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11 P.V.P. 1000 PTAS

SumarioLa destrucción de los seres vivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Natalia López Moratalla

Suicidio celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Jean-Claude Ameisen

Control del ciclo celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Andrew W. Murray y Marc W. Kirschner

Reparación inducible del ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Paul Howard-Flanders

El telómero humano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38Robert K. Moyzis

Telómeros, telomerasa y cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48Carol W. Greider y Elizabeth h. Blackburn

Suicidio celular, en la salud y en la enfermedad . . . . . . . . . 54Richard C. Duke, David M. Ojcius y John Ding-E Young

Biología celular del envejecimiento humano . . . . . . . . . . . . . 64Leonard Hayflick

Glucosa y envejecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74Anthony Cerami, Helen Vlassara y Michael Brownlee

Restricción calórica y envejecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82Richard Weindruch

Envejecimiento cerebral y mental . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90Dennis J. Selkoe

Ancianos entre los ancianos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98Thomas T. Perls

¿Por qué envejecemos? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104Ricki L. Rusting

INVESTIGACION Y CIENCIA

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SCIENTIFIC AMERICAN

EDITOR IN CHIEF John Rennie

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Ciclos letales y navajas suizas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Michael O. Hengartner

Cáncer . Enzima de inmortalidad . . . . . . . . . . . . . . . . . 37John Rennie

Control de la apoptosis en los mamíferos: . . . . . . . . . 47genes reguladores de la muerteNatalia López Moratalla

También las plantas envejecen y mueren . . . . . . . . . . 62Esteban Santiago

Sistema inmunitario y envejecimento . . . . . . . . . . . . . 73Natalia López Moratalla

Notas

Todos los organismos envejecen de forma natural como paso inexorable hacia la muerte. No

existe ninguno que consiga eludir ese destino y hacerse inmortal. Sólo los seres más sencillos de la escala bioló-gica, los unicelulares, como las bacte-rias, no envejecen. Pero cuando una bacteria se reproduce asexualmente, desaparece como tal al dividirse y dar paso a dos “hijas”, que perpetúan el mensaje genético, único y carente de marcas individuales, propio de la cepa bacteriana a la que pertenecen. El envejecimiento acompaña, en cambio, inexorablemente a la reproducción sexual, es decir, a la que se da cuando, entre los distintos tipos de células que constituyen el organismo, existe uno diferenciado, el de las células germi-nales. Los gametos femeninos y mas-culinos al fundirse en la fecundación darán origen a un nuevo individuo. Pero el resto del organismo productor de los gametos sufrirá las consecuen-cias del paso del tiempo, sujeto a enve-jecimiento, destrucción y muerte; los materiales que lo integran no pasarán a los hijos, como tampoco su propio y peculiar mensaje genético. Con los gametos se transmite al nuevo ser el mensaje genético de la especie y una mezcla, a voleo, de las peculiaridades individuales paternas y maternas; el nuevo ser se construirá del mismo modo que se construyeron sus padres, al ponerse en marcha el programa genético que le es propio, programa que contiene las instrucciones necesa-rias tanto para la vida y el desarrollo del individuo, como para su destruc-ción y muerte. Parece que todo ser vivo, una vez que ha formado y madu-rado las células germinales, vive durante un espacio de tiempo que le permita transmitir la vida, contribu-yendo así a mantener su especie, pero que, una vez cumplida esa función esencial, inicia un declive irreversible. La selección natural no parece haber encontrado justificación para mante-ner vivos a los seres no humanos durante mucho tiempo tras el agota-miento de su capacidad generativa.

