Pulmonalvenenisolation bei paroxysmalem bzw

Aus dem Universitäts-Herzzentrum Freiburg/Bad Krozingen

Abteilung Rhythmologie

Pulmonalvenenisolation bei paroxysmalem bzw. persistierendem

Vorhofflimmern

-Die Rolle der Carina-Region-

I N A U G U RA L – D I S S E R TA T I O N

zur

Erlangung des medizinischen Doktorgrades

der Medizinischen Fakultät

der Albert-Ludwigs-Universität

Freiburg i.Br.

Vorgelegt 2013

von Kristina Hügl

geboren in Nürtingen

II

Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. mult. H.E. Blum

1. Gutachter: Prof. Dr. med. Thomas Arentz

2. Gutachter: PD Dr. med. Jörg Weirich

Jahr der Promotion: 2013

III

Für meine Eltern und meinen Bruder

Inhaltsverzeichnis IV

Inhaltsverzeichnis

INHALTSVERZEICHNIS ...................................................................................................................................... IV

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ............................................................................................................................. VI

ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................................................................... VIII

SUMMARY ...................................................................................................................................................... IX

1. EINLEITUNG ............................................................................................................................................. 1

1.1. PRÄVALENZ UND BEDEUTUNG DES VORHOFFLIMMERNS ..................................................................................... 1

1.1.1. Definition, Symptomatik und Folgen ............................................................................................. 1

1.1.2. Einteilung und Ätiologie ................................................................................................................ 2

1.1.3. Pathomechanismus – Elektrophysiologische Grundlagen ............................................................ 3

1.1.4. Therapie bei Vorhofflimmern ........................................................................................................ 6

2. GRUNDLAGEN UND ZIELSETZUNG DER ARBEIT ...................................................................................... 14

3. PATIENTEN UND METHODEN ................................................................................................................. 17

3.1. STUDIENTYP ............................................................................................................................................ 17

3.2. CHARAKTERISIERUNG DES PATIENTENKOLLEKTIVS ............................................................................................ 18

3.3. DATENERFASSUNG .................................................................................................................................... 18

3.4. DURCHFÜHRUNG ...................................................................................................................................... 19

3.5. KOMPLIKATIONEN ..................................................................................................................................... 24

3.6. NACHSORGE UND FOLLOW-UP .................................................................................................................... 25

3.7. STATISTISCHE ANALYSE .............................................................................................................................. 26

4. ERGEBNISSE ........................................................................................................................................... 27

4.1. PATIENTENKOLLEKTIV ................................................................................................................................ 27

4.2. GEGENÜBERSTELLUNG „STANDARD-PVI VS. CARINA-ABLATION“ ....................................................................... 28

4.3. GEGENÜBERSTELLUNG „STANDARD-PVI VS. EINSEITIGE VS. BEIDSEITIGE CARINA-ABLATION” .................................. 32

4.4. GEGENÜBERSTELLUNG „STANDARD-PVI VS. CARINA-ABLATION“ BEI PAROXYSMALEM VORHOFFLIMMERN ................ 35

4.5. WELCHE PARAMETER BEEINFLUSSEN DAS AUFTRETEN EINES REZIDIVS NACH KATHETERABLATION? .......................... 39

5. DISKUSSION ........................................................................................................................................... 45

5.1. HAUPTERGEBNISSE DER UNTERSUCHUNG ...................................................................................................... 45

5.2. VERGLEICH DER ERFOLGSRATE MIT ANDEREN STUDIEN ..................................................................................... 45

5.3. VERBESSERUNG DER ERFOLGSQUOTE ............................................................................................................ 47

5.4. DIE CARINA-ABLATION FÜHRT ZU GLEICHEN ERGEBNISSEN BEI REDUZIERTER STRAHLENBELASTUNG .......................... 47

5.5. KOMPLIKATIONEN BEI DER CARINA-ABLATION ................................................................................................ 48

5.6. EINFLUSS DER PULMONALVENENANATOMIE AUF DIE ABLATION ......................................................................... 48

Inhaltsverzeichnis V

5.7. PRÄDIKTIVE FAKTOREN FÜR EIN VORHOFFLIMMERN-REZIDIV ............................................................................. 49

5.8. LIMITATIONEN DER STUDIE ......................................................................................................................... 51

5.9. ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................................................................ 51

ANHANG ........................................................................................................................................................ 52

LITERATURVERZEICHNIS ................................................................................................................................. 54

DANKSAGUNG....................................................................................... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT.

LEBENSLAUF .......................................................................................... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT.

Abkürzungsverzeichnis VI

Abkürzungsverzeichnis

ACT Activated clotting time

AF Atrial fibrillation

AHA American Heart Association

CA Carina-Ablation

CFAEs Complex Fractionated Atrial Electrograms

CI Konfidenzintervall

CR Carina-Region

dCMP dilatative Kardiomyopathie

EKG Elektrokardiogramm

ERAF early recurrence of atrial fibrillation

ESC European Society of Cardiology

FU Follow-Up

HCM hypertrophe Kardiomyopathie

HR Hazard Ratio

HTA arterielle Hypertonie

HOCM hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie

HtCMP hypertrophe Kardiomyopathie

ICE intrakardiale Echokardiographie

LA Left atrium

LAO Left anterior oblique

LARAF late recurrence of atrial fibrillation

LIPV left inferior pulmonary vein

Abkürzungsverzeichnis VII

LSPV left superior pulmonary vein

PV Pulmonalvene/n

PVI Pulmonalvenenisolation

PVO Pulmonalvenenokklusion

RAO Right anterior oblique

RF Radiofrequency

RIPV Right inferior pulmonary vein

RMPV Right middle pulmonary vein

RSPV Right superior pulmonary vein

SHD structural heart disease

TEE transösophageale Echokardiographie

TIA transitorisch-ischämische Attacke

TMP Tachymyopathie

TTE transthorakale Echokardiographie

VHF Vorhofflimmern

Zusammenfassung VIII

Zusammenfassung

Vorhofflimmern ist die häufigste kardiale Rhythmusstörung in der klinischen Praxis. Dadurch, dass

Vorhofflimmern mit einer Vielzahl, vor allem kardiovaskulärer Risiken, assoziiert ist und somit zu

Hospitalisierung, eingeschränkter Lebensqualität und letztlich früherem Tod führt, ist eine adäquate

Behandlung von essentieller Bedeutung. Eine immer bedeutsamere Rolle spielt die Katheterablation

zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus bei paroxysmalem und persistierendem Vorhofflimmern.

Zurzeit gilt die zirkumferentielle Isolation der Pulmonalvenen, bei der das jeweils ipsilaterale

Venenpaar en bloc umrundet wird, als erfolgreichste Strategie. In mehreren großen Follow-Up-

Studien zeigten sich allerdings hohe Rezidivraten (>50%) nach primär erfolgreicher

Pulmonalvenenisolation. Um das Rezidivrisiko zu minimieren, sollte eine gezieltere Ablation

angestrebt werden. In den letzten Jahren wurde die sogenannte Carina-Region zwischen den

ipsilateralen Pulmonalvenen als möglicher Ablationsort definiert. Durch erfolgreiche Ablation der

kreuzenden Muskelfasern dieser Region könnte der Leitungsblock zwischen den Pulmonalvenen und

das Durchbrechen von Reentry-Kreisläufen schneller erreicht werden.

Ziel dieser retrospektiven Arbeit war es, zu untersuchen, ob die Carina-Ablation zusätzlich zur

zirkumferentiellen Isolation zu besseren Erfolgsraten bei Patienten mit paroxysmalem bzw.

persistierendem Vorhofflimmern führt. Des Weiteren wurde der Einfluss klinischer Faktoren auf die

Rezidivhäufigkeit untersucht.

Insgesamt wurden in der Untersuchung 349 Patienten mit paroxysmalem bzw. persistierendem

Vorhofflimmern eingeschlossen, die ihre erste Pulmonalvenenisolation erhielten. 45% der Patienten

erhielten eine Standard-Pulmonalvenenisolation, 32,4% wurden zusätzlich einseitig, 22,6% beidseits

Carina-abladiert. Es zeigte sich, dass die Carina-Ablation bei gleicher Erfolgsrate (58,6% vs. 55,2%;

p=0,587) zu einer signifikant geringeren Strahlenbelastung als die Standard-Intervention führte (55±24

vs. 46±21 min; p<0,001). Sowohl der Vorhofflimmer-Typ (paroxysmal vs. persistierend, HR: 1,51) als

auch das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie (HR: 1,55) konnten als unabhängige Risikofaktoren

für ein Vorhofflimmer-Rezidiv ermittelt werden.

Summary IX

Summary

Atrial fibrillation (AF) is the most common supraventricular arrhythmia. AF is associated with

increased incidence of thromboembolic events, hospitalization, left ventricular dysfunction and finally

higher rates of death indicating the need for sufficient therapeutic approaches. A new promising

treatment is radiofrequency catheter ablation. To date, electrical isolation by circumferential wide

encircling of the ipsilateral pulmonary veins is the most effective method. However, immediate or late

relapses of AF are common. Previous studies revealed that more than one ablation procedure is needed

in nearly 30% in order to achieve electrical isolation. The aim of this retrospective study was to

determine the role of additional carina ablation between the ipsilateral veins with respect to recurrence

rates. Moreover, we set out to define predictive factors for recurrence of AF. 349 patients with

paroxysmal or persistent AF undergoing their first PVI were included in these analyses. 45% of the

patients received the standard large isolation of the pulmonary veins, 32.4% underwent additional

single carina ablation while in 22.6% both carinas were abladed. Success rates did not differ

significantly (58.6% vs. 55.2%; p=0.587) between the groups whereas patients receiving carina

ablation had lower radiation exposure than patients without carina ablation (55±24 vs. 46±21 min;

p<0.001).

Furthermore, we were able to show that the AF type (paroxysmal vs. persistent, HR: 1.51) and arterial

hypertension (HR: 1.55) are independent predictive factors for recurrence of AF after pulmonary vein

isolation.

Einleitung 1

1. Einleitung

1.1. Prävalenz und Bedeutung des Vorhofflimmerns

Vorhofflimmern ist die häufigste kardiale Rhythmusstörung in der klinischen Praxis. Sie stellt durch

den meist chronifizierten Verlauf, aufgrund häufiger Komorbiditäten und hoher Behandlungskosten

eine erhebliche sozioökonomische Belastung dar.

Die Prävalenz des Vorhofflimmerns liegt bei 1-2%. Die Inzidenz steigt mit zunehmendem

Lebensalter. Während sie bei den über 40-Jährigen zwischen 0,1-2,3% beträgt, steigt sie bei den über

70-Jährigen auf 3-6% und beträgt bei den über 90-Jährigen etwa 15% (Sack 2002). Für die USA ist

eine Verdoppelung der Prävalenz zwischen 2010 und 2040 prognostiziert worden (Go et al. 2001). Die

FRAMINGHAM-Studie von 1982 zeigte unter anderem, dass Vorhofflimmern häufig durch eine

kardiovaskuläre Erkrankung bedingt war. Vorhofflimmern ist assoziiert mit einer erhöhten Morbidität

und Mortalität. Neuere Studien zeigten, dass Vorhofflimmern unabhängig von der jeweiligen

Grunderkrankung einen negativen prognostischen Faktor darstellt. Das Risiko zu Versterben wird im

Vergleich mit der Normalbevölkerung mit 1,3 bis 1,5 (Männer) bzw. 1,9 (Frauen) angegeben (Go et

al. 2005). Zu den schwerwiegendsten und bedeutendsten Folgen des Vorhofflimmerns zählen

Thrombembolien. Geschätzt wird, dass Vorhofflimmern für 15-20% aller ischämischen Schlaganfälle

verantwortlich ist (ATRIA-Studie, Go et al. 2005).

1.1.1. Definition, Symptomatik und Folgen

Bei Vorhofflimmern lässt sich weder im Oberflächen-EKG noch bei Ableitung der intrakardialen

Elektrogramme eine geordnete Vorhofaktivität nachweisen. Charakteristisch ist das Fehlen der P-

Welle bei einer Vorhoffrequenz zwischen 350-600 Schlägen/min. Durch die Frequenzfilterfunktion

des AV-Knotens wird nicht jede Vorhoferregung an die Ventrikel vermittelt. Ab 100

Kammeraktionen/min wird von einer Tachyarrhthmia absoluta gesprochen. Vorhofflimmern wird

unter verschiedenen Aspekten klinisch relevant. Zum einen durch die fehlende Vorhofkontraktion,

zum anderen durch die inadäquate Kammerantwort. Aus diesen beiden Punkten resultiert ein

vermindertes Herzminutenvolumen, so dass bereits bestehende kardiale Erkrankungen negativ

beeinflusst werden. Es kommt meist zu deutlichem Leistungsabfall und Belastungsdyspnoe. Die

Folgen können sich unter Umständen sehr dramatisch darstellen und sind abhängig von einer

normalen Vorhofkontraktion und der ventrikulären Antwort des Patienten. Insbesondere bei Patienten

mit linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion, beispielsweise aufgrund einer

hypertensiven/hypertrophen Kardiopathie oder bei Aortenklappenstenose, kann es zu schwerer

Hypotonie, Lungenstauung und Angina pectoris-Beschwerden kommen (Dietel et al. 2008).

Einleitung 2

Zudem ist bei einer verminderten Vorhofkontraktilität das Risiko für ein thromboembolisches Ereignis

erhöht (Go et al. 2005). Viele dieser bleiben asymptomatisch, so dass die Häufigkeit wahrscheinlich

unterschätzt wird. Die Thromben bilden sich durch die gestörte Hämodynamik im linken Vorhof,

insbesondere im Bereich des linken Herzohres, da hier zusätzlich die inhomogene Gewebestruktur zur

Koagulation beiträgt. Werden sie in den systemischen Kreislauf eingeschwemmt, haben sie in den

meisten Fällen einen ischämischen Insult zur Folge. Zusätzlich enden Schlaganfälle bei

Vorhofflimmerpatienten häufiger tödlich oder mit stärkeren Beeinträchtigungen (Lin et al. 2011). So

wurde gezeigt, dass Patienten mit Vorhofflimmern während des Krankenhausaufenthaltes signifikant

schwerwiegendere neurologische Schäden und eine deutlich erhöhte Mortalität im Vergleich zur

Kontrollgruppe ohne Vorhofflimmern hatten (Savelieva et al. 2007).

Leitsymptom des Vorhofflimmerns, vor allem der paroxysmalen Form, ist das von den Patienten

verspürte Herzklopfen. Daneben sind aber auch Schwindel, Synkopen, Dyspnoe und Angstgefühle zu

nennen (Marchlinski et al. 2008).

Insbesondere bei Patienten ohne begleitende Herzerkrankung gibt es häufig asymptomatische

Vorhofflimmer-Episoden. Sie verspüren selten oder gar keine Palpitationen. Diese Patienten

erschweren die Erfolgskontrolle nach Intervention.

1.1.2. Einteilung und Ätiologie

Die Einteilung erfolgt in idiopathisches bzw. primäres (lone atrial fibrillation) (Evans, Swann

1954) und Vorhofflimmern bekannter Genese (sekundäres VHF). Bei ca. 70% der Betroffenen ist

Vorhofflimmern mit verschiedenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert. 10% der

Vorhofflimmerpatienten sind von der idiopathischen Form betroffen.

Vorhofflimmern lässt sich im Hinblick auf den zeitlichen Verlauf und den Zeitpunkt des Auftretens

klassifizieren. Die Leitlinien der ACC/AHA/ESC aus dem Jahr 2006 teilen Vorhofflimmern in drei

Gruppen ein. Oft ist ein Übergang von paroxysmalem in anhaltendes Vorhofflimmern zu beobachten.

Einleitung 3

Paroxysmales VHF Persistierendes VHF Permanentes VHF

Rezidivierende (≥2) Episoden,

die spontan innerhalb von 7

Tagen sistieren (meist innerhalb

von 24 Stunden)

Meist >7 Tage anhaltend, nicht

selbstterminierend,

Kardioversion erforderlich

Sonderform:

longstanding persistent atrial

fibrillation (>1 Jahr andauernd)

Andauerndes VHF,

Kardioversion frustran oder

nicht versucht

Tab. 1.1. Einteilung des Vorhofflimmerns (Fuster et al. 2006)

1.1.3. Pathomechanismus – Elektrophysiologische Grundlagen

Der Pathomechanismus des Vorhofflimmerns beinhaltet eine komplexe Interaktion zwischen Triggern,

die die Arrhythmie initiieren und dem atrialen Gewebe (Substrat), welches die Unterhaltung

begünstigt (Dietel et al. 2008).

1.1.3.1. Fokale Trigger-Foci der Pulmonalvenen

Bei Vorhofflimmern finden sich ein oder mehrere Triggerorte, sogenannte „Foci“, die die Arrhythmie

initiieren. Die meisten Trigger-Foci (94%) wurden bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern

im Bereich der Pulmonalvenen lokalisiert (Haissaguerre et al. 1998). Die Ablation dieser Foci führte

bei 28 von 45 Patienten (62%), mit zuvor hochsymptomatischen Vorhofflimmer-Episoden nach einer

Follow-Up-Dauer von 8±6 Monaten zu vollständiger Beschwerdefreiheit.

Die Frage, warum die arrhythmogenen Foci in den Pulmonalvenen lokalisiert sind, erklärt sich aus

deren Histologie. Die Pulmonalvenen sind durch Ausziehungen des Vorhofmyokards mit dem linken

Atrium verbunden. Diese Muskelextensionen reichen ca. 2-3 cm in die Venen hinein (Calkins et al.

2007). Frühe und späte Nachdepolarisationen sowie eine erhöhte Automatie dieser Myozyten werden

als arrhythmogener Mechanismus diskutiert (Chen et al. 2000).

Eine Erklärung für die Triggeraktivität dieser Herzmuskelzellen liegt möglicherweise in deren

embryologischer Herkunft. Während der Entwicklung des primitiven Herzschlauches lagern sich

Teile des spezifischen Erregungsleitungssystems unter anderem auch an den späteren proximalen

Pulmonalvenen und deren Grenze zum linken Vorhof ab (Jongbloed et al. 2004).

