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¿Qué es un biosimilar y qué es un
biológico no comparable?
Una cuestión de Transparencia
Gilberto Castañeda-Hernández, Ph.D. Departamento de Farmacología
Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional
México, D.F.
Declaración de posibles
conflictos de intereses
• Investigador Titular en el Centro de Investigación y Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional de México.
• He participado en estudios patrocinados, en consultorías e impartido conferencias para:
Abbott, Abbvie, Astra Zéneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Concordia, Epirus, Grünenthal,Janssen-Cilag, Liomont, Lilly, Medix, Merck-Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sandoz, Sanofi-Aventis, Senosiain, Silanes y Sophía.
• No estoy en la nómina de ninguna de estas compañías ni poseo acciones de ninguna de ellas.
¡El Tamaño Sí Importa! Pesos moleculares en Daltons
Fármacos Convencionales
(No proteicos)
Biofarmacéuticos
(Proteínas)
Aspirina 180
Adrenalina 183
Diclofenaco 296
Paroxetina 329
Ketorolaco 376
Atorvastatina 558
Levofloxacina 740
Tacrolimus 804
Paclitaxel 854
Insulina 5,800
Filgrastim 18,800
Interferon alfa 19,625
Somatotropina 22,000
Eritropoyetina 30,400
Rituximab 145,000
Trastuzumab 146,000
Infliximab 149,000
Bevacizumab 149,000
Genericos Biosimilares
http://www.firstwordpharma.com/node/1202773#axzz3egVFhIEN
McCamish M & Woollett G. MAbs. 2011;3:209–17.
Desarrollo de Biosimilares
Biosimilares de mABs and Cepts Aprobados por
EMA/FDA. Actualizado a abril 2017
1. CT-P13 (Remsima®/Inflectra®). Infliximab. Celltrion, South Korea. Approved by EMA and FDA.
2. SB4 (Benepali®). Etanercept. Samsung-Bioepis. South Korea. Approved by EMA.
3. GP2015 (Erelzi®). Etanercept. Sandoz. Austria/Germany/Switzerland. Approved by FDA and EMA.
4. ABP 501 (Amjevita®/Solymbic®). Adalimumab. Amgen. USA. Approved by FDA and EMA
5. SB2 (Flixabi®/Renflexis®). Infliximab. Samsung-Bioepis. South Korea. Approved by EMA and FDA.
6. CT-P10 (Truxima®). Rituximab. Celltrion, South Korea. Approved by EMA.
7. GP2013 (Rixathon®/Riximyo®). Rituximab. Sandoz. Austria/Germany/Switzerland. Approved by EMA.
¿Qué tipo de información sometieron estos productos para ser autorizados? EMA and FDA websites
Figure 1. Expanded chromatogram of peptide mapping.
Published in: Soon Kwan Jung; Kyoung Hoon Lee; Jae Won Jeon; Joon Won Lee; Byoung Oh Kwon; Yeon Jung Kim; Jin Soo Bae; Dong-Il Kim; Soo
Young Lee; Shin Jae Chang; mAbs 2014, 6, 1163-1177.
DOI: 10.4161/mabs.32221
Copyright © 2014 The Author(s)
CT-P13: Misma secuencia
de amino ácidos que el innovador
Minutes
G0
G0F
G1
G1F
G2
G2F
G2S2
G2S2F
Remsima
Infliximab
CT-P13 e innovador: Perfiles de
glicosilación similares, pero no idénticos
Mannose (Man)
N-acetylglucosamine (GlcNAc)
Galactose (Gal)
Fucose (Fuc)
Sialic acid (NGNA)
Key:2
1. Jung SW, Lee KH, Jeon JW, et al. mAbs. 2014;6(5):1163-1177. 2. Putnam WS, Prabhu S, Zheng Y, et al. Trends Biotechnol. 2010;28(10):509-516.
Neutralización de acciones
del TNFα en el ensayo WEHI
0
20
4
0
60
8
0
12
0
10
0
Re
lativ
e n
eu
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ing p
ote
ncy
Inflix
imab
Innovador
CT-P
13
(Cam
paig
n b
atc
h C
)
CT-P
13
(C
am
paig
n b
atc
h B
)
CT
-P13
(Cam
paig
n b
atc
h A
)
9R
MA
6050
1
9R
MA
6090
2
9R
MA
6140
1
B11R
001
B11R
002
B11R
003
10B
0303
10B
0204
09B
9401
09B
9502
Batch number
= average value for infliximab
2. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al.. Ann Rheum Dis. 2013;72:1605-1612
1. EMA: Assessment report Remsima. June 2013.
Farmacocinética
Conc. en Sangre
Tiempo
Farmacocinética de CT-P13:
Pacientes con Espondilitis Anquilosante
Park et al. Annals Rheum Dis 2013; 72: 1605-1612
Ensayos clínicos de
biocomparabilidad/biosimilitud
RMD Open 2015;1:e000010. doi:10.1136/rmdopen-2014-000010
Diseño de Estudio
Clínico de Biocomparabilidad (1)
• Escoger una población sensible.