La edad máxima alcanzable, uno de los atributos propios de la especie, difiere mucho de unos organismos a otros. ¿Por qué ninguno de los indivi-

duos de una especie concreta pasa de un número fijo de años de vida, unos tres para el ratón, unos ciento veinte para el hombre, por ejemplo? Al ser una peculiaridad característica parece claro que ha de estar ligada, como el resto de los caracteres, a la dotación genética. Deben existir, por tanto, genes que pongan en marcha procesos que funcionen como auténticos relojes y que lleven la cuenta del paso del tiempo de la vida individual, desde el momento de la fecundación hasta la hora final. Suele aplicarse a estos genes el término de gerontogenes y también el de “genes de la muerte”.

Suele distinguirse entre los procesos de senescencia y de envejecimiento, como dos etapas del camino hacia la desaparición de los seres vivos. El pri-mero es un mecanismo controlado genéticamente, que lleva cuenta de la edad y que, pasado un tiempo fijo para cada especie, conduce a un declive cor-poral. El envejecimiento, en cambio, consiste en otros procesos degenerati-vos, que perturban el funcionamiento de órganos vitales y terminan provo-cando la muerte.

Puesto que tanto el envejecimiento como la senescencia están bajo control genético es inevitable que existan individuos de la especie humana que padezcan enfermedades de envejeci-miento prematuro o debidas a una destrucción temprana de determina-das células tras la alteración de algún gen. Hay enfermedades que causan la muerte de individuos jóvenes, o al menos en una edad anterior a la que marca el proceso de envejecimiento, como consecuencia del funciona-

miento anormal de determinados órganos, de la intervención de agen-tes infecciosos o tóxicos, por la presen-cia de malformaciones congénitas que predispongan a fallos funcionales, etc. Se trataría en estos casos de muertes accidentales por enfermedad, es decir, no debidas a los procesos naturales de destrucción que constituyen las últi-mas etapas de la vida individual. Pero sí que hay algunas enfermedades en las que las células de un órgano o tejido determinado se destruyen antes de lo normalmente previsto por la naturaleza, por fallo de los mecanis-mos naturales del proceso de enveje-cimiento. Así sucede, por ejemplo, con la destrucción neuronal provocada por ciertas enfermedades neurodegenera-tivas.

Resulta llamativo que, por el con-trario, algunos ancianos centenarios presenten características vitales, mentales y físicas propias de indivi-duos bastante más jóvenes. Se diría que poseyeran rasgos genéticos que de alguna manera retardasen las limita-ciones que suelen acompañar al pro-ceso de envejecimiento y les pusiesen a cubierto de las enfermedades neuro-degenerativas frecuentes en edades avanzadas. Además de estilos de vida saludables, práctica de deportes, ali-mentación equilibrada, etc., esta situación presupone haber heredado un tipo de alelos, de copias, de los genes de la longevidad claramente ventajosos. Claudio Franceschi ha señalado que entre las características de estos individuos privilegiados des-taca el hecho de que estén equipados con un eficaz sistema inmunitario de

4 TEMAS 11

La destrucción de los seres vivosNatalia López Moratalla

1. EL NUMERO DE CELULAS de diferentes tipos que integran un organismo plu-ricelular es el resultado de un equilibrio entre los procesos de duplicación y de suicidio celular. El óvulo fecundado produce millares y centenas de millares de células mediante una división espectacular e incesante e inicia así la construcción, crecimiento y maduración del organismo. Varios relojes controlan el número de duplicaciones de cada tipo celular: el patrón de metilación de las citosinas (intro-ducción de grupos metilo [–CH3] en el anillo de las citosinas del ADN), la longitud de los telómeros y la expresión de genes necesarios para completar el ciclo de divi-sión celular (fos). Resulta paradójico que un número considerable de células tenga que morir durante el desarrollo embrionario y posteriormente para la renovación de los órganos y tejidos y como parte del sistema de defensa. Este suicidio celular, o apoptosis, se induce por carencia de factores de supervivencia, o por interacción con otras células o ligandos a través de moléculas de la membrana, que ponen en marcha el proceso de autodestrucción. El producto del gen bcl-2 es un inhibidor de la apoptosis; la disminución de su expresión desbloquea el suicidio a que toda cé-lula está abocada y marca el momento de entrada en apoptosis.

BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO 5

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ETAPASTEMPORALES

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CASCADADE SEÑALES

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EN LADIVISION

NUCLEO

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MADUREZ

ANCIANO

NUCLEO CELULAR

DUPLICACION

SEÑAL

TIMOTRAQUEA

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TIMO

VELOCIDADDE DUPLICACION CELULAR

FACTOR DE CRECIMIENTO

RELOJES DE LA DUPLICACION

RELOJ DEL SUICIDIO

LINFOCITOS CITOTOXICOS

CELULAS DAÑADAS

CELULAS EPIDERMIS

NEURONAS

SUICIDIOCELULAR

CH3

fos

TELOMERO

SUCESIVASDUPLICACIONES

TIROIDES

NODUPLICACION

ALTERACION LIPIDOS

NO REPARACION DESTRUCCION DE TEJIDOS VITALES: MUERTECELULA ENVEJECIDA

RADICALESLIBRES

CUERPOSAPOPTOTICOS

Ca++

SUCESIVASDUPLICACIONES

PASODEL TIEMPO

CH3

CH3

CH3

CH3fos

Fosp53

RADICALES LIBRES

ADNALTERADO

FRAGMENTACIONADN

CASCADADE PROTEASAS

ROTURADEL NUCLEO

PROTUBERANCIASMEMBRANA

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NUCLEO

bcl-2

bcl-2

bcl-2

DISMINUCIONDEL VOLUMEN

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UC

CIO

N

fos

defensa, gracias a una óptima combi-nación de tipos de genes.

Destrucción celular: el “suicidio “ o muerte

por apoptosis

A lo largo de la vida, para la cons- trucción y el funcionamiento

correctos de los organismos, es impres-cindible que se destruyan determina-dos grupos de células. Esta muerte parcial, que tiene una gran participa-ción precisamente en las etapas ini-ciales del desarrollo, está también regulada por los genes. Es el proceso conocido como apoptosis o suicidio celular. Todas las células del orga-nismo están programadas para des-truirse por apoptosis, sea porque hubiesen realizado ya por completo sus funciones, porque hayan sufrido un daño en el material genético o en otros componentes celulares, o porque les falten las señales que las manten-gan en plena actividad funcional. Las células normales “evalúan” el nivel de la lesión sufrida de acuerdo con sus características; si la lesión está por encima de sus posibilidades de repa-ración, provocan su propia destrucción por apoptosis. Las células también pueden morir accidentalmente, como consecuencia de agresiones físicas o químicas repentinas; se trata de un tipo diferente de destrucción, al que se da el nombre de necrosis.

El sistema inmunitario de cada indi-viduo aprende a reconocer lo que le es propio y a “tolerarse” en una fase pre-coz de la vida. Es decir, aprende al mismo tiempo a rechazar los elemen-tos extraños, como mecanismo de defensa, y a no hacerlo con los de su propio cuerpo. Se ataca así a los agen-tes microbianos y a los tejidos trasplan-tados de otro organismo, e incluso se rechazan las células de un tumor, que son a la vez propias y extrañas, pero ese proceso de tolerancia exige la muerte de todas aquellas células que reaccionen contra lo propio, antes de que puedan alcanzar el torrente san-guíneo. Pues bien, en las enfermeda-des llamadas autoinmunes se produce un fallo en el sistema de tolerancia a lo propio y quienes las sufren son procli-ves a padecer la autodestrucción de determinados tejidos: el páncreas en los enfermos con diabetes mellitus, las articulaciones en los de artritis reuma-toide, la vaina de mielina de las neuro-nas en los de esclerosis múltiple, etc.

Otras muchas células se destruyen de forma programada durante la vida adulta; es el caso, por ejemplo, de las células de la piel. Comienzan su vida en

las capas profundas y sufren apoptosis mientras emigran a la superficie, para formar la capa protectora de la piel.