Einleitung 4

Auch Reentry-Mechanismen scheinen pathophysiologisch plausibel. Hocini et al. fanden in allen

Pulmonalvenen Bereiche, in denen die Erregungsleitung verzögert und eine heterogene Ausrichtung

der Muskelzellen zu finden war. Beide Aspekte führen wiederum zu einer Erleichterung von Reentry-

Kreisen (Hocini et al. 2002).

Inzwischen herrscht Konsensus darüber, dass die Pulmonalvenen die entscheidende Quelle der

Vorhofflimmer-induzierenden Trigger darstellen. Der genaue zugrunde liegende Mechanismus der

Automatie bleibt derzeit noch unklar (Calkins et al. 2007).

Neben den klassischen Pulmonalvenen-Triggern haben ca. 20% der Patienten, die eine

Katheterablation bei Vorhofflimmern erhalten (bei persistierendem Vorhofflimmern sogar bis zu

35%) Trigger außerhalb der Pulmonalvenen (Chen et al. 2005). Sie befinden sich an der Hinterwand

des linken Vorhofs, am Marshall-Ligament, am Sinus coronarius, in der Vena cava superior und

inferior, an der Crista terminalis, dem Foramen ovale und um die AV-Klappenöffnungen herum. In

Abb. 1.1. sind diese dargestellt.

Abb 1.1. : Trigger-Foci für Vorhofflimmern außerhal b der Pulmonalvenen (grün) (Calkins et al. 2012)

Die klassischen PV-Trigger sind rot dargestellt. Blau abgebildet ist der Sinus coronarius, Gelb die Marshall-

Vene/-Band

Während bei der paroxysmalen Form hauptsächlich die Pulmonalvenen für das Vorhofflimmern

verantwortlich sind, zeigte sich bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern, dass

Veränderungen im linksatrialen Gewebe („atriales Remodeling“) entscheidender sind. Diese wiederum

begünstigen multiple Reentry-Kreise und Rotoren. Zudem scheinen Trigger-Foci außerhalb der

Einleitung 5

Pulmonalvenen eine größere Rolle zu spielen (Sanders et al. 2005). Dadurch ist auch die hohe

Rezidivrate nach Pulmonalvenenisolation bei diesen Patienten erklärbar.

Ein weiterer Aspekt der Vorhofflimmer-Ätiologie ist die autonome Innervation. Sowohl vagale als

auch adrenerge Stimulation können zu Vorhofflimmern führen. Es wurde gezeigt, dass eine elektrische

Stimulation der autonomen Ganglienplexus an der Grenze von linkem Vorhof und Pulmonalvenen

Vorhofflimmern induzieren kann (Scherlag et al. 2005).

1.1.3.2. „Multiple wavelet“- und Rotor-Theorie

Die „Multiple wavelet“-Theorie geht von mehreren sich unabhängig voneinander ausbreitenden

Erregungswellen aus, die für die unkoordinierte Kontraktion der Vorhöfe verantwortlich sind. Die

klassische Vorstellung der kreisenden Erregung (Mines 1914) besagt, dass eine Erregungswelle nach

Durchlaufen der jeweiligen Wegstrecke zu ihrem Startpunkt zurückkehrt, welcher sich bereits wieder

in erregbarem Zustand befindet und sie sich somit erneut ausbreiten kann. Normalerweise ist das

Myokard durch seine Refraktärzeit von diesem Mechanismus geschützt. Es gibt zwei Möglichkeiten,

wie es dennoch zum Reentry-Phänomen kommen kann. Zum einen kann eine verkürzte Refraktärzeit,

zum anderen eine verlangsamte Erregungsausbreitungsgeschwindigkeit verantwortlich sein (Schmidt

et al. 2007).

Eine inhomogene Erregbarkeit und eine Verkürzung der atrialen Erregungswellenlänge stellen die

Grundvoraussetzungen für Reentry auf Vorhofebene dar (Weirich 2001). Bereits in „gesundem“

Zustand tragen die Vorhofmyozyten durch ihre anisotrope elektromechanische Koppelung zu einer

inhomogenen Erregbarkeit bei. Durch pathologische Veränderungen wie z.B. eine Vorhofdilatation

(Satoh et al. 1996) oder fibrotische Veränderungen z.B. aufgrund einer chronischen Herzinsuffizienz

(Li et al. 1999), wird diese noch verstärkt. Das Vorhofmyokard ist somit für Reentry-Kreisläufe

prädestiniert.

Die Rotoren-Hypothese ist eine weitere Theorie darüber, wie Vorhofflimmern unterhalten wird. Sie

basiert auf der Annahme, dass auf funktionellen Kreisbahnen zirkulierende Erregungswellen

entstehen. Diese können auch als Wirbelströme oder spiral waves bezeichnet werden. Der sogenannte

„Mother-Rotor“ ist ein lokaler, hochfrequenter Erregungskreis. Das umliegende Gewebe kann nicht

adäquat auf diese Erregung reagieren, es resultiert eine unkoordinierte Aktivität. Der „Mother-Rotor“

benötigt eine anatomische Verankerung, die überall dort möglich ist, wo sich Myokardgewebe bündelt

oder verzweigt. Rotoren erhalten sich selbst aufrecht und sind möglicherweise ortsgebundene

Wirbelströme (Jalife et al. 2002).

Wijffels et al. (1995) konnten nachweisen, dass länger anhaltendes Vorhofflimmern sogenanntes

„elektrisches Remodeling“ bedingt: Die hochfrequente Erregung bewirkt in den Kardiomyozyten eine

Calcium-Überladung, wobei Aktionspotentialdauer und Refraktärzeit verkürzt werden. Nach mehreren

Einleitung 6

Stunden bis Tagen hat dies zur Folge, dass sowohl die Calciumkanal- als auch die Kaliumkanaldichte

in der Zellmembran abnimmt. Zusätzlich kann die erforderliche Calcium-Wiederaufnahme durch die

Sarkoplasmatische Retikulums Calcium-ATPase (SERCA), auch aufgrund einer verminderten

Expression dieser, nicht suffizient erfolgen. Dies führt dazu, dass sich die Aktionspotentialdauer

weiter reduziert und sich das Vorhofflimmern somit selbst erhält (AF begets AF). Ist die

Flimmerepisode beendet, bilden sich diese Phänomene spontan zurück, wobei die Wahrscheinlichkeit

einer „Spontankonversion“ negativ mit der Flimmerepisodendauer korreliert (Weirich et al. 2004).

Diese Tatsachen sind vor allem bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern von Bedeutung.

Diskutiert wird weiterhin, ob lone atrial fibrillation durch bestimmte Gendefekte von Kaliumkanälen

z.B. KCNE2 (Yang et al. 2004), Connexinen (Gollob et al. 2006) oder Schäden der mitochondrialen

DNA (Juang et al. 2006) ausgelöst bzw. aufrechterhalten werden kann.

1.1.4. Therapie bei Vorhofflimmern

Die Behandlung beinhaltet zwei prognostisch prinzipiell gleichwertige Konzepte (AFFIRM-Studie:

Corley et al. 2004, Marchlinski et al. 2008). Grundsätzlich wird entweder eine Frequenzkontrolle oder

eine Rhythmuskontrolle mittels Antiarrhythmika oder Katheterablation angestrebt. Da die häufigste

und gefährlichste Folge des Vorhofflimmerns ein ischämischer Insult darstellt, hat die

Schlaganfallprophylaxe höchste Priorität. Nur diese beeinflusst nachweislich die Mortalität (Fuster et

al. 2001).

Im Zeitraum von 1986 an wurden große Studien bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern

durchgeführt, welche den Einfluss einer Antikoagulation auf die Schlaganfallhäufigkeit überprüften

(z.B. The Copenhagen AFASAK Study; Petersen et al. 1989; The Stroke Prevention in Atrial

Fibrillation Study: SPAF Investigators 1992). Die Studien zeigten homogene Ergebnisse. Eine

Antikoagulations-Therapie vermindert das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult

(ischämisch/hämorrhagisch) um 61% gegenüber Placebo. Als Zielbereich wurde ein INR von 2-3

(Quick 22-37%) definiert (Fuster et al. 2001). Wurde das Risiko einer intrazerebralen Blutung durch

Cumarine mit eingerechnet, blieb dennoch ein Nettobenefit bezüglich der Mortalität von 26% im

Vergleich zu Placebo (Hart et al. 2007).

Im klinischen Alltag hat sich zur einfachen Einschätzung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern

der CHADS2 (Gage et al. 2001) oder neuerdings der CHA2DS2-VASc-Score (Camm et al. 2010)

etabliert. Trotz Empfehlung werden nur 30-50% der Patienten, die diese Voraussetzungen erfüllen,

auch dementsprechend behandelt (Fang et al. 2004). Nur die Hälfte dieser Patienten befindet sich im

INR-Zielbereich (Gottlieb et al. 1994).

Einleitung 7

1.1.4.1. Therapieformen

Akute Frequenzkontrolle

Ist eine hämodynamische Beeinträchtigung ausgeschlossen, steht die Stabilisierung der

Ventrikelfrequenz und die Überprüfung der Antikoagulation im Vordergrund.

Geeignet zur Kontrolle der Ventrikelfrequenz bei akutem Vorhofflimmern sind

Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten wie Verapamil und Diltiazem oder Digitalis.

Chronische Frequenzkontrolle

Bei persistierendem Vorhofflimmern kann oftmals eine Kontrolle der ventrikulären Frequenz mittels

Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und/oder Digitalis erfolgen.

Chronische Frequenzkontrolle bedeutet chronische Antikoagulation bei entsprechendem Risikoprofil.

Allerdings gibt es Ansätze, die chronische Antikoagulation trotz fehlendem Sinusrhythmus zu

umgehen. Hierbei ist auf die Möglichkeit einer chirurgischen Entfernung oder dem

katheterinterventionellen Verschluss des linken Vorhofohrs hinzuweisen (Sick et al. 2007).

Antiarrhythmische Therapie

Kommt es zur hämodynamischen Beeinträchtigung unter Vorhofflimmern, kann die Indikation zur

Terminierung des Vorhofflimmerns mittels Kardioversion gestellt werden. Voraussetzung ist eine

regelrechte Antikoagulation, um einen ischämischen Insult zu verhindern. Die intravenöse

Heparingabe bis zu einem Ziel-INR von 2,0-3,0 und eine transösophageale Echokardiographie (TEE)

zum Ausschluss eines Vorhofthrombus sind erforderlich, sobald das Vorhofflimmern länger als 36

Stunden anhält. Die transthorakale Kardioversion ist in 90% der Fälle erfolgreich (Dietel et al. 2008).

Pharmakologische Terminierungsansätze z.B. mit Amiodaron zeigen wesentlich geringere

Erfolgsraten (Camm et al. 2010).

In einer Post-hoc Analyse der AFFIRM-Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten, bei denen der

Sinusrhythmus wiederhergestellt werden konnte, signifikant niedrigere Mortalitätsraten aufwiesen.

Allerdings ergab sich auch, dass die Nebenwirkungen der Antiarrhythmika die positiven Effekte des

Sinusrhythmus aufheben (Corley et al. 2004). Bei den Nebenwirkungen steht das proarrhythmogene

Potential der antiarrhythmischen Therapie im Vordergrund. Substanzen wie Sotalol, Chinidin oder

Amiodaron verlängern die QT-Zeit und können Torsade de pointes-Tachykardien provozieren.

Einzelne kleinere Studien haben bereits gezeigt, dass die Katheterablation bei Vorhofflimmern der

antiarrhythmischen Therapie überlegen ist. Derzeit laufen große randomisierte multizentrische

Studien, die dies verifizieren sollen, z.B. die CABANA (Catheter Ablation vs. Antiarrhytmic Drug

Therapy for Atrial Fibrillation)-Studie (Calkins et al. 2012).

Einleitung 8

Chirurgische Ablation von Vorhofflimmern

Die chirurgische Ablation wurde 1978 von Cox zum ersten Mal durchgeführt und gilt als Vorreiter der

Katheterablation. Die sogenannte Cox-Maze-Operation ist, laut Befürworter, die wahrscheinlich

effektivste Methode, Vorhofflimmer-Patienten in den Sinusrhythmus zu überführen und das

Schlaganfallrisiko signifikant zu senken. Bei paroxysmalem Vorhofflimmern liegt die Erfolgsrate

(stabiler Sinusrhythmus) bei 90%. Derartige Ergebnisse sind bei der Katheterablation nur durch

wiederholte Eingriffe und Antiarrhythmika möglich. Für Patienten mit persistierendem

Vorhofflimmern liegen schlechtere Erfolgsraten vor als für jene mit paroxysmalem Vorhofflimmern

(74% vs. 56% Rezidivfreiheit 5 Jahre postablativ; Daly et al. 2011).

Derzeit besteht jedoch Konsensus darüber, dass die chirurgische Intervention nur dann erfolgen sollte,

wenn ohnehin am Herzen operiert wird (Calkins et al. 2007).

Grundlagen der Katheterablation bei Vorhofflimmern

Erst 1982 wurde die Hochfrequenz-Katheterablation zur Therapie supraventrikulärer und ventrikulärer

Arrhythmien in die klinische Kardiologie aufgenommen. Ziel ist es, Herzmuskelgewebe oder auch

Anteile des Erregungsleitungssystems zu zerstören, die für die Arrhythmie verantwortlich sind. Diese

Methode stellt ein kuratives Verfahren bei Rhythmusstörungen dar. Während der 90er Jahre des

letzten Jahrhunderts erfuhr die Katheterablation eine rapide Entwicklung. Grundlage dafür bildeten die

Einführung der Hochfrequenzstromenergie und steuerbarer Katheter (Roskamm et al. 2004). Bei

supraventrikulären Reentry-Tachykardien gilt sie bereits als Methode der Wahl (Natale et al.2007).

Die Applikation von Hochfrequenzwechselstrom erfolgt durch Ablationskatheter, die

Myokardläsionen von 3-5 mm Durchmesser und bis zu 6 mm Tiefe erzeugen. Die besten Ergebnisse

werden erzielt, wenn die Läsionen transmural gesetzt werden (Kobza et al. 2004). Zum einen schädigt

der Hochfrequenzstrom das oberflächliche myokardiale Gewebe durch direkte Hitzeentstehung, zum

anderen entsteht durch Konvektion in tieferen Schichten Wärmeenergie mit Temperaturen von 50°C.

Es kommt zu Koagulationsnekrosen, die eine Weiterleitung elektrischer Impulse unmöglich machen.

Je höher die Leistung, desto tiefer wird die einzelne Läsion. Allerdings steigt mit höherer

Radiofrequenzenergie die Anzahl der Patienten mit postinterventioneller Herzbeuteltamponade. Die

meisten Zentren sind heute dazu übergegangen, Katheter mit flüssigkeitsgekühlter Spitze (irrigated

tip-Katheter) auch zur Reduktion des Thrombusrisikos bei der Ablation von Vorhofflimmern zu

verwenden (Jais et al. 1998).

Die meist genutzte Energiequelle für die Katheterablation von Vorhofflimmern ist die

Radiofrequenzenergie, jedoch werden zahlreiche Alternativen untersucht und konnten sich zum Teil

auch etablieren. An erster Stelle ist dabei die Cryoablation zu nennen. Dabei werden die

Pulmonalvenen Punkt für Punkt oder mittels Ballon-Katheter isoliert. Die Ablationssysteme nutzen

intern zirkulierendes flüssiges Stickstoffoxid, welches beim Übergang in die Gasphase Kälte freisetzt.

Einleitung 9

Über Wärmeentzug des Gewebes kommt es zum Zelltod und somit zur elektrischen Isolation der

Region. Die Erfolgsrate scheint sich bei paroxysmalem Vorhofflimmern nicht signifikant von der der

Radiofrequenz-Ablation zu unterscheiden. Die Annahme, die Cryoenergie sei mit weniger

Komplikationen assoziiert und sicherer, ließ sich nicht bestätigen (Herrera Siklódy et al. 2012).

Andere Ablations-Arten sind die Ultraschall- oder die Laserablation, welche sich bisher im klinischen

Alltag jedoch nicht durchgesetzt haben (Calkins et al. 2012).

Techniken der Katheterablation

Die Katheterablation bei Vorhofflimmern entwickelte sich aus der Cox-Maze-Operation. 1994 gelang

es erstmalig, lineare „Maze-Läsionen“ mittels Hochfrequenzkatheterablation über den venösen bzw.

transseptalen Zugang zum linken Vorhof durchzuführen (Swartz et al. 1994). Die Komplikationsraten

dieses Eingriffs waren jedoch nicht akzeptabel.

Bereits 1996 konnten Haissaguerre et al. zeigen, dass lineare Läsionen im rechten Vorhof nur bei einer

geringen Anzahl der Patienten den Sinusrhythmus wiederherstellen (Haissaguerre et al. 1996).

Zahlreiche klinische Studien, die alle nur begrenzten Erfolg versprachen (z.B. Natale et al. 2000) und

neue Erkenntnisse über spezifische Trigger-Orte, führten zu einer Abkehr von den klassischen linearen

Läsionen. Dennoch werden diese heute noch bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern

eingesetzt und sind dann mit höheren Erfolgsraten verbunden (Jais et al. 2006). Endpunkt dieser

Strategie sollten komplette lineare Läsionen (Vorhof-Dachlinie und Mitralklappen-Isthmuslinie) sein,

um eine Substratmodifikation zu gewährleisten und Rezidive von Vorhofflattern zu vermeiden (Mesas

et al. 2004). In Abb. 1.2. B sind lineare Läsionen abgebildet, die die zirkumferentielle Strategie (siehe

unten) ergänzen. Oral et al. konnten zeigen, dass die kombinierte Ablationsform aus zirkumferentieller

und linearer Ablation des linken Vorhofs effektiver ist als die segmental-ostiale Variante (Oral et al.

2003).

Die gängigste Technik um das Vorhofflimmern durch Katheterablation zu kurieren, ist die Isolation

der Pulmonalvenen, die auf verschiedene Arten erfolgen kann. Diese Technik beruht auf dem

allgemeinen Konsensus, dass insbesondere die Pulmonalvenen die Quelle der arrhythmogenen

Aktivität darstellen (Haissaguerre et al. 1998). Lange Zeit existierten zwei Methoden nebeneinander:

die segmental/ostiale und die zirkuläre Isolation.