• Propósito: Demostrar biosimilaridad.
• Población: Pacientes bien caracterizados.
• Dos grupos: Innovador vs Biosimilar.
• Endpoint (desenlace) adecuado.
• Duración del estudio suficiente para ser
concluyente desde el punto de vista
clínico.
Castañeda-Hernández, González-Ramírez, Kay & Scheinberg. RMD Open 2015;1e:000010. doi:10.1136-2014-000010
•ANALISIS ESTADÍSTICO ADECUADO
•NO pruebas de hipótesis (t de Student, ANOVA)
•Equivalencia
•No-inferioridad (cuando aplique)
Castañeda-Hernández, González-Ramírez, Kay & Scheinberg. RMD Open 2015;1e:000010. doi:10.1136-2014-000010
Diseño de Estudio
Clínico de Biosimilaridad (2)
N pequeña
S grande
Núm
ero
de s
uje
tos
Valor del parámetro
El no poder demostrar un diferencia estadísticamente significativa
(p > 0.05) en una prueba diseñada para detectar diferencias no es una
demostración de equivalencia
Limitaciones de las Pruebas
de Hipótesis: t de Student, ANOVA
Castañeda-Hernández, González-Ramírez, Kay & Scheinberg. RMD Open 2015;1e:000010. doi:10.1136-2014-000010
• Se tiene que A y B son los valores del parámetro de eficacia del innovador y el biosimilar, respectivamente.
• A=B o también A-B = 0, lo que es casi imposible.
• Entonces, se escoge un rango de equivalencia.
• Ejemplo: El innovador da un efecto 30% superior a placebo. Entonces, el rango de equivalencia puede ser 15%.
• La hipótesis a demostrar es: -15% < A-B < 15%
• Expresión de Resultados: A-B ± IC al 95%.
• La totalidad del IC al 95% debe estar dentro del rango de equivalencia.
Prueba de Equivalencia
Castañeda-Hernández, González-Ramírez, Kay & Scheinberg. RMD Open 2015;1e:000010. doi:10.1136-2014-000010
Ser o no ser equivalente
Límite Superior de
Equivalencia (15%)
Límite Inferior de
Equivalencia (-15%)
No equivalente
Equivalente
Intervalos de
Confianza al 95%
A-B
Castañeda-Hernández, González-Ramírez, Kay & Scheinberg. RMD Open 2015;1e:000010. doi:10.1136-2014-000010
0
No Inferioridad
• Hay un límite inferior, pero no hay un límite superior.
• Por ejemplo, si la tolerancia para no inferioridad es 15%, la hipótesis a probar es:
-15% < A-B
• Se requiere un número menor de sujetos en comparación con estudios de equivalencia.
• No es una aproximación adecuada en muchos casos, ya que permite la superioridad.
• Superioridad en eficacia, pero también en reacciones adversas.
• El uso de pruebas de no inferioridad e debe justificar plenamente.
Castañeda-Hernández, González-Ramírez, Kay & Scheinberg. RMD Open 2015;1e:000010. doi:10.1136-2014-000010
(-15%) Límite de
inferioridad
No es no-inferior
No-inferior
A-B
No hay límite de
superioridad
Ser o no ser no-inferior
Intervalos de
Confianza al 95%
Castañeda-Hernández, González-Ramírez, Kay & Scheinberg. RMD Open 2015;1e:000010. doi:10.1136-2014-000010
No inferioridad por estimado de
diferencias de puntos absolutos
Límite de inferioridad
(-7%)
A-B 0
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004112/WC500222695.pdf
No se calculan IC. Se necesita información adicional para
concluir biosimilaridad
No hay límite de
superioridad
Ann Rheum Dis
2013;72:1613-1620
ACR20
Seguridad de CT-P13
Rituximab Biosimilar de Reciente Aprobación (EMA)
CT-P10 and Innovator Rituximab Equivalence in Rheumatoid Arthritis
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004112/WC500222695.pdf
For the clinical equivalence trial, CT-P10 was compared to Mabthera
and Rituxan in terms of efficacy: change from baseline in disease
activity measured by DAS28 (CRP) at Week 24 (not ACR20).
