Quality of CareResearch Programme > Genetische screening Lidewij Henneman Afdeling Klinische genetica, sectie community genetics Afdeling Sociale geneeskunde

Quality of CareResearch Programme >

Genetische screening

Lidewij Henneman

Afdeling Klinische genetica, sectie community genetics

Afdeling Sociale geneeskunde

Dr. Lidewij Henneman

[email protected]

De zin en onzin van genetische screening

NIBI – 13 januari 2012

Overzicht

• Screening: definitie en criteria

• Eigenschappen van een screenende test

• Oefening

Screeningsprogramma’s in Nederland

Bevolkingsonderzoek

• baarmoederhalskanker

• borstkanker

• familiare hypercholesterolemie

• prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen)

• neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

Aanbod verschuift…

• Publieke naar private sector (commercieel)

• Collectieve naar individuele screening (huisarts, bedrijfsarts)

Definitie screening (hand-out)

Medisch onderzoek bij mensen die geen gezondheidsklachten hebben, gericht op het vinden van ziekte, een erfelijke aanleg voor ziekte, of risicofactoren die de kans op ziekte vergroten

(Gezondheidsraad, 2008)

‘Systematisch aanbod’ ontbreekt in huidige definitie => Verschuiving naar zelftests

Genetische screening?

Bevolkingsonderzoek


• borstkanker




Genetische screening?

Bevolkingsonderzoek


• borstkanker




Personen zonder klachten of symptomen

Vaak aangedane of bezorgde personen (bv. familielid aangedaan)

Bijv. hielprik pasgeborenenBijv. veelvuldig borstkanker in de familie

Kan snel worden toegepast/zou goedkoop moeten zijn

Kan veel tijd/moeite/geld kosten

Ongevraagd aanbodTest op verzoek

Uitslag soms voorlopig Uitslag meestal definitief

(deel van) bevolkingGericht op individu

Screenende testScreenende testDiagnostische testDiagnostische test

Diagnostiek vs. screening

Screeningsaanbod?

• Wanneer screening aanbieden? Wat zijn vereisten of voorwaarden?

Uitgangpunten (criteria) screening

Wilson en Jungner (1968)

• Belangrijk gezondheidsprobleem

• Nut, zinvolle handelingsopties

• Betrouwbare, valide aanvaardbare test/methode

• Respect voor autonomie

• Doelmatig gebruik van middelen

In sommige gevallen vergunning nodig (wet WBO)- ioniserende straling, kanker, onbehandelbare aandoeningen

Analyse van:

1. Genotype (DNA, RNA, gen, chromosoom)

2. Metabolieten (eiwitten, enzymen, etc.)

3. Fenotype (uiterlijke kenmerken, eigenschappen)

Genetische screening – soorten tests

GENETISCHE SCREENINGwat is een genetische test?

3.Fenotype

Fenotype: nekplooi

• Verdikte nekplooi kan wijzen op Down syndroom (verhoogd risico)

• Nekplooimeting is genetische screenende test

Systematisch aanbieden van nekplooi meting aan alle

zwangeren is genetische screening

Vervolgens bevestiging (diagnostisch)

GENETISCHE SCREENINGwat is een genetische test?

Karyotypering d.m.v. vruchtwaterpunctie: diagnostische test

Doel screening

1) Preventie en behandeling (gezondheidswinst)

• Vroege opsporing, behandeling starten voor aanvang symptomen

• Risico reductie

2) Reproductieve keuzes, zoals

• Niet (opnieuw) zwanger worden

• Prenatale diagnostiek en selectieve abortus

• Embryoselectie

Voorbeeld gezondheidswinst (I)

• Hielprik; standaard bij alle (99,9%) pasgeborenen

Wijkverpleegkundige komt thuis langs om bloed af te nemen binnen 72 uur

Samen met gehoorscreening

Hielprikkaartje

PKU, vanaf 1974

- autosomaal recessief- fenylalanine wordt niet omgezet- zonder behandeling ernstige verstandelijke handicap- behandeling: fenylalanine-arm dieet- 1 op 18.000 pasgeborenen; 10-15 per jaar

Neonatale screening in 2007

Begon met 3 ziekten:

• Phenylketonurie

• Congenitale hypothyreoidie

• Adrenogenitaal syndroom

Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood te voorkomen

Begon met 3 ziekten:

• Phenylketonurie

• Congenitale hypothyreoidie

• Adrenogenitaal syndroom

Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood te voorkomen

• Biotinidase deficiency

• Galactosemia

• Glutaric aciduria type I

• HMG-CoA-lyase deficiency

• Holocarboxylase synthase deficiency

• Homocystinuria

• Isovaleric acidemia

• Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase deficiency

• Maple syrup urine disease

• MCAD deficiency

• 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency

• Tyrosinemia type I

• Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiency

• Sikkelcelziekte

• Cystic fibrosis Sinds mei 2011

Neonatale screening in 2007

• Test op 18 zeldzame aandoeningen

• Daardoor ~250 patienten vroegtijdig gediagnosticeerd (van 185.000 pasgeborenen)

• Meeste aandoeningen autosomaal recessief erfelijk

• Criterium: behandelbaarheid (onherstelbare schade kan voorkomen worden door tijdige behandeling)

Waarom meer ziekten?

• Meer behandeling mogelijk

– Vroege opsporing, minder gezondheidsschade

• Meer testen beschikbaar (high throughput)

– MS/MS

• Meer te verwachten: (hoe) verder gaan?

Ook uitbreiden met niet-behandelbare aandoeningen?