Bei der segmental/ostialen Methode wird ein zirkulärer Mapping-Katheter (Durchmesser 15-25 mm),

auch als Lasso-Katheter bezeichnet, nach transseptalem Zugang im jeweiligen PV-Ostium platziert,

während sich der Ablationskatheter auf der Vorhofseite des Ostiums befindet. Es wird so lange

abladiert, bis über den zirkulären Mapping-Katheter keine pulmonalvenösen Potentiale mehr

nachgewiesen werden können (Haissaguerre et al. 2000, Natale et al. 2007). Heute herrscht Konsensus

darüber, dass ein Abladieren direkt in den PV zu vermeiden ist, da dies das Risiko einer

Pulmonalvenenstenose signifikant erhöht (Arentz et al. 2003). Inzwischen ist diese Technik erprobt

Einleitung 10

und es konnten Erfolgsraten von bis zu 70% erzielt werden. Allerdings zeigten Patienten mit

persistierendem Vorhofflimmern signifikant schlechtere Ergebnisse. In nur 22% der Fälle war eine

komplette Freiheit von Vorhofflimmern im 5-Monats-Follow-Up bei der persistierenden Form

vorhanden (Oral et al. 2002b).

Initiatoren der zirkulären Isolation waren Pappone et al., die 2000 zeigen konnten, dass die

Pulmonalvenenisolation mit Unterstützung eines 3D-Mapping-Systems, eine effektive und sichere

Methode zur Herstellung des Sinusrhythmus ist (Pappone et al. 2000). Inzwischen beinhaltet die

Intervention unter anderem einen Ablationsabstand von 1-2 cm zum jeweiligen PV-Ostium. Die Task

Force sieht eine komplette elektrische Isolation als Endpunkt vor. Die heute gängigste Strategie ist

eine Kombination der beiden oben genannten. Es erfolgt in der Regel eine zirkumferentielle Isolation

mit einem 3D-Mapping-System und Kontrolle der Pulmonalvenenisolation mittels Lasso-Katheter.

Vermutlich werden dabei sowohl Trigger-Foci als auch Substrat im Pulmonalvenen-Antrum zerstört

(Ouyang et al. 2004). Nicht nur die elektrische Isolation der PV sondern auch das so induzierte „atriale

Remodeling“ ist für die guten Ergebnisse verantwortlich (Pappone et al. 2001).

Arentz et al. verglichen in einer randomisierten Studie das rezidivfreie Intervall der „small isolation“

(Isolation jeder einzelnen Pulmonalvene) mit dem der „large isolation“ (Isolation der Pulmonalvenen

durch weitläufige Umrandung des ipsilateralen Venenpaares) bei Patienten mit paroxysmalem und

persistierendem VHF. Es konnte gezeigt werden, dass die Patienten mit „large isolation“ signifikant

bessere Ergebnisse aufwiesen (49% vs. 67% Rezidivfreiheit, p=0,036). Die „large isolation“ ist somit

bevorzugte Strategie bei der Ablation von paroxysmalem und persistierendem Vorhofflimmern

(Arentz et al. 2007). In Abb. 1.2. A ist sie dargestellt.

Bei paroxysmalem Vorhofflimmern stellt die Ablation von autonomen Ganglienplexus eventuell eine

weitere Option dar. Durch Hochfrequenz-Stimulation mittels Mapping-Katheter können diese

aufgedeckt werden. Oft befinden sie sich in epikardialen Fettpolstern um die Pulmonalvenen. Bislang

konnten bei Vorhofflimmer-Patienten vier solcher Ganglienplexus identifiziert werden. Endpunkt ist

die Beseitigung der durch Stimulation induzierten vagalen Reflexe, die zu Vorhofflimmern führen

(Scherlag et al. 2005).

Ein weiterer Ansatzpunkt ist die gezielte Ablation der Trigger für Vorhofflimmern. Unter anderen

konnten Oral et al. zeigen, dass eine individuelle Ablationsstrategie, die sich auf detektierte Trigger-

Orte beschränkt, plausibel erscheint und bei paroxysmalem Vorhofflimmern möglich ist (Oral et al.

2006). Weitere Studien verglichen die Langzeitergebnisse der empirischen PVI (Isolation aller PV)

mit denen einer selektiven PVI, bei der nur die Pulmonalvene abladiert wurde, die zuvor als

arrhythmogen deklariert werden konnte (Dixit et al. 2008). Es ergaben sich keine signifikanten

Unterschiede bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern. Die Vorteile einer selektiven PVI sind

Einleitung 11

neben einer verkürzten Eingriffs- und Ablationsdauer auch die damit einhergehende geringere

Wahrscheinlichkeit für Komplikationen (Pak et al. 2008).

Abb. 1.2. : Läsionsanordnungen bei der Katheterablation von Vorhofflimmern

A: große zirkumferentielle Läsionen zur PVI („large isolation“) B: Eine zusätzliche roof line ergänzt die

zirkumferentiellen Läsionen, eine mitral isthmus line verbindet die Mitralklappe mit den zirkulären Läsionen auf

Höhe der LIPV und eine anteriore lineare Läsion, die dazu dient, sowohl die roof line als auch die

zirkumferentiellen Läsionen mit dem Mitralklappenring zu verbinden. Zusätzlich wird bei den Patienten mit

atrialem Flattern eine lineare Läsion am cavotrikuspidalen Isthmus gesetzt. C: Ähnlich B aber zusätzliche

Ablationslinien zwischen den Pulmonalvenenostien (carina-ablation = figure of 8 lesion set). Zusätzlich wird

die V.cava superior isoliert, wenn sie als fokaler Trigger identifiziert werden konnte. D: Zeigt einige häufige

Ablationsstellen der CFAEs-gestützten Ablationsstrategie (Natale et al. 2007)

Klärung der anatomischen Verhältnisse

Voraussetzung für die Ablationsbehandlung, unabhängig von der Ablationstechnik, ist die Klärung der

anatomischen Verhältnisse. Unterschieden wird hinsichtlich der bildgebenden Verfahren zwischen

intraprozeduralen Möglichkeiten, wie Mapping-Verfahren, selektive Angiographie und intrakardiale

Echokardiographie und den der Intervention vorausgehenden Techniken, wie CT/MRT. So können

nicht nur Pulmonalvenen und linkes Atrium betrachtet, sondern auch die räumlichen Beziehungen,

Einleitung 12

beispielsweise zum Ösophagus oder anderen Strukturen dargestellt werden. Das Risiko für eine atrio-

ösophageale Fistel kann so minimiert werden (Pappone et al. 2004). Durch die Verwendung von 3D-

Mapping-Systemen kann sowohl die Röntgenzeit als auch die Gesamtdauer des Eingriffs verkürzt

werden (Estner et al. 2006). Ein weiterer Vorteil entsteht durch die Möglichkeit zur Integration der

vorausgegangenen CT/MRT-Darstellung in das Echtzeit-Programm des 3D-Mapping-Systems (Dong

et al. 2006).

Ein weiteres intraprozedurales Verfahren ist die intrakardiale Echokardiographie (ICE). Durch eine

ICE wird nicht nur die Darstellung anatomischer Strukturen in Echtzeit möglich, die Nutzung erspart

zusätzlich die Nachteile der transösophagealen Echokardiographie (TEE) und kann gleichzeitig den

Ösophagus schützen (Ren et al. 2006). Gerade bezüglich der transseptalen Punktion und der damit

verbundenen Risiken hat sich die ICE als hilfreich erwiesen. Nachteilig ist allerdings die zusätzliche

transseptale Schleuse, die zur Platzierung nötig wird (Calkins et al. 2007).

Eine PV-Angiographie sollte zu Beginn der Prozedur bei allen Patienten durchgeführt werden. Durch

die Angiographie können anatomische Verhältnisse der PV geklärt werden. Dabei ist die

Detektionsgenauigkeit mit dem CT vergleichbar (Strohmer et al. 2006). Studien belegen, dass die PV-

Angiographie eine Alternative zur CT/MRT-Abbildung darstellt (Vasamreddy et al. 2004).

Komplikationen

2010 erfassten Cappato et al. in einem weltweiten Register 20.825 Prozeduren bei 16.309 Patienten.

Insgesamt kam es 2010 bei 4,5% der untersuchten Fälle zu einer sogenannten major complication

(Cappato et al. 2010). Definiert sind diese als Komplikationen, die chronische Schäden oder den Tod

zur Folge haben, einen weiteren medizinischen Eingriff erfordern oder den Krankenhausaufenthalt

verlängern (Calkins et al. 2007).

Einleitung 13

Katheter-assoziierte Komplikationen

major complications Herzbeuteltamponade

atrio-ösophageale Fistel

Pulmonalvenenstenose

TIA / Schlaganfall

Aortendissektion

Sepsis/ Abszess/ Endokarditis

Hämo- /Pneumothorax

Klappenschäden

Arteriovenöse Fistel

Persistierende Diaphragmaparalyse (Verletzung

des N. phrenicus)

Aneurysma spurium der Arteria femoralis

Tab. 1.2. : Komplikationen, die unmittelbar in Bezug zur Ablationsbehandlung stehen (Cappato et al. 2010)

Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass nach den ACC/ AHA/ ESC Guidelines aus dem Jahr 2006

die Katheterablation bei Patienten mit rezidivierenden Episoden eine gleichwertige Alternative zur

medikamentösen Therapie ist (Fuster et al. 2006).

Grundlagen und Zielsetzung der Arbeit 14

2. Grundlagen und Zielsetzung der Arbeit

Inzwischen herrscht Konsensus darüber, dass die Pulmonalvenen die entscheidende Quelle der

Vorhofflimmern-induzierenden Trigger darstellen (Haissaguerre et al. 1998).

Zurzeit gilt die zirkumferentielle durch ein 3D-Mapping-Verfahren gestützte Isolation der

Pulmonalvenen, bei der das jeweils ipsilaterale Venenpaar en bloc umrundet wird, als erfolgreichste

Strategie (Arentz et al. 2007). Ouyang et al. konnten in einer Studie mit Patienten mit paroxysmalem

Vorhofflimmern und normaler LV-Funktion zeigen, dass in den 5 Jahren nach der ersten, primär

erfolgreichen PVI über die Hälfte der Patienten ein Vorhofflimmer-Rezidiv erlitt (53,4%). Nach

durchschnittlich 1,5 Eingriffen konnte allerdings eine Erfolgsrate von 79,5% erzielt werden. Die hohe

initiale Rezidivrate ist dabei vor allem auf die Rekonnektion der Pulmonalvenenleitung

zurückzuführen (94% der Fälle bei zweiter, 67% bei dritter PVI) (Ouyang et al. 2010). Die

Rekonnektion ist vor allem bei der „large isolation“ problematisch, da hier die Erholung eines

Applikationspunktes ausreicht, um die Leitung des gesamten Venenpaars wieder möglich zu machen.

Könnte man präzisere Aussagen bezüglich Trigger-Lokalisationen treffen, wäre es möglich, gezielter

zu abladieren und das Rezidivrisiko zu minimieren. Dieser Aufgabe haben sich unter anderen Valles et

al. gewidmet. Sie erfassten insgesamt 45 Patienten mit paroxysmalem und persistierendem

Vorhofflimmern, bei denen sich bereits mindestens ein Antiarrhythmikum als unwirksam erwiesen

hatte. Um die Trigger lokalisieren zu können, wurde jede Pulmonalvene in insgesamt acht Segmente

unterteilt. Zusätzlich wurde zwischen den ipsilateralen Pulmonalvenen die sogenannte Carina als

Region definiert. In Abb. 2.1. ist gezeigt, wie ein Pulmonalvenenpaar unterteilt wurde.


Abb. 2.1. : Unterteilung eines ipsilateralen Pulmonalvenenpaares.

Die Segmente, die an die Carina-Region (CR) grenzen und die Carina selbst sind gelb markiert (CZ). Alle

anderen Segmente sind blau dargestellt. A: anterior; CZ: carina zone; I: inferior; IA: inferior-anterior; IP:

inferior-posterior; LAO: left anterior oblique; NCZ: Non-carina zone; P: posterior; S: superior; SA: superior-

anterior; SP: superior-posterior (Valles et al. 2008)

Die wichtige Erkenntnis war, dass in der Carina-Region (CZ) insgesamt mehr Trigger (63%) gefunden

werden konnten als in den anderen Segmenten (non carina zone - NCZ), obwohl diese nur 41% der

Fläche ausmachte.

In dieser Untersuchung konnten die Orte aber noch weiter präzisiert werden. Festgestellt wurde, dass

die CZ-Trigger signifikant öfter ohne eine Isoprenalin-Provokation feuerten als die NCZ-Trigger. Dies

spricht für eine größere Potenz dieser, Vorhofflimmern zu induzieren. Die CZ-Trigger fanden sich

zudem eher in Patienten, die sich einer wiederholten Katheterablation unterziehen mussten und daraus

folgernd unter einer komplexeren Form des VHF litten. Basierend auf dieser Erkenntnis wurde auf die

Notwendigkeit der zusätzlichen CZ-Ablation bei der zirkumferentiellen Katheterablation hingewiesen.

Gleichzeitig wurde aber ein eventuell höheres Risiko für eine PV-Stenosierung genannt (Valles et al.

2008).

Einen weiteren Hinweis auf die Sonderstellung der CR lieferten Matsuo et al. Sie konnten zeigen, dass

es direkte elektrische Verbindungen zwischen den ipsilateralen PV geben muss, da es trotz zunächst

nachgewiesener Isolation einer LSPV weiterhin erhöhte Aktivität in dieser gab und sich diese erst


nach Isolation der LIPV einstellte (Matsuo et al. 2008). Ihr Ansatz wiederum basierte auf den

Beobachtungen von Ho et al., wonach Muskelverbindungen in heterogener Ausrichtung in einigen

Herzen von verstorbenen Vorhofflimmerpatienten zwischen benachbarten Pulmonalvenen entdeckt

wurden (Ho et al. 2001). Zusätzlich zeigen Untersuchungen die Ausdehnung autonomer

Ganglienplexus in dieser Region auf. Neuere Studien verweisen auf eine Interaktion zwischen

Nervenausläufern zu den PV und intrinsischen Ganglionplexus, durch die es zu einem potentiellen

Triggermechanismus für Vorhofflimmern kommen könnte (Vaitkevicius et al. 2009).

Ziel dieser Arbeit ist es, in einer retrospektiven Studie zu untersuchen, ob die Carina-Ablation

zusätzlich zur zirkumferentiellen Isolation zu besseren Erfolgsraten bei Patienten mit paroxysmalem

bzw. persistierendem Vorhofflimmern führt.

Des Weiteren soll geprüft werden, ob andere klinische Faktoren einen Einfluss auf das Auftreten

eines Vorhofflimmer-Rezidivs haben.

Patienten und Methoden 17

3. Patienten und Methoden

3.1. Studientyp

Es handelt sich um eine retrospektive, nicht-randomisierte Studie, die die Ergebnisse bezüglich

Rezidiv-Freiheit zweier unterschiedlicher Techniken der Pulmonalvenenisolation bei Patienten mit

paroxysmalem bzw. persistierendem Vorhofflimmern vergleicht.

Es wurden insgesamt 349 primäre Katheterablationen bei Patienten mit paroxysmalem oder

persistierendem Vorhofflimmern retrospektiv erfasst. Die analysierten Ablationen fanden in einem

Zeitraum von 11/2007 – 02/2009, die Follow-Up-Erhebungen der Teilnehmer von 07/2008 – 08/2010

statt. Da alle Ablationspunkte bei jeder PVI mittels 3D-Mapping-System markiert wurden, konnte

durch eine retrospektive Analyse dieser, eine Gruppeneinteilung der Patienten vorgenommen werden.

In Tab. 3.1. sind die Gruppen aufgeführt.

157 (45,0%) der Studienteilnehmer erhielten eine weitläufige Ablation der ipsilateralen

Pulmonalvenenpaare („large isolation“). Bei den anderen Patienten (n=192, 55,0%) wurde zusätzlich

die Carina-Region zwischen den Pulmonalvenenostien abladiert. Bei 113 Patienten einseitig (32,4%),

bei 79 (22,6%) beidseits.

Standard-PVI 157 (45,0%)

Carina-Ablation 192 (55,0%)

Einseitige Carina-Ablation 113 (32,4%)

Beidseitige Carina-Ablation 79 (22,6%)

Tab. 3.1. : Patientengruppen


3.2. Charakterisierung des Patientenkollektivs

Die Patienten mussten verschiedene Voraussetzungen erfüllen, um bei der retrospektiven Analyse

berücksichtig werden zu können. Diese sind in Tab. 3.2. dargestellt.

Einschlusskriterien Paroxysmales oder persistierendes VHF

Hochsymptomatisch

Refraktär gegenüber medikamentöser Therapie

Ersteingriff

Ausschlusskriterien longstanding persistent atrial fibrillation

LA-Durchmesser ≥55 mm (p.a., parasternal kurze

Achse)

intrakardiale Thromben (TEE)

Akutes Koronarsyndrom/Herz-OP vor <3 Monaten

Tab. 3.2. : Ein- und Ausschlusskriterien

3.3. Datenerfassung

Die epidemiologischen Daten der Patienten wurden dem Krankenhaus-Software-System des

Herzzentrums Bad Krozingen (PATIDOK® (PCS Professional Clinical Software GmbH))

entnommen.

Folgende Parameter wurden erhoben:

− Geschlecht, Alter

− Vorhofflimmer-Typ (paroxysmal, persistierend)

− Durchmesser des linken Vorhofs (in mm)

− strukturelle Herzerkrankung (ja/nein, wenn ja welche)

− arterielle Hypertonie (ja/nein)

− stattgehabte thrombembolische Ereignisse (TIA oder Stroke)

− anatomische Variante (keine, CO links, andere)


− Ablationsdaten

Datum des Eingriffs

Carina-Ablation (nein, einseitig, beidseits)

Gesamtdauer der Intervention (in Minuten)

Röntgenzeit (in Minuten)

Anzahl der Hochfrequenzstrom-Applikationen

Ablationszeit (in Sekunden)

Wichtige Kommentare

Komplikationen

− Rezidiv nach erster Ablation (mit Berücksichtigung der blanking period von drei Monaten =

90 Tagen)

− Re-Intervention (Datum)

− Follow-Up-Zeiträume (Datum, Monate, Tage)

3.4. Durchführung

Die Task Force der Heart Rhythm Society hat insgesamt zwölf Standards festgelegt, die bei klinischen

Studien im Rahmen der Pulmonalvenenisolation eingehalten werden sollten, um die Ergebnisse

vergleichbar zu machen. An diesen orientiert sich auch die Untersuchung. Sie sind im Anhang

aufgeführt.