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004112/WC500222695.pdf
CT-P10 y rituximab Innovador: No inferioridad en Linfoma
Primary objective showing equivalence of ORR
GP2013-CVP: 87.1%, RTX-CVP: 87.5%;
Difference -0.40% 95% CI[-5.94%, 5.14%]).
CR and PR rates:
14.8%, 72.3% for GP2013-CVP and
13.4%, 74.1% for RTX-CVP
Conclusions: The proposed biosimilar GP2013 met the primary endpoint
demonstrating equivalence in ORR to EU approved originator RTX. Similarity
was demonstrated for efficacy, PK and PD parameters. Both arms
demonstrated similar safety findings in patients with previously untreated
advanced stage FL.
CVP: cyclophosphamide,
vincristine, prednisone
Biológicos No Comparables o Intentos de Copia: Productos
no-innovadores registrados antes de la regulación para
biosimilares. Su eficacia y seguridad no ha sido demostrada
Fármaco Fabricante Biológico no
comparable
Ejemplos de
países donde ha
sido registrado
Rituximab Dr. Reddy Laboratories
(India)
Reditux® India, Perú, Chile
Ecuador, Paraguay
Elea (Argentina) Novex® Argentina,
Paraguay
Probiomed (México) Kikuzubam® México
Etanercept Shanghai CP Goujian
(China)
Yisaipu®, Etanar®
China, Colombia
CiplaMed, India Etacept® India
Probiomed (México) Infinitam® México
Aryogen, Irán Altebrel® Irán
Castañeda-Hernández, et al. Joint Bone Spine in press 2014; http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/octubre_2013/Dispo_6314-13.pdf; Dörner T, et al. Ann Rheum Dis. 2013; Cofepris 2012; Scheinberg et al. Presented at PANLAR, Panama, 2016. Presented at EULAR, London, 2016.
Rituximab from India features partially cleaved Lysine residue on the protein C-terminus as well as a lower level of deamidation. As a demonstration, these results could be applied to the assessment of similarity during biosimilar product development…
Rituxan U.S.A.
Mabthera E.U.
Reditux, India
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01277172?term=rituximab+probiomed&rank=1
Accessed June 15, 2017
Riesgos con al biólogicos no
comparables
Comunicado 04/04/2012 http://www.cofepris.gob.mx/AZ/Paginas/Farmacovigilancia/Comunicados.aspx
https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/127522/2_Alerta_sanitaria_KIKUZUBAM_28032014.pdf
DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.e14020 Journal of Clinical Oncology 32, no. 15_suppl
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Rituximab+Elea&Search=Search
Accessed on June 15, 2017
Farmacovigilancia y Switch No Médico
Adapted from Dörner T, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:322–328
Innovator Biosimilar
Patient D
Biosimilar Innovator
Patient C
?
Biosimilar
Patient B
Innovator
Patient A
OK
Si los switches son automáticos, es imposible hacer farmacovigilancia
Intercambiabilidad: Aspectos Éticos
Beneficencia y No maleficencia
Tiempo
Respuesta
tera
péutica
Innovador Ético
No ético
Biosimilar
Switch
Intento de
Copia
Baquero et al. Nefrología 2011; 31: 275-285
En ausencia de evidencia, existe riesgo
al intercambiar
La FDA
No acepta la
intercambiabilidad si no hay
evidencia.
Ejemplo: Zarxio® (Zarzio®):
filgrastim sndz.
Biosimilar, pero no
intercambiable.
Conclusiones (1)
1. Los medicamentos producidos por bio- tecnología son diferentes a los medicamentos convencionales.
2. Por lo tanto, los biosimilares no son genéricos. No son idénticos al innovador.
3. Los biosimilares son bienvenidos, ya que reducen el costo e incrementan el acceso.
4. El biosimilar debe tener evidencia de equivalencia en calidad, eficacia y seguridad con el innovador.
5. Debe tener evidencia de seguridad al intercambiar para poder ser considerado como intercambiable con respecto al innovador.
Conclusiones (2)
6. De no contar con esta evidencia completa, de acuerdo a las Guías de la OMS, no se puede considerar a un producto bioterapéutico no-innovador como biosimilar, a pesar de que tenga registro sanitario. Es un biológico no comparable.
7. Usar productos que no cuentan con toda la evidencia de biosimilitud e intercambiabilidad representa un riesgo para los pacientes.
8. Dado que ya están disponibles verdaderos biosimilares, no hay ninguna justificación para usar biológicos no comparables.