidroksil radikali (OH˙), hipoklorit (OCl-) gibi reaktif ürünler oluştururlar.

2O2- + 2H+ H2O2 + O2

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 1

Gut: Kanda ürat ve idrarda ürik asit artışı ile karakterize. Ürik asit sentezini azaltmak için allopurinol, atılımını artırmak için probenecid yararlıLesch-Nyhan sendromu: Hipoksantin guanin fosforiboziltransferaz (HPRT) yokluğu nedeniyle aşırı ürik asit üretimi ile karakterizeAdenin fosforiboziltransferaz (APRT) eksikliği nedeniyle kanda ve idrarda 2,8-dihidroksiadenin artışıAdenozin deaminaz (ADA) ve pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliği nedeniyle lenfosit disfonksiyonuMyoadenilat deaminaz (AMP deaminaz) eksikliği nedeniyle yorgunluk ve egzersize bağlı kas ağrısıKsantin oksidaz yetmezliği

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 2

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 3

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 4

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 5

ADA eksikliğinde T ve B lenfosit fonksiyonları bozulur; PNP eksikliğinde T lenfosit fonksiyonu bozulur

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 6