Patienten mit persistierendem VHF wurden 6 Wochen vor der Ablation kardiovertiert und

antiarrhythmisch therapiert, um sie im Sinusrhythmus zu halten.

Bei jedem der erfassten Eingriffe wurde zunächst eine Standard-PVI durchgeführt. Die

Pulmonalvenen wurden durch großzügiges Umranden des ipsilateralen Pulmonalvenenpaars auf

Vorhofseite („large isolation“) elektrisch isoliert mit dem Ziel, jeweils eine komplette

Erregungsleitungsblockade nachzuweisen zu können. Ob die Carina-Region (CR) zusätzlich

mitabladiert wurde, war die jeweilige Entscheidung des durchführenden Elektrophysiologen.

Die orale Antikoagulation wurde zwei Tage vor dem Eingriff pausiert, sodass zum Zeitpunkt der

Intervention der INR 1,8-2,0 betrug. Am Interventionstag selbst wurde kein Antiarrhythmikum

verabreicht. Am Tag eins nach dem Eingriff wurde die antiarrhythmische Therapie wieder


aufgenommen und nach zwei Monaten sistiert. Es wurden transthorakale EKGs und bipolare

endokardiale EKGs aufgezeichnet und mittels Computer-gestütztem digitalen Amplifier/Recorder-

System (C.R. Bard, Inc, Lowell, Mass) gespeichert. Der venöse Zugang erfolgte über die rechte

Femoralvene. Ein 4-poliger Katheter (Xtreme®, Sorin SPA, Milan, Italy) wurde im Koronarsinus

platziert. Mittels TEE wurden zuerst Thromben im linken Vorhofohr ausgeschlossen. Nachdem die

Punktion des Vorhofseptums erfolgt war, wurde intravenös Heparin verabreicht, bis sich die ACT

(activated clotting time) zwischen 250 und 350 Sekunden bewegte. Zusätzlich wurden die

transseptalen Schleusen kontinuierlich mit heparinisierter Kochsalzlösung gespült, um die

Thrombenbildung oder einen Luftembolus zu verhindern. Die Pulmonalvenenostien wurden durch

eine PV-Angiographie dargestellt. Die Anatomie des linken Vorhofs wurde mit dem EnSite NavX®-

System (NavX®; St Jude Medical) dargestellt. Die Katheter-Elektroden (bis zu 64 Pole) können durch

NavX® mit einer Genauigkeit von 1 mm durch Impedanz-Änderungen in einem elektrischen Feld mit

5.68 kHz innerhalb eines dreidimensionalen x-, y- und z-Achsen-Raums zwischen am Patienten

angebrachten Klebeelektroden lokalisiert werden. Durch dieses System ist die Navigation im linken

Vorhof ohne Durchleuchtung möglich. Des Weiteren ermöglicht das System die Orientierung in der

rekonstruierten Kammer und eine simultane Gegenüberstellung einer virtuellen 3D-CT- oder MR-

Aufnahme des linken Atriums.

Gekühlte Radiofrequenzenergie wurde über die 3,5 mm große Katheterspitze mit einer Ziel-

Temperatur von 40°C und einer Leistung von 25 und 35 W abgegeben. Der Hochfrequenzstrom wurde

für maximal 45 Sekunden bzw. so lange appliziert, bis die lokal registrierte EKG-Amplitude um ≥80%

abgenommen hatte. Es wurde darauf geachtet an der Hinterwand einen Abstand vom zuvor definierten

PV-Ostium von >1 cm und an der Vorderwand von >0,5 cm einzuhalten. An der Hinterwand wurde

mit maximal 30 W abladiert. Wenn nach der weitläufigen Umrundung des ipsilateralen

Pulmonalvenenpaares immer noch PV-Potentiale über den ringförmigen Katheter ableitbar waren,

wurden mit diesem bei beiden Pulmonalvenen die frühesten Potentiale detektiert. Um den Katheter so

nah wie möglich an der Ablationslinie zu platzieren, wird der Mapping-Katheter an den PV-Ostium-

Durchmesser angepasst. Wurden lokale Potentiale gefunden, wurde an dieser Stelle erneut

Hochfrequenzstrom appliziert, um die Lücke zu schließen. Ziel der Ablation war, die durch den

ringförmigen Mapping-Katheter dokumentierte Abwesenheit oder Dissoziation der Venenpotentiale in

der isolierten Region. Nach der letzten Applikation zur Isolation wurde 30 Minuten gewartet. Waren

immer noch Restpotentiale vorhanden, erfolgte ein sogenanntes „Differential pacing“. Ablationen im

Bereich der Carina-Region wurden mit maximal 25 W durchgeführt.


Abb. 3.1. : 3D-Rekonstruktion des linken Vorhofs mit NavX® in verschiedenen Perspektiven (Arentz et al. 2007)

A: anterior-posteriore Sicht

B: posterior-anteriore Sicht

C: Ansicht von schräg rechts oben

Jeweils links A-C: 3D-Mapping nach ringförmiger Ablation um das ipsilaterale Venenpaar

Jeweils rechts A-C: entsprechendes 3D-CT-Bild, das im Voraus erstellt wurde


Abb. 3.2.: Sequentielles Mapping der beiden septalen Venen mittels Mapping-Katheter bei beinahe komplettierter zirkumferentieller Ablation (Arentz et al. 2007)

A: 3D-Darstellung und zugehörige Ableitungen des Mapping-Katheters der rechten oberen PV (RSPV) während

Sinusrhythmus (Lasso 1/2 bis Lasso 19/20), 200 mm/s, bezogen auf die proximalen Ableitungen am

Koronarsinus (CS 3/4). Im 3D-Bild ist die distale Elektrode des Ablations-Katheters in grün, die tatsächliche

Position der Katheterspitze an der Vorhofwand durch einen grünen Schatten dargestellt.

B: entsprechendes 3D-Bild und Mapping-Katheterableitungen der rechten unteren PV (RIPV). Im Mittelteil der

anterioren Ablationslinie befindet sich eine Lücke in der Ablationslinie. Die frühesten Potentiale wurden von den

Elektroden 8/9 im vorderen tiefen Anteil der RSPV detektiert.


Abb. 3.3. : C: Während Ablation entsteht ein kompletter Leitungsblock D: das nachfolgende Mapping der RSPV zeigt einen langsamen dissoziierten Rhythmus, der für eine Isolation dieser spricht (Arentz et al.

2007)


Abb. 3.4. : Identifizierung eines Trigger-Fokus: LAO (left anterior oblique)- und RAO (rechts anterior oblique)-Projektion bezogen auf den Katheter. Der zirkuläre Mapping-Katheter liegt im linken oberen PV-Ostium und der Ablationskatheter an der rechten Carina (röntgendichte Spitze) (Valles et al. 2008)

C: intrakardiale Ableitungen A,B: Röntgenbild der beiden Katheter: frühestes elektrisches Potential zwischen

Elektrode 6 und 7 (roter Pfeil). D: detaillierte Ansicht des zirkulären Mapping-Katheters in RAO-Projektion

3.5. Komplikationen

Von Interesse war, welche Komplikationen unmittelbar durch die Katheterablation hervorgerufen

wurden und wie häufig diese auftraten. Wie in der Abb. 3.5. grafisch dargestellt ist, kam es in 30

Fällen (8,6%) zu einer Komplikation. In sechs Fällen trat eine Perikardtamponade auf, die

entsprechend durch eine Perikardpunktion behandelt wurde. Eine PV-Stenose, definiert als

Lumeneinengung von ≥30% konnte in zwei Fällen nachgewiesen werden.

Jeweils einmalig und nicht in der Grafik dargestellt, kam es zu einem AV-Block °III, einer

Hämoptyse, einer Pneumonie und einer Rhabdomyolyse.


Insge

samt

Perika

rdtam

pona

de

Leich

te B

lutun

g *

Aneury

sma s

p urium *

Entzünd

ung *

TIA

PV-Sten

ose

0

2

4

6

8

10

* an der Punktionsstelle

% v

on G

esam

tpop

ulat

ion

Abb. 3.5. : Anzahl der Katheterablations-bedingten Komplikationen in % von der Gesamtpopulation

3.6. Nachsorge und Follow-Up

Nach der Ablation wurde die Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten für mindestens drei

Monate wieder aufgenommen. Zusätzlich erfolgte eine intravenöse Heparingabe bis der INR ≥2,5

(Ziel- PTT: 60-80 s) betrug. Nach diesen drei Monaten erfolgte die Marcumar®-Gabe entsprechend

CHADS2-Score. Am ersten postinterventionellen Tag wurden bei allen Patienten ein Oberflächen-

EKG, eine TTE und ein 24-Stunden-Langzeit-EKG durchgeführt. Bei allen Patienten, die sich

weiterhin im Sinusrhythmus befanden, wurde die antiarrhythmische Therapie nach zwei Monaten

gestoppt. Die Patienten wurden dazu angehalten, sich bei ihrem niedergelassenen Kardiologen oder

gegebenenfalls bei ihrem Hausarzt nach einem Monat sowie nach drei Monaten für ein 24-Stunden-

Langzeit-EKG vorzustellen. Nach sechs Monaten erfolgte eine Nachuntersuchung im Herzzentrum.

Bei allen Studienteilnehmern wurde ein erneutes 24-Stunden-Langzeit-EKG geschrieben und ein

Belastungstest vorgenommen.

Am Ende der Nachuntersuchung wurden in einem Telefongespräch standardisierte Fragen gestellt, um

Rezidive zu detektieren, eventuell aufgetretene Komplikationen, die aktuelle Medikation sowie die

aktuellen Befindlichkeit bezüglich der Vorhofflimmer-Symptomatik zu evaluieren (siehe Fragebogen

im Anhang). Waren die Patienten nach mehrmaligen Versuchen nicht erreichbar, erhielten sie den

Fragebogen auf dem Postweg. Patienten, die über Symptome klagten, diese aber nicht dokumentiert

werden konnten, erhielten die Möglichkeit, einen Event-Recorder für insgesamt acht Wochen

auszuleihen. Als Rezidiv wurden Symptome von Vorhofflimmern oder Flimmerepisoden im


24-Stunden-Langzeit-EKG gewertet; sie mussten dabei, bei völligem Verzicht auf eine

antiarrhythmische Therapie nach zwei Monaten, länger als 30 Sekunden anhalten. Da sich

Frührezidive in den ersten drei Monaten als vorübergehendes Phänomen präsentierten, wurde

leitliniengerecht (Calkins et al. 2007) diese Zeit als sogenannte blanking period festgelegt, die von der

Erfassung ausgeklammert wurde. Patienten, die eine Re-Ablation hatten, wurden als Rezidiv

gewertet.

Die Auswertung lässt sich in zwei große Abschnitte gliedern. Für die erste Analyse wurde die

Gesamtpopulation von 349 Teilnehmern in zwei Gruppen unterteilt. Diejenigen, die eine Standard-

PVI („large isolation“) erhielten und die, die zusätzlich Carina-abladiert wurden. Dabei spielte es

zunächst keine Rolle, ob die Carina-Ablation einseitig oder beidseits durchgeführt wurde. Im zweiten

Schritt erfolgte eine Dreiteilung der Studienpopulation. Es wurde zusätzlich zwischen denjenigen

unterschieden, die eine einseitige und denjenigen, die eine beidseitige Carina-Ablation erhielten.

Des Weiteren wurde untersucht, welche weiteren klinischen Parameter das Auftreten eines Rezidivs

beeinflussten.

3.7. Statistische Analyse

Die Datenaufnahme erfolgte mit Microsoft Excel (Microsoft Inc., Redmond, WA), die statistische

Datenanalyse mit SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

In den folgenden Darstellungen wurden kategoriable Variablen als absolute und relative Häufigkeiten,

kontinuierliche Variablen als Mittelwert mit entsprechender Standardabweichung (SD) angegeben.

In den jeweiligen Gruppen wurden die kategoriablen Variablen mittels Chi-Square-Test auf

Unterschiede überprüft. Die kontinuierlichen Variablen wurden bei Vorliegen einer Normalverteilung

mit Hilfe von t-Tests und univariaten ANOVA-Analysen (one-way-analysis-of-variance) auf

Differenzen analysiert.

Die Schätzung der Zeit bis zum Auftreten eines VHF-Rezidivs erfolgte nach der Methode von Kaplan

und Meier. Bei den Analysen zum Auftreten von Rezidiven ist die mediane Zeit mit entsprechendem

95% Konfidenzintervall (CI) dargestellt. Dabei konnten die Unterschiede mit Hilfe des LogRank-Tests

berechnet werden. Die Einflussfaktoren bezüglich des Auftretens eines Rezidivs wurden mit uni- und

multivariaten Cox-Regressionsmodellen bestimmt. Die einzelnen Modelle wurden dabei mithilfe der

Schönfeld-Residuen auf ihre Gültigkeit getestet. Um eine gewisse Übersichtlichkeit zu gewährleisten,

sind diese nicht separat aufgeführt.

Die Berechnung der p-Werte erfolgte exakt und zweiseitig. Das Signifikanzniveau wurde bei 0,05

festgelegt, demnach werden p-Werte, die kleiner waren als 0,05 statistisch signifikant eingestuft.

Ergebnisse 27

4. Ergebnisse

4.1. Patientenkollektiv

Insgesamt bestand das Studienkollektiv aus 349 Patienten, die erstmalig eine PVI zur Behandlung von

paroxysmalem bzw. persistierendem Vorhofflimmern erhielten. Die Studienteilnehmer waren im

Durchschnitt 57±10 Jahre alt. 267 Patienten waren männlich (77%), 82 weiblich (23%). Die mittlere

Follow-Up-Dauer der untersuchten Patienten betrug 371±260 Tage. 219 (63%) Patienten wiesen

paroxysmales, 130 (37%) persistierendes Vorhofflimmern auf.

162 Patienten (46,4%) hatten eine arterielle Hypertonie.

23,5% der Studienteilnehmer hatten eine strukturelle Herzerkrankung (SHD). Die häufigste Form war

die koronare Herzerkrankung mit einem Anteil an der Gesamtpopulation von fast 9%. Die

zweithäufigste Herzerkrankung war die Tachymyopathie (TMP) mit einem Anteil von 7,2%. In der

untenstehenden Tabelle (Tab 4.1.) ist der Anteil an SHD-Patienten insgesamt und die Art dieser

aufgeführt, die Abbildung (Abb. 4.1.) stellt dies grafisch dar.

Strukturelle Herzerkrankung Anzahl n % von Gesamtpopulation

Insgesamt 82 23,5

KHK ± Stent ± Bypass 31 8,9

Dilatative Kardiomyopathie (dCMP) 3 0,9

Tachymyopathie (TMP) 25 7,2

Vitium 12 3,6

Myokarditis 1 0,3

Atrialer Septumdefekt (ASD) 1 0,3

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) 5 1,4

Hypertensive Kardiomyopathie (HtCMP) 4 1,1

Tab. 4.1. : Anzahl n und %-Anteil der Patienten mit SHD

Ergebnisse 28

Insges

amt

Stent

±±±±KHK

TMP

Klappe

nerkra

nkung

HCM

HtCM

P

dCMP

Myoka

rditis ASD

0

5

10

15

20

25

% v

on G

esam

tpop

ulat

ion

Abb. 4.1. : Strukturelle Herzerkrankungen, Anteil an der Gesamtpopulation in %

4.2. Gegenüberstellung „Standard-PVI vs. Carina-Ablation“

Das Gesamtkollektiv wurde in Patienten, die eine einfache Standard-PVI und jene, die eine Carina-

Ablation (CA) erhielten eingeteilt. Dabei wurde nicht einseitiger und beidseitiger CA differenziert.

Zunächst wurden die klinischen Parameter erhoben, die in Tab. 4.2. zusammengefasst sind.

Ergebnisse 29

Carina-Ablation

NEIN

n=157

JA

n=192

p-Wert

Alter (Jahre) 57±9 57±10 0,893

Geschlecht

Männlich

Weiblich

124 (79,0%)

33 (21,0%)

143 (74,5%)

49 (25,5%)

0,375

LA-Größe (mm)

41±5

40±6

0,130

Arterielle Hypertonie 74 (52,9%) 88 (54,2%) 0,830

Strukturelle Herzerkrankung 31 (19,7%) 51 (26,6%) 0,163

Thrombembolische Anamnese

Kein Ereignis

Stroke

TIA

151 (96,2%)

3 (1,9%)

3 (1,9%)

185 (96,4%)

3 (1,6%)

4 (2,0%)

0,964

Vorhofflimmer-Typ

Paroxysmal

Persistierend

98 (62,4%)

59 (37,6%)

121 (63,0%)

71 (37,0%) 0,908

Anatomische Variante

Keine

CO links

Andere

120 (76,4%)

26 (16,6%)

11 (7,0%)

161 (83,9%)

18 (9,4%)

13 (6,7%)

0,127

Tab. 4.2. : Klinische Parameter der Patientengruppen Standard-PVI vs. CA

Es ergaben sich für beide Gruppen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der anatomischen und

klinischen Parameter. In beiden Gruppen fand sich in etwas mehr als 50% der Fälle eine arterielle

Ergebnisse 30

Hypertonie. Des Weiteren ergab sich eine gleichmäßige Verteilung des Vorhofflimmer-Typs und der

anatomischen Varianten.

Fast ein Fünftel der Studienteilnehmer (n=68, 19,5%) zeigte keine regelhafte Anatomie des linken

Vorhofs. In den meisten Fällen lag ein gemeinsames Pulmonalvenenostium links (CO links) (n=44,

12,9%) vor.

Vor gleichem Hintergrund wurden die Ablationsdaten der beiden Patientengruppen erhoben. Die

Zusammenfassung der Ablationsdaten finden sich in Tab. 4.3.