La destrucción celular también resulta necesaria para la superviven-cia del organismo completo cuando ocurre una infección. La célula infec-tada muere normalmente por necro-sis, es decir, rompiéndose la mem-brana y liberándose el contenido celu-lar. En ocasiones es el mismo agente patógeno el que da la señal para que la célula infectada se suicide. La Shi-gella flexneri es una bacteria que pro-duce la disentería humana. Los traba-jos de Arturo Zychlinsky y Philippe Sansonetti en el Instituto Pasteur demostraron en 1992 que esta enfer-medad se debe a que la bacteria obliga a los macrófagos a sufrir apoptosis, con lo que se libra de estas células especializadas en destruir agentes extraños.

Aunque la causa fundamental de la tumoración sea generalmente la alte-ración no reparada de los genes de una célula, como resultado de la cual ésta pierde el control de su propia prolife-ración y se convierte en una célula inmortalizada, también puede deberse en otros casos a respuestas de rechazo o a deficiencias de los sistemas que provocan la autodestrucción por apop-tosis. Las células se convierten enton-ces en cancerosas no porque prolife-ren anormalmente, sino porque han perdido la capacidad de autodestruc-ción.

Se han identificado algunos genes que son necesarios para la apoptosis, genes que están a su vez implicados en la transformación tumoral. Inhibe la apoptosis la expresión del gen bcl-2, un oncogén, al facilitar la supervi-vencia celular. Por el contrario, el pro-ducto del gen supresor del cáncer, la proteína p53, detiene la proliferación de la célula, a la vez que induce su apoptosis. A esta proteína se la deno-mina guardián celular, ya que se expresa en aquellas células que han sufrido un cúmulo tal de alteraciones que los sistemas habituales de repa-ración resultan insuficientes.

Radicales libres y envejecimiento

La vida apareció sobre la Tierra cuando, tras un lentísimo proceso

evolutivo, un conjunto individuali-zado de materia, separado del resto por una especie de membrana, albergó dentro de sí unas moléculas, las pro-toenzimas, capaces de catalizar o de acelerar las reacciones químicas, poniendo orden en los procesos de las

vías metabólicas, de tal forma que se pudiesen aprovechar los componentes del entorno para obtener de ellos la energía y los materiales con los que construirse, crecer y vivir. La vida pareció exigir, ya desde su inicio, un cierto umbral de velocidad de las reac-ciones bioquímicas. Y la información requerida para construir tales catali-zadores quedaría guardada a su vez en forma de material genético, capaz de producir una replica de sí mismo y de cumplir así el otro requisito del ser vivo: transmitir la vida.

Los seres vivos nacen, viven, se reproducen y mueren. Pues bien, esa muerte tiene, en cierto sentido, algo de vuelta atrás. La desintegración de las estructuras que le han mantenido como organismo vivo pasa por un pro-ceso final de envejecimiento en que se van destruyendo las moléculas produ-cidas antes, proceso que se realiza pre-cisamente por otras reacciones quími-cas, no bien controladas por enzimas, que originan radicales libres de oxí-geno. Los animales dotados de un metabolismo lento, es decir, los que queman oxígeno despacio, tienen una vida larga, mientras que, a la inversa, los que consumen oxígeno rápida-mente tienen una vida más corta.

Los radicales libres son especies químicas que contienen uno o más electrones desapareados, por lo que son extremadamente reactivas. Actúan sobre diversos componentes celulares dañándolos y alterando la función celular hasta producir su des-trucción. Las dianas de estas peligro-sas moléculas son los ácidos poliinsa-turados de las membranas, algunas proteínas y el material genético.