Bijvoorbeeld: ouders van een kind met Duchenne (niet te genezen spierziekte) kunnen dan afzien van verdere kinderen, vroeg anticiperen op symptomen

Discussie in de klas (?)

Predispositie (aanleg) voor behandelbare ziekte:

– Bijv. dragerschap van familiaire hypercholesterolemie (1 op 500, mutatie LDL receptor gen)

– Handelingsopties• Medicijnen• Leefstijl (voeding, roken)

Voorbeeld gezondheidswinst (II)

Opsporing binnen families

50% risico eerstegraads verwanten

(www.STOEH.nl)

Discussie in de klas (?)

Zal kennis van genetische aanleg leiden tot genetisch determinisme (fatalisme)?

‘Zit in mijn genen, kan er toch niks aan doen’

gezond patiëntgezondedrager

gezondedrager

Dragerschapscreening; als beide partners drager zijn, is kans aangedaan kind 1 op 4 (AR)

Handelingsopties voor de zwangerschap(reproductieve keuzes)

Voorbeeld reproductieve keuze

NU: niet in Nederland, alleen als ziekte in familie voorkomt

Bijv. Taaislijmziekte, sikkelcelziekte, thalassemie

Wel online aanbod CF carrier test (www.vumc.nl/CFtest)

www.counsyl.com

Nadelen:

• Onnodige ongerustheid (vals positief)

• Valse geruststelling (vals negatief)

• Uitsluiting werk, verzekering

• Geen test: schuldgevoelens, spijt

Nadelen screening

VoordelenNadelen

Wel of geen screening?Wel of geen screening?

Overzicht

• Screening: definitie en criteria

• Eigenschappen van een screenende test

• Oefening

Hoe bepaal je de kwaliteit?

• Sensitiviteit: Kans dat een ziek persoon terecht een ongunstige testuitslag krijgt.

• Specificiteit: Kans dat een gezond persoon terecht een gunstige testuitslag krijgt.

• Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt.

Screening: testeigenschappen

Ziekte

Testuitslag

Aanwezig Afwezig

Afwijkend=Positief=Ongunstig A B

Normaal=Negatief=Gunstig C D

De letters A, B, C, D staan voor aantallen personen

Ziekte

Testuitslag

Aanwezig Afwezig



A: Deze mensen zijn terecht positief: Ziek èn afwijkende testuitslag

Ziekte

Testuitslag

Aanwezig Afwezig



D: Deze mensen zijn terecht negatief: niet ziek en geen afwijkende testuitslag

Ziekte

Testuitslag

Aanwezig Afwezig



Fout positief? Fout negatief? B en C

Ziekte

Testuitslag

Aanwezig Afwezig



Resultaat klopt bij A en D daar wil je graag zoveel mogelijk uitslagen/mensen!

Ziekte

Testuitslag

Aanwezig Afwezig Totaal

Afwijkend=Positief=Ongunstig

A B A+B

(test positief)

Normaal=Negatief=Gunstig

C D C+D

(test negatief)

Totaal

A+C

(Wel aandoening)

B+D

(Geen aandoening)

A+B+C+D

(totale populatie)

Nu ook randtotalen van de tabel erbij betrekken!

Ziekte

Testuitslag



A B A+B

(test positief)


C D C+D

(test negatief)

Totaal

A+C

(Wel aandoening)

B+D

(Geen aandoening)

A+B+C+D

(totale populatie)

Sensitiviteit?

Ziekte

Testuitslag



A B A+B

(test positief)


C D C+D

(test negatief)

Totaal

A+C

(Wel aandoening)

B+D

(Geen aandoening)

A+B+C+D

(totale populatie)

Sensitiviteit: deel (%) van de mensen die ziek zijn, dat afwijkende testuitslag heeft= A/(A+C)

• Hoe sensitiever de test, des te beter zal deze in staat zijn om mensen die (een preklinisch stadium van) een ziekte hebben, te identificeren.

• Liefst een zo hoog mogelijk percentage

• Je wilt geen gevallen missen

Ziekte

Testuitslag



A B A+B

(test positief)


C D C+D

(test negatief)

Totaal

A+C

(Wel aandoening)

B+D

(Geen aandoening)

A+B+C+D

(totale populatie)

Specificiteit?

Ziekte

Testuitslag



A B A+B

(test positief)


C D C+D

(test negatief)

Totaal

A+C

(Wel aandoening)

B+D

(Geen aandoening)

A+B+C+D

(totale populatie)

Specificiteit: deel (%) van de mensen die niet ziek zijn, dat normale testuitslag heeft= D/(B+D)

• Specificiteit: Kans dat, als je de ziekte niet hebt, uitslag gunstig is (>zo hoog mogelijk)

• Je wilt gezonde mensen (en de gezondheidszorg) niet onnodig belasten met vervolgdiagnostiek (bijv. biopsie, vruchtwaterpunctie).

Ziekte

Testuitslag



A B A+B

(test positief)


C D C+D

(test negatief)

Totaal

A+C

(Wel aandoening)

B+D

(Geen aandoening)

A+B+C+D

(totale populatie)

Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij afwijkende screeningsuitslag, je echt de ziekte hebt: A/A+B

(dus kans dat uitslag juist is)

• Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt. Mag best laag zijn, afhankelijke van diagnostische procedure, ernst ziekte, etc.

• Dit is waar ‘dokters’ vooral in geïnteresseerd zijn

Aan de slag!!

Documents

Quality of CareResearch Programme > Genetische screening Lidewij Henneman Afdeling Klinische genetica, sectie community genetics Afdeling Sociale geneeskunde