Carina-Ablation

NEIN

n=157

JA

n=192

p-Wert

Eingriffsdauer (min) 216±56 211±55 0,440

Durchleuchtungszeit (min) 55±24 46±21 <0,001

Applikationen 46±17 51±19 0,055

Ablationsdauer (s) 3307±1255 3062±1247 0,256

Komplikationen 13 (8,3%) 17 (8,9%) 0,999

Tab. 4.3. : Ablationsdaten der Patientengruppen Standard-PVI vs. CA

Bezüglich der Ablationsdaten konnte lediglich bei den Durchleuchtungszeiten das Signifikanzniveau

unterschritten werden. Während bei der Standard-PVI im Median insgesamt 55 Minuten geröntgt

wurde, waren es bei zusätzlicher Carina-Ablation nur 46 Minuten.

Bezüglich Rezidivhäufigkeit gibt es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen

(p=0,587). Dies ist in Abb. 4.2. gezeigt und geht aus der Kaplan-Meier-Darstellung (Abb. 4.3.) hervor.

Ergebnisse 31

Nein Ja0

20

40

60

80

100 ohne RezidivRezidivp= 0,587

58.655.2

41.4 44.8

Carina-Ablation

%

Abb. 4.2. : Rezidivhäufigkeiten in % der Gesamtpopulation Standard-PVI vs. CA

Abb. 4.3. : Kaplan-Meier-Darstellung Standard-PVI vs. CA

Keine Carina-Ablation: 157 88 36 5 0 0

No. at risk

Carina-Ablation: 191 84 28 10 1 0

Ergebnisse 32

4.3. Gegenüberstellung „Standard-PVI vs. einseitige vs. beidseitige Carina-Ablation”

In einer zweiten Analyse wurde innerhalb der Carina-Ablationsgruppe zwischen den Patienten, die

eine einseitige und denjenigen, die eine beidseitige CA erhielten, unterschieden. Ansonsten wurde so

verfahren wie in 4.2. beschrieben. In Tab. 4.4 sind die klinischen Parameter zusammengefasst.

Carina-Ablation

Nein

n=157

einseitig

n=113

beidseits

n=79

p-Wert

Alter (Jahre) 57±9 57±10 56±11 0,750

Geschlecht

Männlich

124 (79,0%)

80 (70,8%)

63 (79,7%)

0,218

Weiblich 33 (21,0%) 33 (29,7%) 16 (20,3%)

LA-Größe (mm)

41±5

40±6

40±6

0,312

Arterielle Hypertonie 83 (47,1%) 55 (51,3%) 49 (38,0%) 0,183

Strukturelle Herzerkrankung 31 (19,7%) 29 (25,7%) 22 (27,8%) 0,308


Kein Ereignis

Stroke/TIA

151 (96,2%)

6 (3,8%)

110 (97,3%)

3 (2,7%)

75 (94,9%)

4 (5,1%)

0,684

Vorhofflimmer-Typ

Paroxysmal

Persistierend

98 (62,4%)

59 (37,6%)

69 (61,1%)

44 (38,9%)

52 (65,8%)

27 (34,2%)

0,793


Keine

CO links

andere

120 (76,4%)

29 (18,5%)

8 (5,1%)

91 (80,5%)

18 (15,9%)

4 (3,6%)

70 (88,6%)

0 (0,0%)

9 (11,4%)

<0,001

Tab. 4.4. : Klinische Parameter der Patientengruppen Standard-PVI vs. einseitige vs. beidseitige CA

Ergebnisse 33

Auch diese Auswertung zeigt zunächst, dass aufgrund der homogenen Gruppen (keine

signifikanten Unterschiede hinsichtlich der untersuchten Parameter) ein Vergleich der Follow-

Up-Daten möglich ist. Bei der Erfassung der anatomischen Varianten fiel ein signifikanter p-

Wert (p<0,001) auf. Die Signifikanz beruht jedoch darauf, dass Patienten mit CO links keine

linksseitige Carina haben.

Vor gleichem Hintergrund wurden die Ablationsdaten der beiden Patientengruppen erhoben.

Die Zusammenfassung der Ablationsdaten finden sich in Tab. 4.5.

Carina-Ablation

Nein

n=157

einseitig

n=113

beidseits

n=79

p-Wert

Eingriffsdauer (min) 216±56 213±60 209±48 0,641

Durchleuchtungszeit (min) 55±24 46±22 43±20 <0,001

Applikationen 46±17 49±20 53±18 0,083

Ablationsdauer (s) 3307±1255 2963±1196 3251±1347 0,359

Komplikationen 13 (8,3%) 10 (8,8%) 7 (8,9%) 0,982

Tab. 4.5. : Ablationsdaten der Patientengruppen Standard-PVI vs. einseitige vs. beidseitige CA

Bei der Analyse der Ablationsdaten, zeigte sich eine signifikant kürzere Durchleuchtungszeit, wenn

eine Carina-Ablation durchgeführt wurde. Die Signifikanz besteht dabei zwischen der Gruppe ohne

Carina-Ablation und den einseitig (p=0,003) sowie den beidseits Carina-Abladierten (p<0,001).

Zwischen den beiden Carina-Gruppen war der Unterschied nicht signifikant (p=0,302). Aufgrund der

Anwendung mehrerer Tests, mussten die p-Werte mit der Bonferroni-Methode korrigiert werden.

Im Hinblick auf die Rezidivhäufigkeit konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den drei

Gruppen gezeigt werden (p=0,754). Dies ist Abb. 4.4. zu entnehmen. In der Kaplan-Meier-Darstellung

ist dies zusätzlich dargestellt (Abb. 4.5.).

Ergebnisse 34

Nein

Einse

itig

Beidseit

s

0

20

40

60

80


58.6

41.454.0

46.057.0

43.0

Carina-Ablation

%

Abb. 4.4. : Rezidivhäufigkeiten in % der Gesamtpopulation Standard-PVI vs. einseitige vs. beidseitige Carina-Ablation

Abb. 4.5. : Kaplan-Meier-Darstellung Standard-PVI vs. einseitige vs. beidseitige CA


No. at risk

Einseitige Carina-Ablation: 113 46 17 7 0 0

Beidseitige Carina-Ablation:79 37 10 2 0 0

Ergebnisse 35

4.4. Gegenüberstellung „Standard-PVI vs. Carina-Ablation“ bei paroxysmalem

Vorhofflimmern

In einer dritten Analyse wurde erneut zwischen Patienten, die eine Standard-PVI und solchen, die eine

zusätzliche Carina-Ablation erhielten, unterschieden. Allerdings wurden nur die Patienten mit

paroxysmalem Vorhofflimmer-Typ untersucht (n=219, 63%).

Carina Ablation

NEIN

n=98

JA

n=121

p-Wert

Alter (Jahre) 57 ± 9 57 ± 11 0,907

Geschlecht

Männlich

Weiblich

74 (75,5%)

24 (24,5%)

84 (69,4%)

37 (30,6%)

0,447

LA-Größe (mm) 41 ± 5 40 ± 6 0,106

Arterielle Hypertonie 47(48,0%) 52 (43,0%) 0,496

Strukturelle Herzerkrankung 16 (16,3%) 27 (22,3%) 0,307


Kein Ereignis

Stroke

TIA

94 (96,0%)

2 (2,0%)

2 (2,0%)

115 (95,0%)

3 (2,5%)

3 (2,5%)

0,999


Keine

CO links

Andere

78 (79,6%)

12 (12,2%)

8 (8,2%)

93 (76,8%)

6 (5,0%)

22 (18,2%)

0,339

Tab.4.6. : Klinische Parameter der Patientengruppen Standard-PVI vs. CA in der Gruppe der Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern

Hinsichtlich anatomischer und klinischer Parameter fanden sich keine signifikanten Unterschiede

zwischen den Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern, die sich einer Standard-PVI und denen,

die sich einer zusätzlichen Carina-Ablation unterzogen.

Ergebnisse 36

Carina-Ablation

NEIN

n=98

JA

n=121

p-Wert

Eingriffsdauer (min) 213±58 206±52 0,470

Durchleuchtungszeit (min) 52±24 44±19 0,005

Applikationen 45±17 49±19 0,218

Ablationsdauer (s) 3105±1234 2969±1351 0,496

Komplikationen 10 (10,2%) 9 (7,4%) 0,999

Tab. 4.7. : Ablationsdaten der Patientengruppen Standard-PVI vs. CA in der Gruppe der Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern

Auch bei der Untersuchung der Ablationsdaten konnten zwischen beiden Gruppen keine signifikanten

Unterschiede nachgewiesen werden. Betrachtet man nur die Patienten mit der paroxysmalen Form des

Vorhofflimmerns kann kein signifikanter Unterschied zwischen den Durchleuchtungszeiten gefunden

werden. Dennoch besteht der Trend weiterhin dahingehend, dass die Carina-Ablationsstrategie mit

weniger Strahlenbelastung verbunden ist.

Auch im Hinblick auf die Rezidivhäufigkeit konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden

(p=0,677). In der Standard-PVI-Gruppe blieben 63,3% der Patienten (n=62), bei den Carina-

Abladierten 60,3% (n=73) ohne Rezidiv. Dies ist Abb. 4.6. zu entnehmen. In der Kaplan-Meier-

Darstellung ist dies zusätzlich dargestellt (Abb. 4.7., Abb. 4.8.).

Nein Ja0

20

40

60

80


63.3 60.3

36.739.7

Carina-Ablation

%

Abb. 4.6. : Rezidivhäufigkeiten in % der Patienten mit paroxysmalem VHF: Standard-PVI vs. CA

Ergebnisse 37

Abb. 4.7. : Kaplan-Meier-Darstellung Standard-PVI vs. Carina-Ablation in der Gruppe der Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern


No. at risk

Carina-Ablation: 121 60 22 6 0 0

Ergebnisse 38

Abb. 4.8. : Kaplan-Meier-Darstellung Standard-PVI vs. einseitige vs. beidseitige Carina-Ablation in der Gruppe der Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern


No. at risk

Einseitige Carina-Ablation: 69 32 15 5 0 0

Beidseitige Carina-Ablation: 52 27 7 0 0 0

Ergebnisse 39

4.5. Welche Parameter beeinflussen das Auftreten eines Rezidivs nach

Katheterablation?

Um diese Frage zu klären, wurden uni- und multivariate Cox-Regressionsmodelle aufgestellt.

Aufgrund der Tatsache, dass nur eine begrenzte Anzahl an Variablen mit einem möglichen Einfluss

vorlag, wurden alle Variablen ohne Vorselektion im univariaten Modell in das multivariate Modell

aufgenommen. Dort erfolgte die Variablenselektion anhand der „backward selection“ über die

„Likelihood Ratio“.

Folgende Tabelle (Tab. 4.8.) gibt einen Überblick über die Hazard Ratio (HR), die entsprechenden

95% Konfidenzintervalle (95% CI) und die p-Werte.

Variablen Univariat Multivariat

HR (95%CI) p-Wert HR (95%CI) p-Wert

Alter (pro Jahr)

Geschlecht (m vs. w)

Arterielle HTN (ja vs. nein)

SHD (ja vs. nein)

VHF (paroxys. vs. persist.)

LA-Größe (≥41 vs.<41 mm)

Carina-Ablation (ja vs. nein)

HTA * SHD #

1,02 (0,99 – 1,03)

0,95 (0,65-1,39)

1,56 (1,13 - 2,15)

1,00 (0,69 – 1,47)

1,52 (1,10 – 2,10)

1,41 (1,00 – 1,99)

1,23 (0,89 – 1,69)

1,12 (0,72 – 1,75)

0,064

0,797

0,006

0,964

0,011

0,049

0,215

0,620

1,55 (1,13 – 2,14)

1,51 (1,10 – 2,08)

0,008

0,012

Tab. 4.8. : Cox-Regressionsmodelle: HR, CI und p-Werte

#: Da eine arterielle Hypertonie zu einem strukturellen Herzschaden (dilatative Kardiomyopathie) führen kann,

muss davon ausgegangen werden (was auch nachgewiesen wurde, Chi Square –Test: p<0,001), dass eine

Korrelation vorliegt. Daher wurden diese Variablen kombiniert in das Modell aufgenommen, zeigten aber auch

in Kombination keinen Einfluss (durch die kombinierte Aufnahme in das Modell kann eine gegenseitige

Beeinflussung im Modell ausgeschlossen werden).

Ergebnisse 40

Im univariaten Cox-Modell konnte festgestellt werden, dass drei der untersuchten Parameter Einfluss

auf die Rezidivhäufigkeit haben. Diese waren die arterielle Hypertonie (p=0,006), der Vorhofflimmer-

Typ (paroxysmal vs. persistierend; p=0,011) und die Größe des linken Vorhofs (≥41 mm vs. <41 mm;

p=0,049). Betrachtet man nur die univariate Analyse, erhöhen alle drei Faktoren das Rezidivrisiko

jeweils ca. um Faktor ca. 1,5.

Im multivariaten Cox-Modell zeigte sich, dass nur die arterielle Hypertonie und die Art des VHF als

unabhängige Faktoren einen Einfluss auf das Auftreten eines Rezidivs haben. Beide erhöhen das

Risiko um den Faktor 1,5 ein Rezidiv zu erleiden. Die Vorhofgröße wurde im multivariaten Modell

durch andere Einflüsse überdeckt.

Es wurde festgestellt, dass die arterielle Hypertonie einen signifikanten Einfluss auf die Dauer bis zum

Rezidiv nach primär erfolgreicher PVI hat. Während Patienten ohne arterielle HTN im Mittel nach ca.

27 Monaten ein Rezidiv erlitten, dauerte es bei denen mit arterieller HTN nur ca. 20 Monate

(p=0,006). Dies veranschaulicht die Kaplan-Meier-Darstellung (Abb. 4.9.) und die unten stehende

Tabelle (Tab. 4.9.).

Ergebnisse 41

Abb. 4.9. : Kaplan-Meier-Darstellung- keine vs. arterielle Hypertonie

Keine arterielle HTN Arterielle HTN

Mediane Zeit bis zum Rezidiv

(Monate mit 95% CI)

26,56 (23,81 – 29,32) 19,68 (16,98 – 22,38)

Tab. 4.9. : Mediane Zeit bis zum Rezidiv- keine vs. arterielle Hypertonie

Auch im Hinblick auf den Vorhofflimmer-Typ zeigte sich ein signifikanter Unterschied. Während

Patienten mit paroxysmalem VHF im Mittel ca. 25 Monate rezidivfrei blieben, waren es bei

denjenigen mit persistierender Form nur ca. 20 Monate (p=0,01). Dies veranschaulicht die Kaplan-

Meier-Darstellung (Abb. 4.10.) und die unten stehende Tabelle (Tab. 4.10.)

Keine art. Hypertonie: 188 100 39 13 1 0

No. at risk

Art. Hypertonie: 161 73 26 3 0 0

Ergebnisse 42

Abb. 4.10. : Kaplan-Meier-Darstellung- paroxysmales vs. persistierendes VHF

Paroxysmales VHF Persistierendes VHF


(Monate mit 95% CI)

25,93 (23,32 – 28,55) 19,45 (16,56 – 22,34)

Tab. 4.10. : Mediane Zeit bis zum Rezidiv- paroxysmales vs. persistierendes VHF

Bezüglich struktureller Herzerkrankung (SHD) fand sich kein signifikanter Unterschied in der Dauer

bis zum Rezidiv. Patienten mit und ohne SHD erlitten dies durchschnittlich nach 24 Monaten

(p=0,964). Dies veranschaulicht die Kaplan-Meier-Darstellung (Abb. 4.11.) und die unten stehende

Tabelle (Tab. 4.11.).

Paroxysmales VHF: 219 118 46 9 1 0

No. at risk

Persistierendes VHF: 130 55 19 6 0 0

Ergebnisse 43

Abb. 4.11. : Kaplan-Meier-Darstellung- keine vs. SHD

Keine SHD SHD

Mediane Zeit bis zum Rezidiv (Monate

mit 95%CI)

24,23 (21,87 – 26,59) 23,67 (19,59 – 27,76)

Tab. 4.11. : Mediane Zeit bis zum Rezidiv- keine vs. SHD

Ein weiterer Parameter, der auf diese Weise untersucht wurde, war die Vorhofgröße. Bei der Analyse

der klinischen Daten hatte sich eine mediane linke Vorhofgröße von 41 mm ergeben. Während bei

Patienten mit einem Vorhofdurchmesser von ≥41 mm im Mittel nach ca. 21 Monaten ein Rezidiv

auftrat, kam es bei solchen mit kleineren Durchmessern durchschnittlich nach ca. 27 Monaten dazu.

Der Unterschied im Outcome ist statistisch signifikant (p=0,047). Das heißt, dass die Vorhofgröße

univariat eine Rolle spielt. Im multivariaten Modell wird der Effekt durch andere, stärkere Einflüsse

Kein strukt. Herzschaden: 262 132 52 12 1 0

No. at risk

strukt. Herzschaden: 82 41 13 4 0 0

Ergebnisse 44

(VHF-Typ, arterielle Hypertonie) überdeckt. Dies veranschaulicht die Kaplan-Meier-Darstellung

(Abb. 4.11.) und die unten stehende Tabelle (Tab. 4.13.).

Abb. 4.12. : Kaplan-Meier-Darstellung- LA-Größe <41 mm vs. ≥41 mm

LA-Größe <41 mm LA-Größe ≥41 mm


(Monate mit 95% CI)

26,83 (23,80 – 29,87) 20,84 (18,34 – 23,33)

Tab. 4.12. : Mediane Zeit bis zum Rezidiv- LA-Größe <41 mm vs. ≥41 mm

LA <41 mm: 151 82 32 11 1 0

No. at risk

LA ≥41 mm: 170 80 29 5 0 0

Diskussion 45

5. Diskussion

5.1. Hauptergebnisse der Untersuchung

Es wurde die Rezidivhäufigkeit nach erster Pulmonalvenenisolation bei paroxysmalem bzw.

persistierendem Vorhofflimmern untersucht. Zwei verschiedene Ablationsstrategien, einerseits die

Standard-PVI ohne zusätzliche Ablation der Carina und andererseits eine begleitend durchgeführte

Isolation der Carina-Region wurden untersucht. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die

Carina-Ablation zusätzlich zur zirkumferentiellen Katheterablation bei paroxysmalem bzw.

persistierendem Vorhofflimmern keinen Einfluss auf die Häufigkeit eines Rezidivs hat.

In der statistischen Analyse unterschied sich die Patientengruppe mit Standard-PVI jedoch in der

Durchleuchtungszeit signifikant von der Gruppe, die zusätzlich eine Carina-Ablation erhielt. Die

Durchleuchtungszeit war bei Carina-Ablation signifikant kürzer (55±24 min vs. 46±21 min; p<0,001).