Los organismos producen de forma continua radicales libres de oxígeno por diversas vías: como subproductos del metabolismo, como parte de las reacciones que los fagocitos usan con-tra los agentes invasores, etc. Estos radicales libres inician una serie de reacciones en cadena, que a veces los transforman en otros tipos de molécu-las. Pero la mayoría de ellos se des-truye merced a un conjunto de sustan-cias que constituyen el sistema antio-xidante. Algunos componentes de este sistema son moléculas que captan radicales libres, como las vitaminas E y C. Otros son enzimas antioxidantes, que catalizan su conversión en molé-culas menos nocivas o que impiden su formación; entre ellas destaca la supe-róxidodismutasa, capaz de transfor-mar el radical superóxido en agua oxi-genada.

Hay otras moléculas que constitu-yen factores importantes en el proceso de envejecimiento, como sucede con la

6 TEMAS 11

glucosa, que altera determinadas pro-teínas produciendo puentes intermo-leculares que, a forma de grapas, tejen redes que endurecen los tejidos y difi-cultan su correcto funcionamiento.

A lo largo de la vida se van repa-rando las lesiones que se van produ-ciendo gracias a enzimas específicas, pero estos sistemas de defensa pier-den potencia con la edad, a partir de un momento característico para cada especie. La destrucción del organismo resulta por tanto de una incapacidad progresiva para reparar las lesiones producidas en los componentes celu-lares de órganos cuyo funcionamiento es vital para la coordinación de las diferentes partes del organismo.

Llama la atención que la mayoría de los tumores aparezca en edades relativamente avanzadas; la inciden-cia del cáncer de colon, por ejemplo, aumenta diez veces entre los 40 y los 70-80 años y el de riñón unas ocho veces. Es curioso que cuanto más vie-jas son las células, y por tanto más deterioradas están, mayor es la pro-babilidad de que sufran una altera-ción que las convierta en inmortales.

El reloj de la vida: control del número

de divisiones celulares

¿Cómo perciben las células que el organismo al que pertenecen

va alcanzando el límite de edad máxima que puede vivir, es decir, que es senescente y que deben ir dejando de dividirse y empezar a envejecer?

Se sabe que cada tipo celular se reproduce mediante divisiones reali-zadas un número máximo de veces, número que es fijo, por lo menos entre los mamíferos. El número de duplica-ciones de cada tipo celular está defi-nido, siendo diferente para cada espe-cie de acuerdo con su longevidad. Desde hace años Leonard Hayflick estudió este proceso cultivando fibro-blastos humanos procedentes de indi-viduos de diferentes edades. Descu-brió que el mecanismo que lleva el con-trol y guarda memoria del número de divisiones realizadas corresponde al material genético. A partir de enton-ces comenzó a explorarse cuáles podrían ser esos “genes de la muerte” y cómo actuaban.

Uno de estos genes es el que codifica la enzima telomerasa. En cada divi-sión celular, con la replicación del ADN, se produce un acortamiento del tamaño de los extremos de los cromo-somas, llamados telómeros. Cuando se acortan más allá de cierto límite, la célula deja de dividirse. Las células de

la línea germinal expresan durante el desarrollo embrionario la enzima telo-merasa, que corrige ese acortamiento de los telómeros, por lo que ellas se multiplican muchas veces; una vez que el organismo está construido, las dife-rentes células dejan de expresar esta enzima y dan comienzo a una especie de recuento de las divisiones que tiene como sistema de medida el acorta-miento de los extremos de los diferen-tes cromosomas. Las células tumora-les, precisamente porque expresan erróneamente la enzima telomerasa, no tienen este tipo de restricción y pue-den inmortalizarse.

También la expresión del gen c-fos, que codifica una proteína del núcleo

implicada en la regulación de la divi-sión celular, está controlada mientras dura la vida; cuando los fibroblastos dejan de duplicarse, la proteína fos ha dejado de expresarse. El gen c-fos es un oncogén que se expresa anormal-mente en una buena parte de las célu-las transformadas en cancerosas.