5.2. Vergleich der Erfolgsrate mit anderen Studien

Das Studiendesign orientierte sich an den Standards der Task Force Vorhofflimmern (siehe Anhang).

Die Erfolgsrate lag bei 55-59%. Bei ca. 40% der Patienten kam es während der Beobachtungszeit zu

einem Rezidiv. Die mittlere Follow-Up-Dauer betrug ca. 1 Jahr (371±260 Tage). Da die meisten

Vorhofflimmer-Rezidive nach Katheterablation zwischen sechs und zwölf Monaten

postinterventionell auftreten (Weerasooriya et al. 2011) ist dies ein adäquater Beobachtungszeitraum.

Des Weiteren wurde nur das Ergebnis nach der ersten Katheterablation berücksichtigt.

Die Ergebnisse sind mit denen größerer Studien, die sich mit der Wirksamkeit der Katheterablation

durch ähnliche Vorgehensweise befassten, vergleichbar. Ouyang et al. erzielten nach einer Langzeit-

Follow-Up-Dauer von durchschnittlich 4,8 Jahren eine Erfolgsrate nach der ersten PVI von 46,6%

(Ouyang et al. 2010). Zu bemerken ist allerdings, dass es sich dabei nur um Patienten mit

paroxysmalem Vorhofflimmer-Typ und normaler linksventrikulären Funktion handelte, beides

Faktoren, die mit einem signifikant besseren Outcome verbunden sind (Oral et al. 2002a).

Vorangegangene Studien mit deutlich besserem Outcome beinhalten meist andere Endpunkte. Zum

jetzigen Zeitpunkt ist es daher schwierig, die Ergebnisse der Katheterablation und somit auch die der

zusätzlichen CA zu diskutieren, da nur wenige Studien die erwähnten Standards berücksichtigen.

Dadurch wird auch ersichtlich, warum die Erfolgsraten der Pulmonalvenenisolation in verschiedenen

Studien zwischen 45% und 95% variieren.

Diskussion 46

Zu den größten Differenzen führt, wie eine erfolgreiche Behandlung definiert wird. Es herrscht

Uneinigkeit darüber, ob allein die Besserung der Symptomatik ausreicht oder ob die völlige Freiheit

von Vorhofflimmern mit oder ohne antiarrhythmische Medikation als Endpunkt gelten soll. Ein

weiterer gravierender Unterschied in der Erfolgsrate ergibt sich durch die Intensität des

postinterventionellen Monitorings. Hierbei ist auf die häufigen asymptomatischen

Vorhofflimmerereignisse hinzuweisen. Bei ihren Untersuchungen bezüglich eines implantierbaren

Event-Rekorders als Langzeit-Monitoring nach Vorhofflimmerablation mussten Seidl et al. feststellen,

dass durchschnittlich auf jede symptomatische acht asymptomatische Episoden kommen (Seidl et al.

2010). In einer prospektiven Studie untersuchten Hindricks et al. die Prävalenz von asymptomatischen

Flimmerepisoden vor und nach Katheterablation. Während vor der Ablation nur 5% der Betroffenen

rein asymptomatische Episoden hatten, waren es danach 37% innerhalb der ersten sechs Monate. Es

musste erkannt werden, dass allein das Empfinden und die Aussagen der Patienten nicht ausreichen,

um eine Rezidivfreiheit zu konstatieren (Hindricks et al. 2004). Der Nachweis einer langfristigen

Rezidivfreiheit ist auch deshalb essentiell, da die Gabe einer oralen Antikoagulation davon abhängt.

Bislang ist allerdings noch unklar, wie dieser Nachweis mit höchstmöglicher Sicherheit erbracht

werden soll. Daher wird weiterhin der CHADS2- bzw. der CHA2DS2VASc-Score als Richtlinie

empfohlen (Gage et al. 2001).

Sehr wichtig ist auch, die blanking period bei der Follow-Up-Dauer zu berücksichtigen. Es stellte sich

heraus, dass bei 35-50% der Patienten in den ersten zwei bis sechs Monaten Vorhofflimmern

dokumentiert werden konnte, aber 30-50% dieser im späteren Verlauf keine Rezidive mehr aufwiesen.

Für diese Patienten wäre dann beispielsweise eine vorübergehende antiarrhythmische Therapie eher in

Erwägung zu ziehen als eine zeitnahe Re-Ablation (Oral et al. 2002b). Auch Ouyang et al.

unterstützen diese Überlegung, da sich die sogenannten dormant PVs („schlummernde“

pulmonalvenöse Leitungen erst nach drei Monaten demaskieren und favorisieren eine zweite

Ablationsbehandlung nach frühestens diesem Zeitintervall (Ouyang et al. 2010).

Zusätzlich ist die Erfolgsrate abhängig von der durchgeführten Ablationstechnik. Um dies zu

berücksichtigen, wurden 15.455 Patienten untersucht, die eine sogenannte „large isolation“, den

derzeitigen Goldstandard bei paroxysmalem und persistierendem VHF, erhielten. In 74% der Fälle war

der Eingriff nach sechsmonatigem Follow-Up erfolgreich, wobei 10% dieser antiarrhythmische

Medikamente einnahmen (Fisher et al. 2006).

Außerdem spielt der Vorhofflimmer-Typ eine entscheidende Rolle. Die paroxysmale lässt sich

deutlich besser therapieren als die persistierende Form (Tilz et al. 2010). Diese Tatsachen trugen unter

anderem dazu bei, die statistische Analyse in einem weiteren Schritt ausschließlich für die Population

der paroxysmalen Vorhofflimmerpatienten durchzuführen (siehe unten).

Diskussion 47

5.3. Verbesserung der Erfolgsquote

Viele aktuelle Studien beschäftigen sich damit, wie die Rezidivhäufigkeit nach primär erfolgreicher

PVI erklärt werden könnte. Ziel ist es, mögliche Angriffspunkte aufzudecken, die letztlich zu einer

höheren Erfolgsrate führen könnten, so zum Beispiel die Ablation der Carina-Region. Es gibt auch

Ansätze, die eine Rekonnektion der PV bei zunächst nachgewiesener Isolation berücksichtigen

(Gerstenfeld et al. 2004). Dafür verantwortlich könnten „schlummernde“ PV-Leitungen (dormant

PVs) sein, die sich erst durch eine Isoprenalin/Adenosin-Provokation detektieren lassen (Arentz et al.

2004). Dabei spielt die Carina-Region zwischen der jeweils oberen und unteren PV eine Rolle. In

einer im Mai 2010 publizierten Studie versuchten Kumagai et al. die Beziehung zwischen sogenannten

dormant PVs, aufgedeckt durch postablative Adenosin-Gabe, und der Carina-Ablation herzustellen.

50% der teilnehmenden Patienten wurde, direkt nach den Hochfrequenzapplikationen unter

Isoprenalin-Infusion, eine Adenosin-Injektion verabreicht. Durch Adenosin konnten „schlummernde“

PV-Leitungen erweckt, eliminiert und das Rezidivrisiko minimiert werden. In der Studie von

Kumagai et al. wurde gegebenenfalls erneut in der gleichen Linie und bei Bedarf auch die Carina-

Region abladiert. 51% der Adenosin-Gruppe benötigte zusätzliche Applikationen, häufig in der

Carina-Region (23% rechts vs. 26% links). Es zeigte sich, dass sowohl die akute Isolation als auch die

Elimination der „schlummernden“ Leitungen mit der Carina-Ablation zusammenhingen. Die

Patienten, die nach Aufdeckung der dormant-Trigger nachabladiert wurden, erlitten signifikant

weniger Rezidive (23,3% vs. 37,7%) als die Gruppe ohne Adenosin-Induktion (Kumagai et al. 2010).

Somit scheint die Adenosin-Provokation ein sinnvolles Mittel, um die Notwendigkeit von zusätzlichen

Ablationen zu prüfen.

In Zukunft könnten auch neue Kathetersysteme wie Kochfrequenzkatheter mit der Möglichkeit der

Bestimmung des Anpressdruckes oder andere Energiequellen wie Cryo- oder Laserenergie zu einer

besseren und dauerhaften PVI führen.

5.4. Die Carina-Ablation führt zu gleichen Ergebnissen bei reduzierter

Strahlenbelastung

In der durchgeführten Untersuchung hatte die Carina-Ablation keinen Einfluss auf die

Rezidivhäufigkeit nach Pulmonalvenenisolation. Dies steht im Einklang mit anderen Studien. Udyavar

et al. führten bei Patienten mit paroxysmalem und persistierendem Vorhofflimmern zirkumferentielle

Pulmonalvenenisolationen durch. Genau wie in der Untersuchung, wurde die Carina-Region zusätzlich

abladiert, sollten sich nach Schließung von Applikationslücken dennoch pulmonalvenöse Potentiale

ableiten lassen. Betrachtet man sowohl die Vorhofflimmer-Provokationsrate als auch die Rezidivrate,

ergab sich auch in dieser Arbeit kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten mit CA und der

Kontrollgruppe. Udyavar et al. folgerten daraus, dass es sinnvoll ist, die Carina-Region bei denjenigen

Diskussion 48

Patienten mitzuabladieren, die trotz Lückenschließung noch pulmonalvenöse Potentiale aufweisen

(Udyavar et al. 2008). Sie beriefen sich unter anderem auf Ho et al. und die Arbeitsgruppe um Kistler,

bei deren Untersuchungen bis zu 51% der Patienten der Carina-Ablation bedurften, um eine

elektrische Isolation erreichen zu können (Kistler et al. 2007).

Es wurde eine signifikant kürzere Durchleuchtungszeit in der Gruppe der Patienten mit Carina-

Ablation gefunden (p<0,001). Auch bei ausschließlicher Betrachtung der paroxysmalen

Vorhofflimmer-Patienten konnte eine Tendenz dahingehend bestätigt werden (p=0,005). Hinsichtlich

Applikations-Anzahl und Eingriffsdauer gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den

Gruppen, obwohl bei CA, vor allem wenn beidseits durchgeführt, ein wesentlich größeres Areal zu

behandeln ist (p=0,055 bzw. p=0,083). Bei der Gesamtdauer bestand sogar in beiden

Gegenüberstellungen die Tendenz dahingehend, dass der Eingriff mit CA kürzer ist.

Eine mögliche Erklärung für den Trend zur kürzeren Behandlungsdauer bei Ablation der Carina-

Region könnte die anatomische Untersuchung von Ho et al. bieten. Sie zeigt, dass die Ablation der

Carina-Region deshalb sinnvoll ist, weil heterogene Muskelverbindungen zwischen den ipsilateralen

Pulmonalvenen existieren (Ho et al. 2001). Auch Cabrera et al. konnten histologisch zeigen, dass

kreuzende Muskelfaserbündel die oberen und unteren PV verbinden (Cabrera et al. 2009). Durch

erfolgreiche Ablation der kreuzenden Muskelfasern dieser Region könnte der Leitungsblock zwischen

den PV schneller erreicht werden und wäre mit weniger Durchleuchtungszeit verbunden.

5.5. Komplikationen bei der Carina-Ablation

Innerhalb der CA-Gruppe konnte kein signifikant höherer Anteil an Katheter-assoziierten

Schwierigkeiten gefunden werden. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die

Komplikationsrate generell sehr gering (<6%, Cappato et al. 2005) ist, sodass die Fallzahl nicht

ausreicht, um bei CA eine möglicherweise höhere Risikorate nachzuweisen.

Valles et al. hatten bezüglich Carina-Ablation und deren Komplexität, auf eine möglicherweise höhere

Rate an Pulmonalvenenstenosen hingewiesen (Valles et al. 2008). Eine PV-Stenose trat bei der

Betrachtung nur in zwei asymptomatischen Fällen auf (einmal in der einseitigen Carina-Gruppe und

einmal bei den Patienten ohne CA), wobei keine systematischen Nachuntersuchungen mittels

Magnetresonanzangiographie oder transoesophagealer Dopplerechographie nach dem Eingriff

erfolgten.

5.6. Einfluss der Pulmonalvenenanatomie auf die Ablation

Ein weiterer Diskussionspunkt ergibt sich aus der variablen Anatomie des linken Vorhofs, speziell der

PV. Wichtig ist, dass in vorangegangenen Studien gezeigt wurde, dass die Anatomie der PV einen

Diskussion 49

Einfluss auf die Erfolgsrate der PVI hat. Bei bis zu 29% der Patienten liegt beispielsweise eine

zusätzliche rechte PV (RMPV) vor. Mansour et al. wiesen bei nur 56% ihrer Studienteilnehmer eine

typische PV-Anatomie nach (Mansour et al. 2004). Die mit 20% am häufigsten auftretende Variante

ist eine zusätzliche mittlere rechte PV (RMPV), die meist deutlich kaliberschwächer ist als die

regelhaften PV. Studien ergaben, dass bei paroxysmalem Vorhofflimmern die RMPV regelmäßig ein

arrhythmogenes Potential zeigt (Tsao et al. 2001). Zweithäufigste Variante ist ein gemeinsames

Ostium (CO) der linksseitigen PV (siehe Abb. 5.1.). Es tritt bei 10-15% der Patienten auf. Die Länge

des Ostiums beträgt nur wenige Millimeter, es ist aber signifikant weiter als die regelhaften zwei

Ostien. Würde man die anatomischen Verhältnisse nicht ausreichend kennen, käme der Katheter zu

tief in der ersten Verästelung zu liegen. Das hätte zur Folge, dass einerseits arrhythmogenes

Herzmuskelgewebe unbehandelt bliebe, während das Risiko eine PV-Stenose drastisch anstiege (Kato

et al. 2003). Neben den Normvarianten muss zusätzlich die Form und Größe der Ostien (Wittkampf et

al. 2003) sowie das Aufteilungsmuster der PV (Wazni et al. 2006) beachtet werden, um eine möglichst

individuelle und risikoarme Pulmonalvenenisolation zu garantieren.

Abb. 5.1.: 3D-CT-Darstellung eines linken Vorhofs von dorsal mit Common Ostium links (Pfeil) (Saremi et al. 2007)

In der durchgeführten Studie hatten 44 der 349 Patienten ein CO (12,6%), wodurch das Ergebnis von

Kato et al. bestätigt werden konnte. 6,9% der Patienten wiesen eine andere Variante auf, wobei nur

drei RMPV gefunden wurden. Wichtig ist, dass bei allen Patienten mit einer anatomischen Variante

eine CA nicht möglich ist.

5.7. Prädiktive Faktoren für ein Vorhofflimmern-Rezidiv

Durch die Anwendung eines Cox-Regressionsmodells ließen sich zwei prognostische Faktoren für

Vorhofflimerrezidive herausfiltern. Sowohl der Vorhofflimmer-Typ (paroxysmal vs. persistierend) als

auch das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie beeinflussen entscheidend die Rezidivhäufigkeit.

Diskussion 50

Im Hinblick auf den Vorhofflimmer-Typ konnte schon in vielen anderen Studien gezeigt werden, dass

sich persistierendes VHF wesentlich schlechter behandeln lässt als paroxysmales (46 vs. 30%,

Haissaguerre et al. 2007, 83 vs. 29%, Oral et al. 2002a). Auch in dieser retrospektiven Betrachtung

bestätigte sich die Erkenntnis von Oral et al., dass der Vorhofflimmertyp als negativer prognostischer

Parameter bezüglich Rezidiv gilt (Oral et al. 2002a). Auch Weerasooriya et al. ermittelten den

Vorhofflimmer-Typ als negativen prognostischen Faktor nach der ersten Ablationsbehandlung

(Hazard Ratio: 1,9; p=0,046). In der multivariaten Analyse konnte die persistierende Form als

unabhängiger Rezidivfaktor nach primär erfolgreicher PVI dargestellt werden (HR: 1,51; p=0,012).

Die folgende Grafik (Abb. 5.2.) veranschaulicht, dass die Ablationsstrategie dem VHF-Typ angepasst

werden sollte. Da bei paroxysmalem VHF signifikant bessere Ergebnisse erzielt werden, könnte man

den Schluss ziehen, dass Studien zur Pulmonalvenenisolation zunächst nur bei solchen Patienten

durchgeführt werden sollten. Daher wurden in einer dritten Gegenüberstellung ausschließlich die

Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern betrachtet. Allerdings konnte auch dadurch kein

signifikanter Unterschied bezüglich der Erfolgsquote zwischen Standard-PVI und Carina-Ablation

gefunden werden.

Abb. 5.2.: Grafische Darstellung Korrelation VHF-Typ – Ablationsstrategie (Fisher et al. 2006)

Da das „atriale Remodeling“ direkt mit der Dauer der Vorhofflimmersymptomatik korreliert, sollte in

jede weitere Studie einfließen, wie lange der Patient, auch bei der paroxysmalen Form, Symptome

zeigt und wie lange die persistierende Form anhält.

Im Hinblick auf die Vorhofgröße zeigte sich zunächst im univariaten Modell eine Signifikanz

(p=0,049). Allerdings konnte die Vorhofgröße durch den Einfluss anderer Faktoren (multivariates

Modell) als vernachlässigbar eingestuft werden.

Diskussion 51

Auch die arterielle Hypertonie ist ein unabhängiger Faktor für ein Rezidiv von Vorhofflimmern. Sie

ist assoziiert mit frühem und stärkerem „atrialen Remodeling“ und Fibroseentwicklung im linken

Vorhof (Burstein et al. 2008). Des Weiteren kann eine arterielle Hypertonie über eine diastolische

Dysfunktion und Stretchphänomene im Bereich der Lungenvenen Vorhofflimmern begünstigen. Eine

konsequente, frühe antihypertensive Therapie könnte dies verhindern und somit den Teufelskreis des

sich selbst erhaltenden VHF durchbrechen (Lau et al. 2010). Des Weiteren ist zu folgern, dass sich

dadurch die Erfolgsrate der Katheterablation, die mit dem Ausmaß des „atrialen Remodelings“ negativ

korreliert, bessern könnte.

5.8. Limitationen der Studie

Es handelte sich um eine retrospektive Analyse, die demnach sämtliche Limitationen dieses

Studientyps beinhaltet. Die eingeschlossenen Patienten waren tendenziell jünger und gesünder (SHD-

Häufigkeit, Vorhofgröße) als die durchschnittlichen Vorhofflimmer-Patienten. Dennoch gab es keine

signifikanten Unterschiede hinsichtlich klinischer Parameter zwischen den gegenübergestellten

Gruppen.

Es wurde nicht untersucht, wie lange die Patienten vor der PVI unter Vorhofflimmern litten und es gab

keine systematische Nachuntersuchung bezüglich Pulmonalvenenstenose.

5.9. Zusammenfassung

Die Carina-Ablation führt bei gleicher Erfolgsquote zu einer geringeren Strahlenbelastung bei einer

transseptalen Pulmonalvenenisolation zur Behandlung von Vorhofflimmern. Sie kann zusätzlich zur

zirkumferentiellen PV-Ablation eingesetzt werden, wenn diese alleine nicht zur elektrischen Isolation

führt. Eine arterielle Hypertonie stellt einen unabhängigen Risikofaktor für ein Rezidiv dar und sollte

konsequent behandelt werden. Bei persistierendem Vorhofflimmern ist ein besseres

pathophysiologisches Verständnis zur Entwicklung neuer Ablationsstrategien zusätzlich zur

Pulmonalvenenisolation notwendig.

Anhang 52

Anhang

A.1 Studienstandards

Zwölf Standards der Task Force der Heart Rhythm Society zur Durchführung der Katheterablation bei

Vorhofflimmern.

• Untersuchungsergebnisse bezüglich Katheterablation müssen nicht zwangsweise gegen eine

medikamentöse Therapie randomisiert sein.

• Bei Untersuchungen hinsichtlich der Funktionstüchtigkeit eines Ablationskathetersystems ist

die Randomisieung gegen ein anerkanntes state-of-the-art-System in Bezug auf Wirksamkeit

und Sicherheit ausreichend.

• Placebo-Therapien sind nicht zu empfehlen.

• Eine klare Beschreibung der zugrunde liegenden Gegebenheiten, wie die durchschnittliche

Dauer des Vorhofflimmerns, ob bereits Kardioversionen durchgeführt oder eine

pharmakologische Therapie unternommen wurden, um welchen Vorhofflimmer- Typus es sich

handelt sowie Angaben über die Vorhofgröße und kardiale Grunderkrankungen, einschließlich

der ventrikulären Funktion, sind aufzuführen.

• Übernehmen der Definitionen bezüglich der verschiedenen Vorhofflimmertypen.

• Festlegung einer einheitlichen blanking period von 3 Monaten

• Sollten in dieser blanking period Rezidive auftreten, sind diese als sogenannte „Frührezidive“

(early recurrences = ERAF) aufzuführen.

• Es sollte eine klare Beschreibung des Ausmaßes der kardialen und nicht-kardialen

Grunderkrankungen erfolgen.

• Bei Patienten mit anhaltender Symptomatik ist die EKG-Dokumentation des

Vorhofflimmerrezidivs erforderlich.

• Eventrecorder-Monitoring bei Patienten mit intermittierenden Symptomen, die mutmaßlich

auf die Arrhythmie zurückzuführen sind.

• Es sollte mindestens alle sechs Monate nach Ablation eine der folgenden drei Maßnahmen

erfolgen, um symptomatisches Vorhofflimmern zu dokumentieren oder eventuell

asymptomatische Episoden aufzudecken:

Anhang 53

Transtelefonisches/Eventrecorder-Monitoring über vier Wochen bei Symptomen bzw.

wöchentliche Übertragungen, um asymptomatische Ereignisse zu detektieren

• 24- bis 72-Stunden-Langzeit-EKG

A.2 Follow-Up-Fragebogen:

In einem Telefongespräch wurden standardisierte Fragen gestellt, die folgendem Fragebogen zu

entnehmen sind. Waren die Patienten nach mehrmaligen Versuchen nicht erreichbar, erhielten sie den

Fragebogen auf dem Postweg.

Follow-Up: Standard-PVI vs. Carina-Ablation

Anruf? � Nein � Ja

Name/Tel

Datum PVI

Datum FU

HTA? � Nein � Ja SHD? � Nein � Ja Welche?

TIA/Stroke?

VHF-Typ: � paroxysmal � persistierend

Rezidiv? � Nein � Ja

Wann?

Komplikationen? � Nein � Ja

Welche?

Herzrasen nach PVI? � Nein � Ja (später als 3 Monate nach dem Eingriff)

Wann?

EKG? � Nein

� Ja

Wann? Wo?

24h-EKG nach PVI? � Nein � Ja

Wann?

Wo?

VHF? � Nein � Ja Re-Ablation? � Nein � Ja Wann?

Wo?

Medikamente (Antiarrhythmika?)

Literaturverzeichnis 54

Literaturverzeichnis

Arentz T., Jander N., von Rosenthal J., Blum T., Fürmaier R., Görnandt L., Neumann FJ., Kalusche D. (2003):

Incidence of pulmonary vein stenosis 2 years after radiofrequency catheter ablation of refractory atrial

fibrillation. Eur Heart J 24: 963-969

Arentz T., Macle L., Kalusche D., Hocini M., Jais P., Shah D., Haissaguerre M. (2004) Dormant pulmonary vein

conduction revealed by adenosine after ostial radiofrequency catheter ablation. J Cardiovasc Electrophysiol 15:

1041-1047

Arentz T., Weber R., Burkle G., Herrera C., Blum T., Stockinger J., Minners J., Neumann FJ., Kalusche D.

(2007) Small or large isolation areas around the pulmonary veins for the treatment of atrial fibrillation? Results

from a prospective randomized study. Circulation 115: 3057–3063

Burstein B., Nattel S. (2008) Atrial fibrosis: mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation. J Am Coll

Cardiol.51: 802-809

Cabrera JA., Ho SY., Climent V., Fuertes B., Murillo M., Sánchez-Quintana D. (2009) Morphological evidence

of muscular connections between contiguous pulmonary venous orifices: relevance of the interpulmonary

isthmus for catheter ablation in atrial fibrillation. Heart Rhythm6: 1192-1198

Calkins H., Brugada J., Packer DL., Cappato R., Chen SA., Crijns HJ., Damiano RJ. Jr, Davies DW., Haines

DE., Haissaguerre M., Iesaka Y., Jackman W., Jais P., Kottkamp H., Kuck KH., Lindsay BD., Marchlinski FE.,

McCarthy PM., Mont JL., Morady F., Nademanee K., Natale A., Pappone C., Prystowsky E., Raviele A., Ruskin

JN., Shemin RJ.; Heart Rhythm Society; European Heart Rhythm Association; European Cardiac Arrhythmia

Society; American College of Cardiology; American Heart Association; Society of Thoracic Surgeons (2007)

HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation:

recommendations for personnel, policy, procedures and follow-up. A report of the Heart Rhythm Society (HRS)

Task Force on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation developed in partnership with the European

Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Cardiac Arrhythmia Society (ECAS); in collaboration

with the American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), and the Society of

Thoracic Surgeons (STS). Endorsed and approved by the governing bodies of the American College of

Cardiology, the American Heart Association, the European Cardiac Arrhythmia Society, the European Heart

Rhythm Association, the Society of Thoracic Surgeons, and the Heart Rhythm Society. Europace 6: 335-379


Calkins H., Reynolds MR., Spector P., Sondhi M., Xu Y., Martin A., Williams CJ., Sledge I. (2009) Treatment

of atrial fibrillation with antiarrhythmic drugs or radiofrequency ablation: two systematic literature reviews and

meta-analyses. Circ Arrhythm Electrophysiol. 4: 349-361

Calkins H., Brugada J., Packer DL., Cappato R., Chen SA., Crijns HJ., Damiano RJ. Jr, Davies DW., Haines

DE., Haissaguerre M., Iesaka Y., Jackman W., Jais P., Kottkamp H., Kuck KH., Lindsay BD., Marchlinski FE.,

McCarthy PM., Mont JL., Morady F., Nademanee K., Natale A., Pappone C., Prystowsky E., Raviele A., Ruskin

JN., Shemin RJ.; Heart Rhythm Society; European Heart Rhythm Association; European Cardiac Arrhythmia

Society; American College of Cardiology; American Heart Association; Asia Pacific Heart Rhythm Society and

the Society of Thoracic Surgeons (2012) 2012 HRS/EHRA/ECAS ExpertConsensus Statement on Catheter and

Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: Recommendations for Patient Selection, Procedural Techniques, Patient

Management and Follow-up, Definitions, Endpoints, and Research Trial Design: A report of the Heart Rhythm

Society (HRS) Task Force on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation. Developed in partnership

with the European Heart Rhythm Association (EHRA), a registered branch of the European Society of

Cardiology (ESC) and the European Cardiac Arrhythmia Society (ECAS); and in collaboration with the

American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), the Asia Pacific Heart Rhythm

Society (APHRS), and the Society of Thoracic Surgeons (STS). Endorsed by the governing bodies of the

American College of Cardiology Foundation, the American Heart Association, the European Cardiac

Arrhythmia Society, the European Heart Rhythm Association, the Society of Thoracic Surgeons, the Asia Pacific

Heart Rhythm Society, and the Heart Rhythm Society. Europace 4: 528-606

Camm AJ., Kirchhof P., Lip GY., Schotten U., Savelieva I., Ernst S., Van Gelder IC., Al-Attar N., Hindricks G.,

Prendergast B., Heidbuchel H., Alfieri O., Angelini A., Atar D., Colonna P., De Caterina R., De Sutter J., Goette

A., Gorenek B., Heldal M., Hohloser SH., Kolh P., Le Heuzey JY., Ponikowski P., Rutten FH.(2010) European

Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery; Guidelines for the management

of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of

Cardiology (ESC). Eur Heart J. 31: 2369–2429

Cappato R., Calkins H., Chen SA., Davies W., Iesaka Y., Kalman J., Kim YH., Klein G., Natale A., Packer D.,

Skanes A., Ambrogi F., Biganzoli E. (2010) Updated worldwide survey on the methods, efficacy, and safety of

catheter ablation for human atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 3 : 32-38

Chen YJ., Chen SA., Chang MS., Lin CI. (2000) Arrhythmogenic activity of cardiac muscle in pulmonary veins

of the dog: Implications for the genesis of atrial fibrillation. Cardiovasc Res 48: 265–273

Chen SA., Tai CT. (2005) Catheter ablation of atrial fibrillation originating from the non-pulmonary vein foci. J

Cardiovasc Electrophysiol. 2: 229-232


Corley SD., Epstein AE., DiMarco JP., Domanski MJ., Geller N., Greene HL., Josephson RA., Kellen JC., Klein

RC., Krahn AD., Mickel M., Mitchell LB., Nelson JD., Rosenberg Y., Schron E., Shemanski L., Waldo AL.,

Wyse DG., AFFIRM Investigators (2004) Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the

Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 109: 1509–

1513

Cox JL., Schuessler RB., D'Agostino HJ. Jr., Stone CM., Chang BC., Cain ME., Corr PB., Boineau JP. (1991).

The surgical treatment of atrial fibrillation. III. Development of a definitive surgical procedure. J Thorac

Cardiovasc Surg 101: 569–583

Daly M., Melton I., Crozier IG. (2011) Pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: the Christchurch, New

Zealand experience. N Z Med J. 124: 39-47

Dixit S., Gerstenfeld EP., Ratcliffe SJ., Cooper JM., Russo AM., Kimmel SE., Callans DJ., Lin D., Verdino RJ.,

Patel VV., Zado E., Marchlinski FE. (2008) Single procedure efficacy of isolating all versus arrhythmogenic

pulmonary veins on long-term control of atrial fibrillation: a prospective randomized study. Heart Rhythm. 2:

174-181

Dong J., Calkins H., Solomon SB., Lai S., Dalal D., Lardo AC., Brem E., Preiss A., Berger RD., Halperin H.,

Dickfeld T. (2006) Integrated electroanatomic mapping with threedimensional computed tomographic images

for real time guided ablations. Circulation 113: 186–194

Estner HL., Deisenhofer I., Luik A., Ndrepepa G., von Bary C., Zrenner B., Schmitt C. (2006) Electrical

isolation of pulmonary veins in patients with atrial fibrillation: reduction of fluoroscopy exposure and procedure

duration by the use of a nonfluoroscopic navigation system (NavX). Europace 8: 583–587

Evans W., Swann P. (1954) Lone auricular fibrillation. Br Heart J. 16: 189-194

Fang MC., Stafford RS., Ruskin JN., Singer DE. (2004) National trends in antiarrhythmic and antithrombotic

medication use in atrial fibrillation. Arch Intern Med 164: 55‐60


Fisher JD., Spinelli MA., Mookherjee D., Krumerman AK., Palma EC. (2006) Atrial fibrillation ablation:

Reaching the mainstream. Pacing Clin Electrophysiol 29: 523-537

Fuster V., Ryden LE., Cannom DS., Crijns HJ., Curtis AB., Ellenbogen KA., Halperin JL., Le Heuzey JY., Kay

GN., Lowe JE., Olsson SB., Prystowsky EN., Tamargo JL., Wann S., Smith SC. Jr., Jacobs AK., Adams CD.,

Anderson JL., Antman EM., Halperin JL., Hunt SA., Nishimura R., Ornato JP., Page RL., Riegel B., Priori SG.,

Blanc JJ., Budaj A., Camm AJ., Dean V., Deckers JW., Despres C., Dickstein K., Lekakis J., McGregor K.,

Metra M., Morais J., Osterspey A., Tamargo JL., Zamorano JL. (2006) ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the

management of patients with atrial fibrillation—a report of the American College of Cardiology/American Heart

Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice

Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial

Fibrillation). J Am Coll Cardiol 48: 149–246#

Gage BF., Waterman AD., Shannon W., Boechler M., Rich MW., Radford MJ. (2001)Validation of clinical

classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 22:

2864-2870

Gerstenfeld EP., Callans DJ., Dixit S., Russo AM., Nayak H., Lin D., Pulliam W., Siddique S., Marchlinski FE.

(2004) Mechanisms of organized left atrial tachycardias occurring after pulmonary vein isolation. Circulation

110: 1351-1357

Go AS. (2005) The epidemiology of atrial fibrillation in elderly persons: the tip of the iceberg. Am J Geriatr

Cardiol. 2: 56-61

Go AS., Hylek EM., Phillips KA., Chang Y., Henault LE., Selby JV., Singer DE. (2001) Prevalence of

diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the

Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 18: 2370-2375

Gollob MH., Jones DL., Krahn AD., Danis L., Gong XQ., Shao Q., Liu X., Veinot JP., Tang AS., Stewart AF.,

Tesson F., Klein GJ., Yee R., Skanes AC., Guiraudon GM., Ebihara L., Bai D. (2006) Somatic mutations in the

Connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation. N Engl J Med 354: 2677-2688


Gottlieb LK., Salem‐Schatz S. (1994) Anticoagulation in atrial fibrillation. Does efficacy in clinical trials

translate into effectiveness in practice? Arch Intern Med 154: 1945‐1953

Haissaguerre M., Hocini M., Sanders P., Sacher F., Rotter M., Takahashi Y., Rostock T., Hsu LF., Bordachar P.,

Reuter S., Roudaut R., Clementy J., Jais P. (2005) Catheter ablation of long-lasting persistent atrial fibrillation:

Clinical outcome and mechanisms of subsequent arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 16: 1138-1147

Haissaguerre M., Jais P., Shah DC., Gencel L., Pradeau V., Garrigues S., Chouairi S., Hocini M., Le MP.,

Rodaut R., Clémenty J. (1996) Right and left atrial radiofrequency catheter therapy of paroxysmal atrial

fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 7: 1132–1144

Haissaguerre M., Jaïs P., Shah DC., Takahashi A., Hocini M., Quiniou G., Garrigue S., Le Mouroux A., Le

Métayer P., Clémenty J. (1998) Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the

pulmonary veins. N Engl J Med 339: 659–666

Haissaguerre M., Shah DC., Jaïs P., Hocini M., Yamane T., Deisenhofer I., Chauvin M., Garrigue S., Clémenty

J. (2000)Electrophysiological breakthroughs from the left atrium to the pulmonary veins. Circulation 102: 2463–

2435.

Haissaguerre M., Hocini M., Takahashi Y., O'Neill MD., Pernat A., Sanders P., Jonsson A., Rotter M., Sacher

F., Rostock T., Matsuo S., Arantés L., Teng Lim K., Knecht S., Bordachar P., Laborderie J., Jaïs P., Klein G.,

Clémenty J. (2007) Impact of catheter ablation of the coronary sinus on paroxysmal or persistent atrial

fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 4: 378-386

Hart RG., Pearce LA., Aguilar MI. (2007) Meta‐analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients

who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 146: 857‐867

Herrera Siklódy C., Arentz T., Minners J., Jesel L., Stratz C., Valina CM., Weber R., Kalusche D., Toti F.,

Morel O., Trenk D.(2012) Cellular damage, platelet activation, and inflammatory response after pulmonary vein

isolation: a randomized study comparing radiofrequency ablation with cryoablation. Heart Rhythm 2: 189-196


Hindricks G., Piorkowski C., Tanner H., Kobza R., Gerds-Li JH., Carbucicchio C., Kottkamp H. (2005)

Perception of atrial fibrillation before and after radiofrequency catheter ablation: Relevance of asymptomatic

arrhythmia recurrence. Circulation 112: 307-313

Ho SY., Cabrera JA., Tran VH., Farré J., Anderson RH., Sánchez-Quintana D. (2001) Architecture of the

pulmonary veins: relevance to radiofrequency ablation. Heart 86: 265-270

Hocini M., Ho SY., Kawara T., Linnenbank AC., Potse M., Shah D., Jais P., Janse MJ., Haissaguerre M., De

Bakker JM. (2002) Electrical conduction in canine pulmonary veins: electrophysiological and anatomic

correlation. Circulation 105: 2442–2448

Jais P., Haissaguerre M., Shah DC., Takahashi A., Hocini M., Lavergne T., Lafitte S., Le MA., Fischer B.,

Clementy J. (1998) Successful irrigated-tip catheter ablation of atrial flutter resistant to conventional

radiofrequency ablation. Circulation 98: 835–838

Jais P., Hocini M., Sanders P., Hsu LF., Takahashi Y., Rotter M., Rostock T., Sacher F., Clementy J.,

Haissaguerre M. (2006) Long-term evaluation of atrial fibrillation ablation guided by noninducibility. Heart

Rhythm. 3: 140-145

Jalife J., Berenfeld O., Mansour M. (2002) Mother rotors and fibrillatory conduction: a mechanism of atrial

fibrillation. Cardiovasc Res. 2: 204-216

Jongbloed MR., Schalij MJ., Poelmann RE., Blom NA., Fekkes ML., Wang Z., Fishman GI., Gittenberger-De

Groot AC. (2004) Embryonic Conduction Tissue: A Spatial Correlation with Adult Arrhythmogenic Areas. J

Cardiovasc Electrophysiol 15: 349-355

Juang JM., Chern YR., Tsai CT., Chiang FT., Lin JL., Hwang JJ., Hsu KL., Tseng CD., Tseng YZ., Lai LP.