Puede que haya otros procesos que contribuyan a llevar la cuenta del número de divisiones realizadas por cualquier célula diferenciada desde que surgió como tal durante el período de construcción del organismo. En la replicación del ADN, que precede a cada división o duplicación celular, se produce un cambio químico en las cito-sinas: una metilación catalizada por

BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO 7

Ca++

Ca++

Proteasaactivada

ATP

e–

Acido úrico + .O2

– + H2O2

�H2O2 + *O2–

H2O

O2

Xantina + O2

O2

O2.–

OH– + .OH

OH– + .OH

.OH + NO2NO

Fe2+

Fe3+

Fe3+

Fe2+

Xantinaoxidasaactiva

Aniónsuperóxido

Aguaoxigenada

Citocromo

oxidasa

Bloqueo

Radicaloxígenosinglete

Procedentede la oxidaciónde sustratos

radicalhidroxilo

Fe3+

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Fe2+

Fe3+

Fe3+

Fe2+

Fe2+

Fe3+

Fe3+

Fe2+

Cu+

Cu2+

Fe3+

Fe2+

e–

UQ

H

UQ

ATP

ADP+Pi

MITOCONDRIA

2. LA MAYORIA DE LOS RADICALES LIBRES de oxígeno se forman en la mitocon-dria. La cadena respiratoria transporta los electrones procedentes de la oxidación de las moléculas biológicas hasta la citocromooxidasa, que los transfiere a una mo-lécula de oxígeno y se reduce a agua. La energía se acopla a la síntesis de ATP. Si falta oxígeno o falla la citocromooxidasa, la transferencia de electrones se bloquea. Cuando se recupera el proceso de oxigenación la reducción del oxígeno conduce a la formación de radicales libres. La falta de ATP, a su vez, hace que el calcio, en lugar de salir, entre en la célula, donde a través de una proteasa activa la enzima xanti-naoxidasa, que cataliza la formación de radicales libres en el resto de la célula.

enzimas llamadas metilasas. La cito-sina es una de las bases nitrogenadas que integran la estructura del mate-rial genético y algunas de ellas se encuentran en las secuencias de ADN que preceden a cada gen. Estas secuen-cias, que constituyen el promotor del gen, son reconocidas por proteínas específicas y así pueden controlar que ese gen se exprese o permanezca silen-cioso. Pues bien, cuando la secuencia promotora de un gen contiene citosi-nas y alguna de ellas queda metilada se altera la regulación de la expresión de tal gen, puesto que la secuencia promotora ya no puede ser reconocida por esas proteínas específicas. El patrón de metilación de citosinas, esto es, el número y la posición que ocupan las citosinas que han quedado metila-das, varía de forma precisa durante la construcción del organismo y varía

también a lo largo de la vida. Es de suponer que, una vez alcanzado un número crítico de duplicaciones, el cambio progresivo del patrón de meti-lación permita que los promotores de determinados genes que gobiernan la senescencia reciban así la señal de expresarse o de reprimirse.

Otro modo de contar el tiempo de la vida de un organismo reside en un órgano esencial del sistema inmunita-rio: el timo. Esta glándula, situada detrás del esternón, realiza una doble función: produce la hormona tímica y en ella se realiza la maduración de los linfocitos, a los que preserva del con-tacto con posibles antígenos. El órgano linfoide sufre a lo largo de la vida una involución. La producción de la hor-mona tímica se mantiene hasta los treinta años en la especie humana; sus niveles van luego disminuyendo

paulatinamente hasta prácticamente desaparecer hacia los sesenta años. Este órgano, que al final de la vida fetal ha alcanzado su tamaño máximo, comienza a empequeñecer a partir del tercer lustro, de forma que hacia los cincuenta años su tamaño se ha redu-cido a la décima parte. Esta progre-siva destrucción del timo marca tam-bién el ritmo de supervivencia.

En resumen, la biología del enveje-cimiento y de la extinción de los seres vivos supone una serie de procesos que la investigación científica no ha hecho más que empezar a conocer. Aunque incipientes, estos conocimientos apun-tan hacia la existencia de unos genes, los gerontogenes, a los que corres-ponde la decisión de que finalice la eje-cución del programa genético cuya operación generó y mantuvo a su indi-viduo portador.