(2007) The association of human connexin 40 genetic polymorphisms with atrial fibrillation. Int J Cardiol 116:

107-112


Kalusche D. (2004) Antiarrhythmika: Medikamentöse Therapie von Herzrhythmusstörungen. In: Roskamm H.,

Neumann F.-J., Kalusche D., Bestehorn H.-P. (Hg.) Herzkrankheiten. Pathophysiologie-Diagnostik- Therapie.

5.Aufl. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Hongkong, London, Mailand, Paris, Tokio, S.841-843

Kalusche D., Csapo G. (2004) Erregungsbildungs-und Erregungsleitungsstörungen. In: Roskamm H., Neumann

F.-J., Kalusche D., Bestehorn H.-P. (Hg.) Herzkrankheiten. Pathophysiologie-Diagnostik- Therapie. 5.Aufl.

Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Hongkong, London, Mailand, Paris, Tokio, S.367-385

Kalusche D. (2004) Antikoagulation bei Herzerkrankungen- Antithrombotische Therapie bei nichtrheumatischen

Herzerkrankungen. In: Roskamm H., Neumann F.-J., Kalusche D., Bestehorn H.-P. (Hg.) Herzkrankheiten.

Pathophysiologie-Diagnostik- Therapie. 5.Aufl. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Hongkong, London,

Mailand, Paris, Tokio, S.889-890

Kalusche D., Arentz T., Blum T., Von Rosenthal J., Stockinger J., Weisswange A. (2004) Nicht-medikamentöse

Therapie von Herzrhythmusstörungen. In: Roskamm H., Neumann F.-J., Kalusche D., Bestehorn H.-P. (Hg.)

Herzkrankheiten. Pathophysiologie-Diagnostik- Therapie. 5.Aufl. Springer, Berlin, Heidelberg, New York,

Hongkong, London, Mailand, Paris, Tokio, S. 1010-1026

Kato R., Lickfett L., Meininger G., Dickfeld T., Wu R., Juang G., Angkeow P., LaCorte J., Bluemke D., Berger

R., Halperin HR., Calkins H.(2003) Pulmonary vein anatomy in patients undergoing catheter ablation of

paroxysmal atrial fibrillation: lessons learned using magnetic resonance imaging. Circulation 107:2004–2010

Kistler PM., Ho SY., Rajappan K., Morper M., Harris S., Abrams D., Sporton SC., Schilling RJ. (2007)

Electrophysiologic and anatomic characterization of sites resistant to electrical isolation during circumferential

pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: a prospective study. J Cardiovasc Electrophysiol 18: 1282-1288

Kobza R., Hindricks G., Tanner H., Schirdewahn P., Dorszewski A., Piorkowski C., Gerds-Li JH., Kottkamp H.

(2004) Late recurrent arrhythmias after ablation of atrial fibrillation: incidence, mechanisms, and treatment.

Heart Rhythm 1: 676–683


Kumagai K., Naito S., Nakamura K., Hayashi T., Fukazawa R., Sato C., Takemura N., Miki Y., Fuke E., Tanaka

Y., Hori Y., Goto K., Iwamoto J., Aonuma K., Oshima S., Taniguchi K. (2010) ATP-Induced Dormant

Pulmonary Veins Originating from the Carina Region After Circumferential Pulmonary Vein Isolation of Atrial

Fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 21: 494–500

Lau DH., Mackenzie L., Kelly DJ., Psaltis PJ., Brooks AG., Worthington M., Rajendram A., Kelly DR., Zhang

Y., Kuklik P., Nelson AJ., Wong CX., Worthley SG., Rao M., Faull RJ., Edwards J., Saint DA., Sanders P.

(2010) Hypertension and atrial fibrillation: evidence of progressive atrial remodeling with electrostructural

correlate in a conscious chronically instrumented ovine model. Heart Rhythm. 9: 1282-1290

Li D., Fareh S., Leung TK., Nattel S. (1999) Promotion of atrial fibrillation by heart failure in dogs: atrial

remodeling of a different sort. Circulation 100:87-95

Lin S., Wu B., Hao ZL., Kong FY., Tao WD., Wang DR., He S., Liu M. (2011) Characteristics, treatment and

outcome of ischemic stroke with atrial fibrillation in a Chinese hospital-based stroke study. Cerecrovasc Dis. 31:

419-426

Mansour M., Holmvang G., Sosnovik D., Migrino R., Abbara S., Ruskin J., Keane D. (2004) Assessment of

pulmonary vein anatomic variability by magnetic resonance imaging: implications for catheter ablation

techniques for atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 15: 387–393

Matsuo S., Jaïs P., Wright M., Lim KT., Knecht S., Haïssaguerre M. (2008) Maintenance of atrial fibrillation by

pulmonary vein tachycardia with ostial conduction block: evidence of an interpulmonary vein electrical

connection. J Cardiovasc Electrophysiol 19: 1101-1104

Marchlinski F. (2008) The Tachyarrhythmias. In: Fauci AS. (Hg.) Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17.

Auflage, The McGraw-Hill Companies, New York, Chicago, San Fracisco, Lisbon, London, Madrid, Mexico

City, New Dehli, San Juan, Seoul, Singapore, Sydney, Toronto, S. 1427-1431

Mesas C., Pappone C., Lang CCE., Gugliotta F., Tomita T., Vicedomini G., Sala S., Paglino G., Gulletta S.,

Ferro A., Santinelli V. (2004) Left atrial tachycardia after circumferential pulmonary vein ablation for atrial

fibrillation: Electroanatomic characterization and treatment. J AmColl Cardiol 44: 1071-1079


Mines GR. (1914) On circulation excitations in the heart muscle and their possible relation to tachycardia and

fibrillation. Trans Roy SocCan 3: 8, 43

Natale A., Leonelli F., Beheiry S., Newby K., Pisano E., Potenza D., Rajkovich K., Wides B., Cromwell L.,

Tomassoni G. (2000) Catheter ablation approach on the right side only for paroxysmal atrial fibrillation therapy:

long-term results. Pacing Clin Electrophysiol 23: 224–233

Natale A., Raviele A., Arentz T., Calkins H., Chen SA., Haïssaguerre M., Hindricks G., Ho Y., Kuck KH.,

Marchlinski F., Napolitano C., Packer D., Pappone C., Prystowsky EN., Schilling R., Shah D., Themistoclakis

S., Verma A. (2007) Venice chart international consensus document on atrial fibrillation ablation. J Cardiovasc

Electrophysiol. 18: 560–580.

Oral H., Knight BP., Ozaydin M., Tada H., Chugh A., Hassan S., Scharf C., Lai SW., Greenstein R., Pelosi F.

Jr., Strickberger SA., Morady F. (2002a) Clinical significance of early recurrences of atrial fibrillation after

pulmonary vein isolation. J Am Coll Cardiol 40: 100-104

Oral H. ,Knight BP., Tada H., Ozaydin M., Chugh A., Hassan S., Scharf C., Lai SW., Greenstein R., Pelosi F.

Jr., Strickberger SA., Morady F. (2002b) Pulmonary vein isolation for paroxysmal and persistent atrial

fibrillation. Circulation 105: 1077-1081

Oral H., Scharf C., Chugh A., Hall B., Cheung P., Good E., Veerareddy S., Pelosi F. Jr., Morady F. (2003)

Catheter ablation for paroxysmal atrial fibrillation: segmental pulmonary vein ostial ablation versus left atrial

ablation. Circulation 108: 2355–2360

Oral H., Chugh A., Good E., Sankaran S., Reich SS., Igic P., Elmouchi D., Tschopp D., Crawford T., Dey

S.,Wimmer A., Lemola K., Jongnarangsin K., Bogun F., Pelosi F. Jr., Morady F. (2006): A tailored approach to

catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 113: 1824-1831

Ouyang F., Bansch D., Ernst S., Schaumann A., Hachiya H., Chen M., Chun J., Falk P., Khanedani A., Antz M.,

Kuck KH. (2004) Complete isolation of left atrium surrounding the pulmonary veins: new insights from the

double-Lasso technique in paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 110: 2090-2096


Ouyang F., Antz M., Ernst S., Hachiya H., Deger FT., Schaumann A., Chun J., Falk P., Mavrakis H., Hennig D.,

Bänsch D., Kuck KH. (2005) Recovered pulmonary vein conduction as a dominant factor for recurrent atrial

tachyarrhythmias after complete circular isolation of the pulmonary veins: lessons from double Lasso technique.

Circulation 111: 136–144

Ouyang F., Tilz R., Chun J., Schmidt B., Wissner E., Zerm T., Neven K., Köktürk B., Konstantinidou M.,

Metzner A., Fuernkranz A., Kuck KH. (2010) Long-term results of catheter ablation in paroxysmal atrial

fibrillation: lessons from a 5-year follow-up. Circulation. 122: 2368 –2377

Pak HN., Kim JS., Shin SY., Lee HS., Choi JI., Lim HE., Hwang C., Kim YH. (2008) Is empirical four

pulmonary vein isolation necessary for focally triggered paroxysmal atrial fibrillation? Comparison of selective

pulmonary vein isolation versus empirical four pulmonary vein isolation. J Cardiovasc Electrophysiol. 5: 473-

479

Pappone C., Rosario S., Oreto G., Tocchi M., Gugliotta F., Vicedomini G., Salvati A., Dicandia C., Mazzone P.,

Santinelli V., Gulletta S., Chierchia S. (2000) Circumferential radiofrequency ablation of pulmonary vein ostia:

A new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation 102: 2619-2628

Pappone C., Oreto G., Rosanio S., Vicedomini G., Tocchi M., Gugliotta F., Salvati A., Dicandia C., Calabro

MP., Mazzone P., Ficarra E., Di Gioia C., Gulletta S., Nardi S., Santinelli V., Benussi S., Alfieri O. (2001) Atrial

electroanatomic remodeling after circumferential radiofrequency pulmonary vein ablation: efficacy of an

anatomic approach in a large cohort of patients with atrial fibrillation. Circualtion 104: 2539-2544

Pappone C., Oral H., Santinelli V., Vicedomini G., Lang CC., Manguso F., Torracca L., Benussi S., Alfieri O.,

Hong R., Lau W., Hirata K., Shikuma N., Hall B., Morady F. (2004) Atrio-esophageal fistula as a complication

of percutaneous transcatheter ablation of atrial fibrillation. Circulation 109: 2724–2726

Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., Andersen ED., Andersen B. (1989) Placebo-controlled, randomised trial

of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The

Copenhagen AFASAK study. Lancet 8631: 175-179

Ren JF., Lin D., Marchlinski FE., Callans DJ., Patel V. (2006) Esophageal imaging and strategies for avoiding

injury during left atrial ablation for atrial fibrillation. Heart Rhythm 3: 1156-1161


Roskamm H., Neumann F.-J., Kalusche D., Bestehorn H.-P. (Hg.)(2004) Herzkrankheiten. Pathophysiologie-

Diagnostik- Therapie. 5.Aufl. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Hongkong, London, Mailand, Paris,

Tokio

Sacher F., Monahan KH., Thomas SP., Davidson N., Adragao P., Sanders P., Hocini M., Takahashi Y., Rotter

M., Rostock T., Hsu LF., Clémenty J., Haïssaguerre M., Ross DL., Packer DL., Jaïs P. (2006) Phrenic nerve

injury after atrial fibrillation catheter ablation: characterization and outcome in a multicenter study. J Am Coll

Cardiol 47: 2498–2503

Sack S. (2002) Epidemiology of atrial fibrillation. Herz 4: 294-300

Sanders P., Berenfeld O., Hocini M., Jais P., Vaidyanathan R., Hsu LF., Garrigue S., Takahashi Y., Rotter M.,

Sacher F., Scavée C., Ploutz-Snyder R., Jalife J., Haïssaguerre M. (2005) Spectral analysis identifies sites of

high-frequency activity maintaining atrial fibrillation in humans. Circulation 112: 789–797

Saremi F., Krishnan S. (2007) Cardiac conduction system: anatomic landmarks relevant to interventional

electrophysiologic techniques demonstrated with 64-detector CT. Radiographics. 6: 1539-1565

Satoh T., Zipes DP. (1996) Unequal atrial stretch in dogs increases dispersion of refractoriness conductive to

developing atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 7: 833-842

Savelieva I., Bajpai A., Camm AJ. (2007) Stroke in atrial fibrillation: update on pathophysiology, new

antithrombotic therapies, and evolution of procedures and devices. Ann Med. 5: 371-391

Scherlag BJ., Yamanashi W., Patel U., Lazzara R., Jackman WM. (2005) Automatically induced conversion of

pulmonary vein focal firing into atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 45: 1878-1886

Seidl K., Kleemann T. (2010)Der implantierbare Event-Rekorder bei Synkopen unklarer Genese und als

Langzeit-Monitoring nach Vorhofflimmerablation. Kardio up2date 6: 141-151


Sick PB., Schuler G., Hauptmann KE., Grube E., Yakubov S., Turi ZG., Mishkel G., Almany S, Holmes DR.

(2007) Initial worldwide experience with the WATCHMAN left atrial appendage system for stroke prevention in

atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 49: 1490-1495

Strohmer B., Schernthaner C., Pichler M. (2006) Simultaneous angiographic imaging of ipsilateral pulmonary

veins for catheter ablation of atrial fibrillation. Clin Res Cardiol 95: 591–599

Swartz JF., Pellerseis G., Silvers J., Patten L., Cervantez D. (1994) A catheter based curative approach to atrial

fibrillation in humans. Circulation 90: 1-335

Tilz RR., Chun KR., Schmidt B., Fuernkranz A., Wissner E., Koester I., Baensch D., Boczor S., Koektuerk B.,

Metzner A., Zerm T., Ernst S., Antz M., Kuck KH., Ouyang F. (2010) Catheter ablation of long-standing

persistent atrial fibrillation: a lesson from circumferential pulmonary vein isolation. J Cardiovasc Electrophysiol.

10: 1085-1093

Tsao HM., Wu MH., Yu WC., Tai CT., Lin YK., Hsieh MH., Ding YA., Chang MS., Chen SA. (2001) Role of

right middle pulmonary vein in patients with paroxysmal atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 12:

1353-1357

Vaitkevicius R., Saburkina I., Rysevaite K., Vaitkeviciene I., Pauziene N., Zaliunas R., Schauerte P., Jalife J.,

Pauza DH. (2009) Nerve supply of the human pulmonary veins: an anatomical study. Heart Rhythm 2: 221-228

Valles E., Fan R., Roux JF., Liu C., Harding J., Dhruvkumar S., Hutchinson M., Riley M., Bala R., Garcia F.,

Lin D., Dixit S., Callans DJ., Gerstenfeld EP., Marchlinski FE. (2008) Localization of atrial fibrillation triggers

in patients undergoing pulmonary vein isolation. Importance of the carina region. J Am Coll Cardiol 52: 1413–

1420

Vasamreddy CR., Jayam V., Lickfett L., Nasir K., Bradley DJ., Eldadah Z., Dickfeld T., Donahue K., Halperin

HS., Berger R., Calkins H. (2004) Technique and results of pulmonary vein angiography in patients undergoing

catheter ablation of atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 15: 21-26


Wazni OM., Marrouche NF., Martin DO., Verma A., Bhargava M., Saliba W., Bash D., Schweikert R.,

Brachmann J., Gunther J., Gutleben K., Pisano E., Potenza D., Fanelli R., Raviele A., Themistoclakis S.,

Rossillo A., Bonso A., Natale A. (2005) Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as firstline treatment

of symptomatic atrial fibrillation: A randomized trial. JAMA 293: 2634-2640

Wazni OM., Tsao HM., Chen SA., Chuang HH., Saliba W., Natale A., Klein AL.(2006) Cardiovascular imaging

in the management of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 48: 2077–2084

Weerasooriya R., Khairy P., Litalien J., Macle L., Hocini M., Sacher F., Lellouche N., Knecht S.Wright M.,

Nault I., Miyazaki, S., Scavee C., Clementy J., Haissaguerre M., Jais P. (2011) Catheter ablation for atrial

fibrillation: are results maintained at 5 years of follow-up? J Am Coll Cardiol 57: 160-166

Weirich J., Antoni H. (2004) Physiologie und Pathophysiologie der elementaren Myokardfunktion. In: Roskamm

H., Neumann F.-J., Kalusche D., Bestehorn H.-P. (Hg.) Herzkrankheiten. Pathophysiologie-Diagnostik-

Therapie. 5.Aufl. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Hongkong, London, Mailand, Paris, Tokio, S.32-47

Wijffels MC., Kirchhof CJ., Dorland R., Allessie MA. (1995) Atrial Fibrillation Begets Atrial Fibrillation- A

Study in Awake Chronically Instrumented Goats. Circulation 92: 1954-1968

Wittkampf FH., Vonken EJ., Derksen R., Loh P., Velthuis B., Wever EF., Boersma LV., Rensing BJ., Cramer

MJ. (2003) Pulmonary vein ostium geometry: analysis by magnetic resonance angiography. Circulation 107: 21–

23

Yang Y., Xia M., Jin Q., Bendahhou S., Shi J., Chen Y., Liang B., Lin J., Liu Y., Liu B., Zhou Q., Zhang D.,

Wang R., Ma N., Su X., Niu K., Pei Y., Xu W., Chen Z., Wan H., Cui J., Barhanin J., Chen Y. (2004)

Identification of a KCNE2 gain-of-function mutation in patients with familial atrial fibrillation. Am J Hum

Genet 75: 899-905

Lebenslauf 67

Aus Datenschutzgründen nicht sichtbar.

Documents

Pulmonalvenenisolation bei paroxysmalem bzw