8 TEMAS 11

El citocromo c lleva una doble vida. Cuando una célula recibe la orden de que cometa el suicidio apoptó- tico, el citocromo c abandona su lugar habitual en la

mitocondria y se instala en el citosol, donde contribuye a activar la infantería de la apoptosis —el conjunto de pro-teasas de la muerte conocidas con el nombre de caspasas—. Aunque no se sabe cómo se las arregla el citocromo c para escapar de la mitocondria, está claro que hay ciertos ele-mentos dentro de la jerarquía reguladora de la apoptosis que no están dispuestos a condonar ese comportamiento. En particular, la sobreexpresión de los supresores de la muerte celular, Bcl-2 y Bcl-xL, evita la salida del citocromo c, lo que indica que estas proteínas actúan curso arriba en el cauce del citocromo c por lo que respecta a la muerte celular. Pero dos equipos investigadores, dirigidos por B. Zhivotovsky y por T. Rossé, acaban de demostrar, cada uno por su lado, que el Bcl-2 puede proteger a las células de los efectos del citocromo c también curso abajo, es decir, después de que haya escapado de la mitocondria. Este hecho obliga a reconsiderar ideas que, aunque recientes, ya se habían convertido en dogmas.

Sobre las caspasas recae la mayor parte del trabajo en el proceso de la apoptosis. Las caspasas se activan mediante procesos proteolíticos, hidrolizan un número limitado de substratos apoptóticos y de ellas depende directa o indi-rectamente la mayoría de los cambios característicos de la apoptosis. ¿Cómo se activan las caspasas? El homólogo de la caspasa CED-3 se activa en el gusano nematodo Caenorhabditis elegans por la interacción física entre la proCED-3 y la CED-4, proceso que parece ser el único meca-nismo disponible para tal activación, ya que la muerte celular programada no se produce en los animales mutan-

tes en el gen ced-4. En las células que han de sobrevivir, la CED-9 (que pertenece a la familia Bcl-2) se une a la CED-4 y la mantiene en una conformación inactiva, impidiendo por tanto la activación de la proCED-3 mediada por la CED-4. La capacidad de CED-9, CED-4 y CED-3 de formar un complejo multiproteico ha conducido al modelo del “apoptosoma” en la regulación de la muerte celular.

Una serie de artículos de X. Wang y sus colaboradores ha descrito con elegancia la forma parecida en que se activan las caspasas de los mamíferos, al menos algunas. Purificaron, a partir de extractos de células humanas, tres proteínas que pueden activar la procaspasa-3 en presencia de dATP. La naturaleza molecular de dos de estos factores activadores de proteasas apoptóticas, o “Apafs” (del inglés apoptotic protease activating factors), encaja per-fectamente dentro de esta idea: Apaf-3 ha resultado ser la caspasa-9, que tiene una estructura semejante a CED-3; y Apaf-1 es nada menos que el tan buscado homólogo de la CED-4 en los mamíferos. Como cabía esperar de las semejanzas que sus secuencias tienen con las de sus homó-logos vermiformes, Apaf-1 se une a Apaf-3/caspasa-9 y promueve su activación proteolítica.

Pero esta historia tiene dos pequeños detalles intere-santes. El primero consiste en que, a diferencia de lo que ocurre con CED-4, Apaf-1 necesita un cofactor para unirse a la caspasa-9 y proceder a su activación. Este cofactor, el Apaf-2, ha resultado ser, para asombro general, el humilde citocromo c, que normalmente ocupa su lugar habitual en la superficie externa de la membrana mitocondrial interna. Es ahí donde realiza su función de transferir elec-trones entre los sistemas III y IV de la cadena transporta-dora de electrones de la mitocondria.

Ciclos letales y navajas suizasMichael O. Hengartner